Virussen, behandeling, vaccinaties_nov24 PDF

Virussen Lycke Woittiez 11 november 2024 Vooraf Schimmels nu klaar – we steken over naar virussen Kleine review schimmels Vraag 1 Hebben schimmels een celwand? Ja Nee Vraag 2 Kunnen schimmels ook nuttig zijn? Ja Nee Vraag 3 Wat gebruiken dermatofyten (of tinea) als en...

Virussen Lycke Woittiez 11 november 2024 Vooraf Schimmels nu klaar – we steken over naar virussen Kleine review schimmels Vraag 1 Hebben schimmels een celwand? Ja Nee Vraag 2 Kunnen schimmels ook nuttig zijn? Ja Nee Vraag 3 Wat gebruiken dermatofyten (of tinea) als energiebron? Glucose Keratine Vraag 4 Amfotericine B werkt door binding aan ergosterol? Juist Onjuist Afbeeldingsresultaat voor fungal cell wall and membrane. Terbenafine, azolen, amfo B Echinocandinen flucytosine, griseofulvine Vraag 5 Histoplasmose veroorzaakt alleen ziekte bij immuun gecompromitteerde patiënten Juist Onjuist  Histoplasmose verloopt bij gezonde mensen meestal milder Maar kan ook bij gezonde mensen potentieel lethaal zijn Bij immuun gecompromitteerden (met name AIDS) komt gedissemineerde histoplasmose voor Typische symptomen Koorts Gewichtsverlies Huidafwijkingen Longbeeld Leverenzymstoornissen Verhoogd LDH Pancytopenie Vraag 6 Als de buffy coat negatief is, kan je een gedissemineerde histoplasmose uitsluiten Juist Onjuist Vraag 7 Een Candida oesofagitis wordt bij voorkeur behandeld met? A. Fluconazol B. Amfotericine B C. Nystatine Vraag 8 Een allergische bronchopulmonale aspergillose kan alleen voorkomen bij mensen met een pre-existente longziekte (astma of CF) Juist Onjuist Vraag 9 Aspergillose is resistent tegen fluconazol Juist Onjuist Vraag 10 Bij een cryptococcen meningitis zie je vaak een heel lage openingsdruk bij LP - Juist - Onjuist Vraag 11 De mortaliteit van een Cryptococcen meningitis is 30-70% Juist Onjuist Inhoud Virussen algemeen Virus replicatie Virale infecties Antivirale middelen Vaccinatie Weten jullie wat een virus is? Definitie Micro-organisme Overleeft slechts beperkte tijd buiten een ander (micro-) organisme (bacterie, parasiet, plant, dier, mens) Vermenigvuldiging vindt alleen binnen ander organisme plaats Bestaat uit: DNA/RNA eiwitmantel (Capside) soms ook een vettenjasje (enveloppe). Komende colleges Diarree virussen Ebola (Para)orthomyxovirussen Arbovirussen Rabiës HIV Prionziekten HTLV COVID-19 Hepatitisvirussen Herpesvirussen Wat is verschil tussen RNA en DNA?  Verschil RNA en DNA DNA RNA Functie Codeert Zet genetische info genetische info om in eiwittten Suiker in backbone Deoxyribose Ribose Bases Thymine Uracil Structuur Dubbele helix Enkele streng Locatie Kern mRNA en tRNA vrij in cytoplasma rRNA in ribosoom Stappen virale replicatie 1. Binding aan cel 2. Penetratie 3. Ontmanteling van het virus 4. Replicatie virus genoom 5. Assemblage virus 6. Release virus Virus cycle: stap 1, binding aan de cel Binding van eiwitten in viraal capside aan het celoppervlak van de gastheercel middels een receptor. Receptor is specifiek voor bepaald viraal capside-eiwit Virussen kunnen alléén in cellen met die receptor binnendringen. Voorbeeld: gp120 eiwit van HIV ‘past’ alleen op de CD4 receptor van CD4 positieve lymfocyten Virus cycle: stap 2, penetratie endocytosis of membraanfusie Virus cycle: stap 3, ontmanteling van het virus Hierbij wordt het virus van zijn eiwitmantel ontdaan door lyserende enzymen van het virus of de gastheer, Het virale genoom bevindt zich dan ‘naakt’ in het cytoplasma van de cel. Virus cycle: stap 4, replicatie van het virusgenoom Dit houdt in: Replicatie van het genoom zelf Replicatie van mRNA voor eiwitsynthese Synthese van virale eiwitten Virus cycle: stap 5, assemblage van het virus De diverse virusonderdelen worden weer samengesteld tot multipele nieuwe viruspartikels m.b.v. virale assemblage- enzymen Virus cycle: stap 6, Release van het virus Dit geschiedt op diverse manieren afhankelijk van het soort virus: Lysis van de cel door virale enzymen Budding, waarbij het virus zich omhult door een stukje van de celmembraan en dan ‘afbreekt’ Etc. Gebruikelijke replicatiecyclus van een RNA virus Vragen over virale replicatie Groepsindeling I. ds DNA II. ss DNA III. ds RNA IV. (+)ss RNA : is tegelijkertijd mRNA (eiwitproductie) V. (-)ss RNA: omzetting (polymerase) in mRNA vereist VI. ss RNA-RT VII. ds DNA-RT ss RNA RT virussen Ze bevatten naast ss RNA 3 enzymen: Reverse transcriptase Proteinase Integrase Reverse transcriptase RNA virussen Reverse transcriptase leest RNA terug naar DNA, wat vervolgens in het humane genoom (DNA) wordt geïncorporeerd (middels integrase) en automatisch viraal RNA en mRNA (voor eiwitmantel en alledrie enzymen) maakt Een deel van de cellen wordt ‘dormant’ en houdt dus de capaciteit om later actief te worden Voorbeelden: HIV, HTLV-1 t/m 4 Ss RNA RT virussen ‘genoom’ RNA wordt in de nucleus ‘overgeschreven’ en in het cytoplasma uitgescheiden mRNA gaat vanuit de kern naar het cytoplasma en mbv gastheer ribosomen vindt translatie plaats van alle virale eiwitten (capside en enzymen) benodigde eiwitten.  Ss RNA RT virussen Door het derde enzym (proteinase) worden de capside eiwitten in het cytoplasma op maat ‘geknipt’ In het cytoplasma vindt tenslotte assemblage plaats van RNA genoom, enzyme en capside-eiwitten en de nieuwe virussen zijn klaar om de cel te verlaten. Voorbeelden van ss RNA RT virussen: HIV, HTLV Reverse transcriptase DNA virussen ds DNA-RT (groep VII) Maakt eerst zelf RNA, dat vervolgens wordt teruggelezen naar DNA (middels reverse transcriptase), dat wordt ingebouwd in het genoom en dan weer RNA productie Voorbeeld: Hepatitis B Virusinfecties en maligniteiten Hepatitis B en C: Hepatocellulair carcinoom Eppstein Barr virus (M. Pfeiffer): Maligne lymfoom, nasopharynxcarcinoom Humaan papillomavirus: Cervix, anus, penis-carcinoom Humaan herpesvirus-8 : Kaposisarcoom HTLV: T-cel lymfoom Merkelcel polyoma virus: Merkel cel huidkanker Zijn virussen nuttig? Essentieel in ecosystemen: Water, land, bos, bacteriën (ze voorkomen o.a. overgroei door algen op zee) Transmissie van genen tussen diverse species (genetic diversity, evolution) Vragen over dit eerste deel? Behandeling van virusinfecties Algemene principes Virussen hebben geen eigen metabolisme, maar gebruiken organen van cellen om te repliceren. Ze hebben wel enzymen! Daarom valt er aan een virus niet veel te vernietigen, althans niet middels systemische therapie. Er zijn wel virucide middelen, maar deze zijn hooguit geschikt voor uitwendig gebruik. Virusremmers Binding aan celreceptor Viral entry inhibitors Uncoating inhibitors Reverse transcription inhibitors Integrase inhibitors DNA polymerase inhibitors Protease inhibitors Antivirale middelen Aciclovir en valaciclovir: behandeling van herpes-infecties Principe: Guanosine analoog Ganciclovir: behandeling van CMV Principe: Guanosine analoog Interferon: (Hep C), HepB stimulatie van het immuunsysteem, waardoor virusreplicatie wordt geremd Aciclovir Behandeling van herpes infecties Nucleoside analoog Intracellulaire opname Wordt ingebouwd in DNA van herpes virussen Dan wordt verdere ketenvorming afgebroken Ganciclovir en valganciclovir Behandeling van CMV Wordt omgezet in ganciclovir-trifosfaat Dit gaat competitieve remming aan met guanosine voor CMV DNA polymerase Geen ”chain terminator” Interferon Werd vroeger gebruikt voor behandeling van HBV en HCV Nu betere alternatieven (minder bijwerkingen) Werkingsmechanisme: Remt RNA synthese en translatie Antiretrovirale middelen Vooral bekend van HIV behandeling Diverse klassen: Reverse transcriptase inhibitors: Nucleoside en non nucleoside Protease inhibitors Integraseremmers … HIV pathogenese Resistentie Spontane mutaties Door therapie geinduceerde mutaties Preventie van mutaties door combinatietherapie Vragen over antivirale behandeling? Vaccinaties Vaccinatie Aanzetten van het immuunsysteem om een afweerreactie te genereren, humoraal en/of cel-gemedieerd, waardoor binnendringende micro-organismen worden vernietigd nog voordat ze een infectie kunnen veroorzaken.. Vaccinatie is geen therapie, maar profylaxe! Welke vaccinaties in Suriname bij kinderen?  Soorten vaccins Levende (verzwakte) micro-organismen (gele koorts) Geinactiveerde (dode) vaccins (Hepatitis A, Polio, Rabies) Gesynthetiseerde immunogene onderdelen van het pathogeen (Hepatitis B, middels recombinant DNA technieken geproduceerd in een schimmel) In vivo translatie van mRNA door Toedienen van mRNA dat codeert voor het immunogene eiwit Toedienen van apathogene DNA virusssen waar de mRNA code voor translatie naar het immunogene eiwit in het virale DNA is ingebouwd. Immunologie van vaccinatie Identificeren van de ‘achilleshiel’ van het pathogeen Hoe kan een goede immuunrespons hiertegen worden opgewekt? Primair is er een humorale respons (plasmacellen die antistoffen produceren) en een respons van memory T cellen, die cytotoxische molecule aanmaken en B lymfocyten aanzetten tot antistof productie bij exposure. Bij voorkeur niet alleen een humorale respons, maar ook activatie van T cellen (CD4/CD8), waardoor virusreplicatie door cytokinen (IFϒ) kan worden bestreden. Belangrijke successen in vaccin- ontwikkeling (tegen virussen) Pokken Mazelen Polio Gele koorts Hepatitis B COVID-19! Polio Zeer besmettelijk Vooral jonge kinderen Geeft paralyse In 1988 – plan om polio wereldwijd te eradiceren → vaccinatie Sindsdien: >99% afname in polio gevallen Bleef endemisch in Afghanisatan en Pakistan Maar… In 2022 is polio bevestigd in nie—endemische gebieden Afrika, Azië, Europa, India, Israël, United Kingdom, New York… Ontwikkeling van vaccins is niet altijd succesvol Hepatitis C HIV Dengue (almost there!) Vaccins die later uitgebreider aan de orde komen Hepatitis B COVID-19 Vragen over vaccins?