Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas - PDF

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Access Provided by: Harrison. Principios de Medicina Interna, 21e CAPÍTULO 407: Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas Daniel J. Rader INTRODUCCIÓN Las lipoproteínas son complejos de lípidos y proteínas esenciales para el transporte de colesterol, triglicéridos (TG) y vitaminas liposolubles en la sangre. Las lipoproteínas tienen papeles esenciales en la absorción de colesterol, ácidos grasos de cadena larga y vitaminas liposolubles de la dieta; transporte de los TG, colesterol y vitaminas liposolubles del hígado a los tejidos periféricos; y transporte de colesterol de los tejidos periféricos de regreso al hígado y el intestino para su excreción. Los trastornos del metabolismo de las lipoproteínas pueden ser primarios (causados por trastornos genéticos) o secundarios (por otras enfermedades médicas o exposiciones ambientales), e implican un aumento o descenso sustanciales de lípidos o lipoproteínas circulantes específicos. Los trastornos de las lipoproteínas pueden tener diversas consecuencias clínicas, la más notable de las cuales es la enfermedad cardiovascular ateroesclerótica (ASCVD, atherosclerotic cardiovascular disease) prematura, por lo que su diagnóstico y tratamiento son importantes. En este capítulo se revisa la etiología y la fisiopatología de los trastornos del metabolismo de las lipoproteínas y las estrategias clínicas para su diagnóstico y tratamiento. ESTRUCTURA Y METABOLISMO DE LA LIPOPROTEÍNA Las lipoproteínas contienen una “gotita oleosa” central de lípidos hidrófobos (TG y ésteres de colesterilo) rodeada por una cubierta de lípidos hidrófilos (fosfolípidos, colesterol no esterificado) y proteínas (llamadas apolipoproteínas) que interactúan con los líquidos corporales (fig. 407–1). Las lipoproteínas plasmáticas se dividen en clases principales con base en su densidad relativa: quilomicrones, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, very­low­density lipoproteins), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL, intermediate­density lipoproteins), lipoproteínas de baja densidad (LDL, low­density lipoproteins) y lipoproteínas de alta densidad (HDL, high­density lipoproteins). Cada clase de lipoproteína incluye una familia de partículas que varía en densidad, tamaño y composición proteínica. Dado que los lípidos son menos densos que el agua, la densidad de una partícula de lipoproteína depende en mayor medida de la cantidad de lípido por partícula. Los quilomicrones son los más ricos en lípidos y por tanto son las partículas de lipoproteína menos densas, mientras que las HDL poseen la menor cantidad de lípido y por consiguiente, son las más densas. Las partículas de lipoproteína varían mucho en tamaño; las más grandes son las más ricas en lípidos (quilomicrones) y las partículas más pequeñas las más densas (HDL). FIGURA 407–1 Densidad y distribución por tamaño de las principales clases de partículas de lipoproteína. Las lipoproteínas se clasifican por densidad y tamaño, los cuales mantienen una relación inversa. HDL, lipoproteína de alta densidad; IDL, lipoproteína de densidad intermedia; LDL, lipoproteína de baja densidad; VLDL, lipoproteína de muy baja densidad. Downloaded 2023­3­8 9:50 P Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 407: Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas, Daniel J. Rader Page 1 / 29 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility booksmedicos.org FIGURA 407–1 Densidad y distribución por tamaño de las principales clases de partículas de lipoproteína. Las lipoproteínas se clasifican por densidad y tamaño, los cuales mantienen una relación inversa. HDL, lipoproteína de alta densidad; IDL, lipoproteína de densidad intermedia; LDL, lipoproteína de Access Provided by: baja densidad; VLDL, lipoproteína de muy baja densidad. Las proteínas contenidas en las lipoproteínas, llamadas apolipoproteínas (cuadro 407–1), son necesarias para el ensamble, estructura, función y metabolismo de las lipoproteínas. Las apolipoproteínas proporcionan una base estructural a las lipoproteínas, activan enzimas importantes en el metabolismo de las lipoproteínas y actúan como ligandos para los receptores en la superficie celular. La apoB es la principal proteína estructural de los quilomicrones, VLDL, IDL y LDL (en conjunto conocidas como lipoproteínas que contienen apoB). Una molécula de apoB, ya sea apoB­48 (quilomicrones) o apoB­100 (VLDL, IDL o LDL), está presente en cada partícula de lipoproteína. El hígado humano sintetiza la longitud completa de la apoB­100 (una de las proteínas más grandes en el ser humano), mientras que el intestino produce la apoB­48 más corta, que proviene de la transcripción del mismo gen APOB después de la edición postranscripcional del mRNA. Las HDL carecen de apoB y poseen apolipoproteínas diferentes que definen a esta clase de lipoproteína; la más importante es apoA­I, que se sintetiza tanto en el hígado como en el intestino y se encuentra en todas las partículas de HDL. La apoA­II es la segunda apolipoproteína HDL más abundante y se halla en casi dos tercios de las partículas de HDL. La apoC­II, apoC­III y apoA­V regulan el metabolismo de lipoproteínas ricas en TG. La apoE tiene una función crítica en el metabolismo y eliminación de partículas ricas en TG. La mayor parte de las apolipoproteínas, además de apoB, se intercambia de manera activa entre las partículas de lipoproteína en la sangre. La apolipoproteína(a) [apo(a)] es una apolipoproteína distintiva que conduce a la formación de una lipoproteína conocida como lipoproteína(a) [Lp(a)] y se describe más adelante. CUADRO 407–1 Principales apolipoproteínas FUENTE RELACIÓN CON APOLIPOPROTEÍNA FUNCIÓN PRINCIPAL LIPOPROTEÍNA ApoA­I Intestino, HDL, quilomicrones Proteína estructural central para HDL, favorece la salida de lípido celular hígado por ABCA1, activa a LCAT ApoA­II Hígado HDL, quilomicrones Proteína estructural para HDL ApoA­V Hígado VLDL, quilomicrones Promueve la lipólisis de triglicéridos mediada por LPL Apo(a) Hígado Lp(a) Proteína estructural de Lp(a) ApoB­48 Intestino Quilomicrones, remanentes de Proteína estructural central de quilomicrones quilomicrones ApoB­100 Hígado VLDL, IDL, LDL, Lp(a) Proteína estructural central de VLDL, LDL, IDL, Lp(a); ligando para la unión con el receptor de LDL Downloaded 2023­3­8 9:50 P Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO ApoC­II407: Trastornos Hígado del metabolismoQuilomicrones, de las lipoproteínas, VLDL, HDLDaniel J. Rader Cofactor para LPL Page 2 / 29 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility ApoC­III Hígado, Quilomicrones, VLDL, HDL Inhibe la actividad de LPL y la unión de lipoproteína con los receptores intestino booksmedicos.org apoC­III y apoA­V regulan el metabolismo de lipoproteínas ricas en TG. La apoE tiene una función crítica en el metabolismo y eliminación de partículas ricas en TG. La mayor parte de las apolipoproteínas, además de apoB, se intercambia de manera activa entre las partículas de lipoproteína en la sangre. La apolipoproteína(a) [apo(a)] es una apolipoproteína distintiva que conduce a la formación de una lipoproteína conocida como Access Provided by: lipoproteína(a) [Lp(a)] y se describe más adelante. CUADRO 407–1 Principales apolipoproteínas FUENTE RELACIÓN CON APOLIPOPROTEÍNA FUNCIÓN PRINCIPAL LIPOPROTEÍNA ApoA­I Intestino, HDL, quilomicrones Proteína estructural central para HDL, favorece la salida de lípido celular hígado por ABCA1, activa a LCAT ApoA­II Hígado HDL, quilomicrones Proteína estructural para HDL ApoA­V Hígado VLDL, quilomicrones Promueve la lipólisis de triglicéridos mediada por LPL Apo(a) Hígado Lp(a) Proteína estructural de Lp(a) ApoB­48 Intestino Quilomicrones, remanentes de Proteína estructural central de quilomicrones quilomicrones ApoB­100 Hígado VLDL, IDL, LDL, Lp(a) Proteína estructural central de VLDL, LDL, IDL, Lp(a); ligando para la unión con el receptor de LDL ApoC­II Hígado Quilomicrones, VLDL, HDL Cofactor para LPL ApoC­III Hígado, Quilomicrones, VLDL, HDL Inhibe la actividad de LPL y la unión de lipoproteína con los receptores intestino ApoE Hígado Remanentes de quilomicrones, Ligando para la unión con el receptor de LDL y otros receptores IDL, HDL HDL, lipoproteína de alta densidad; IDL, lipoproteína de densidad intermedia; LCAT, lecitina­colesterol aciltransferasa; LDL, lipoproteína de baja densidad; Lp(a), lipoproteína(a); LPL, lipoproteína lipasa; VLDL, lipoproteína de muy baja densidad. TRANSPORTE EN LOS QUILOMICRONES DE LOS LÍPIDOS DIETÉTICOS PROVENIENTES DEL INTESTINO La función crucial de los quilomicrones es el transporte eficiente de los lípidos dietéticos absorbidos del intestino a los tejidos que requieren ácidos grasos para obtener energía o como almacenamiento y el regreso ulterior del colesterol al hígado (fig. 407–2). Los lípidos de la dieta se hidrolizan por acción de las lipasas en la luz intestinal y se emulsifican con ácidos biliares para formar micelas. El colesterol, ácidos grasos y vitaminas liposolubles de la dieta se absorben en la parte proximal del intestino delgado. El colesterol y el retinol se esterifican (por la adición de un ácido graso) en el enterocito para formar ésteres de colesterilo y ésteres de retinilo, respectivamente. Los ácidos grasos de cadena larga (> 12 carbonos) se incorporan en los TG y se empacan con apoB­48, fosfolípidos, ésteres de colesterilo, ésteres de retinilo y tocoferol α (vitamina E) en un proceso que requiere la acción de la proteína microsómica de transferencia de TG (MTP, microsomal TG transfer protein) microsómica para formar quilomicrones. Los quilomicrones nacientes se secretan a la linfa intestinal y a través del conducto torácico llegan de manera directa a la circulación sistémica, de donde se someten a un procesamiento extenso en los tejidos periféricos antes de llegar al hígado. Las partículas encuentran la lipoproteína lipasa (LPL), que está fijada a las superficies endoteliales de los capilares en el tejido adiposo y el músculo cardiaco y esquelético (fig. 407–2). La apoC­II y apoA­V son apolipoproteínas que se transfieren a los quilomicrones circulantes desde la HDL en el estado posprandial; la apoC­II actúa como un cofactor requerido para la activación de la LPL y la apoA­V sirve como facilitador de la actividad de la LPL. La LPL hidroliza a los TG en los quilomicrones y los miocitos o adipocitos adyacentes liberan y captan a los ácidos grasos libres y se oxidan para generar energía o se reesterifican y almacenan como TG. Algunos de los ácidos grasos libres emitidos se unen con la albúmina antes de entrar a las células y se transportan a otros tejidos, en particular al hígado. El tamaño de la partícula quilomicrón se reduce en forma progresiva conforme se hidroliza el centro hidrófobo de TG y el exceso de lípidos Downloaded hidrófilos 2023­3­8 9:50 P(colesterol Your IP isy181.115.232.138 fosfolípidos) y las apolipoproteínas en la superficie de la partícula se transfieren a la HDL, lo que al final CAPÍTULO deja 407: de remanentes Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas, Daniel J. Rader quilomicrones. Page 3 / 29 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility FIGURA 407–2 booksmedicos.org apoA­V son apolipoproteínas que se transfieren a los quilomicrones circulantes desde la HDL en el estado posprandial; la apoC­II actúa como un cofactor requerido para la activación de la LPL y la apoA­V sirve como facilitador de la actividad de la LPL. La LPL hidroliza a los TG en los quilomicrones y los miocitos o adipocitos adyacentes liberan y captan a los ácidos grasos libres y se oxidan para generar energía o se reesterifican y Access Provided by: almacenan como TG. Algunos de los ácidos grasos libres emitidos se unen con la albúmina antes de entrar a las células y se transportan a otros tejidos, en particular al hígado. El tamaño de la partícula quilomicrón se reduce en forma progresiva conforme se hidroliza el centro hidrófobo de TG y el exceso de lípidos hidrófilos (colesterol y fosfolípidos) y las apolipoproteínas en la superficie de la partícula se transfieren a la HDL, lo que al final deja remanentes de quilomicrones. FIGURA 407–2 Vías metabólicas exógena y endógena de la lipoproteína. La vía exógena transporta lípidos de la dieta a la periferia y el hígado. La vía endógena transporta los lípidos hepáticos a la periferia. FFA, ácido graso libre; HL, lipasa hepática; IDL, lipoproteína de densidad intermedia; LDL, lipoproteína de baja densidad; LDLR, receptor para lipoproteína de baja densidad; LPL, lipoproteína lipasa; VLDL, lipoproteína de muy baja densidad. Los remanentes de quilomicrones contienen apoB­48, que carece de la región de apoB­100 que se une con el receptor de LDL. No obstante, se eliminan con rapidez de la circulación por el hígado a través de un proceso que requiere apoE como ligando para los receptores en el hígado. Por lo general existen pocos quilomicrones o remanentes de quilomicrones, si acaso alguno, en la sangre después de un ayuno de 12 h, excepto en pacientes con ciertos trastornos del metabolismo de la lipoproteína. TRANSPORTE POR VLDL Y LDL DE LÍPIDOS PROVENIENTES DEL HÍGADO Otra función clave de las lipoproteínas es el transporte de lípidos hepáticos del hígado a la periferia (fig. 407–2) para suministrar una fuente de energía durante el ayuno. Durante el estado de ayuno, la lipólisis de TG genera ácidos grasos que se transportan al hígado, y este también es capaz de sintetizar ácidos grasos mediante la lipogénesis. Estos ácidos grasos se esterifican en el hígado hasta TG, que se empacan en partículas de VLDL junto con apoB­100, fosfolípidos, ésteres de colesterilo y vitamina E en un proceso que requiere MTP. Por lo tanto, la VLDL se asemeja a los quilomicrones en que son “lipoproteínas ricas en triglicéridos”, pero contienen apoB­100 en lugar de apoB­48, son más pequeñas y menos flotantes y tienen una mayor proporción entre colesterol y TG (casi 1 mg de colesterol por cada 5 mg de TG, mientras que en los quilomicrones esta proporción es más próxima a 1:8). Después de la secreción del hígado al plasma, la LPL hidroliza a los TG que circulan en la VLDL. Luego de que los remanentes de VLDL con agotamiento relativo de TG se disocian de la LPL, se conocen como IDL, que contienen cantidades semejantes de colesterol y TG, por masa. El hígado retira alrededor de 40% a 60% de la IDL por endocitosis mediada por receptor a través de la unión con apoE, que se adquiere por la transferencia de esta proteína desde la HDL. El resto de la IDL se remodela más por acción de la lipasa hepática (HL, hepatic lipase) para formar LDL. Durante este proceso, los fosfolípidos y los TG de la partícula se hidrolizan y la mayor parte de las apolipoproteínas restantes, excepto por la apoB­100, se transfiere a otras lipoproteínas. La LDL es en mayor medida un producto intermediario del transporte energético de ácidos grasos mediante la VLDL con escasa Downloaded 2023­3­8 función fisiológica real; 9:50 P Your IPesisque una excepción 181.115.232.138 la LDL puede ser la encargada parcial de suministrar vitamina E a la retina y el cerebro. Al final, la LDL se CAPÍTULO 407: Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas, Daniel J. Rader Page 4 / 29 remueve de la circulación por endocitosis mediada ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of por receptor Use (sobre Privacy todo Policy por el receptor Notice de LDL) en el hígado; una región de la apoB­100 sirve Accessibility como ligando específico para la unión con el receptor de LDL. Hay que señalar que la apoB­48 no contiene la región ligando para unión con LDL y por booksmedicos.org tanto la eliminación de remanentes de quilomicrones que contienen apoB­48 depende de la eliminación mediada por apoE, como se indicó antes. 1:8). Después de la secreción del hígado al plasma, la LPL hidroliza a los TG que circulan en la VLDL. Luego de que los remanentes de VLDL con agotamiento relativo de TG se disocian de la LPL, se conocen como IDL, que contienen cantidades semejantes de colesterol y TG, por masa. El hígado retira alrededor de 40% a 60% de la IDL por endocitosis mediada por receptor a través de la unión con apoE, que se adquiere por la transferencia de Access Provided by: esta proteína desde la HDL. El resto de la IDL se remodela más por acción de la lipasa hepática (HL, hepatic lipase) para formar LDL. Durante este proceso, los fosfolípidos y los TG de la partícula se hidrolizan y la mayor parte de las apolipoproteínas restantes, excepto por la apoB­100, se transfiere a otras lipoproteínas. La LDL es en mayor medida un producto intermediario del transporte energético de ácidos grasos mediante la VLDL con escasa función fisiológica real; una excepción es que la LDL puede ser la encargada parcial de suministrar vitamina E a la retina y el cerebro. Al final, la LDL se remueve de la circulación por endocitosis mediada por receptor (sobre todo por el receptor de LDL) en el hígado; una región de la apoB­100 sirve como ligando específico para la unión con el receptor de LDL. Hay que señalar que la apoB­48 no contiene la región ligando para unión con LDL y por tanto la eliminación de remanentes de quilomicrones que contienen apoB­48 depende de la eliminación mediada por apoE, como se indicó antes. Algunas partículas de LDL se someten a lipólisis hasta que quedan pequeñas partículas densas de LDL que se consideran en particular aterógenas. La Lp(a) es una lipoproteína similar a la LDL en composición de lípidos y proteína, pero contiene una proteína distintiva adicional llamada apo(a). La apo(a) se sintetiza en el hígado y se une con apoB­100 mediante un puente disulfuro. El principal sitio de eliminación de Lp(a) es el hígado, pero la vía de captación se desconoce. La Lp(a) ya se identificó como factor causal de la ASCVD, y una concentración elevada de Lp(a) es un factor de riesgo independiente que exige un tratamiento más intensivo para reducir la concentración de colesterol LDL (véase más adelante). METABOLISMO DE HDL Y TRANSPORTE INVERSO DE COLESTEROL Todas las células nucleadas sintetizan colesterol, pero solo los hepatocitos y enterocitos pueden excretar de manera efectiva el colesterol del cuerpo, ya sea hacia la bilis o la luz intestinal, respectivamente. En el hígado, el colesterol se libera a la bilis, ya sea en forma directa o después de su conversión en ácidos biliares. El colesterol en las células periféricas se transporta de las membranas plasmáticas de las células periféricas al hígado y al intestino mediante un proceso llamado transporte inverso del colesterol, facilitado por la HDL (fig. 407–3). FIGURA 407–3 Metabolismo de la lipoproteína de alta densidad (HDL) y transporte inverso de colesterol. La vía de la HDL transporta el exceso de colesterol de la periferia otra vez al hígado para su excreción en la bilis. El hígado y el intestino producen HDL nacientes. El colesterol libre se obtiene de los macrófagos y otras células periféricas y se esterifica mediante la lecitina­colesterol aciltransferasa (LCAT), con lo que se forman las HDL maduras. El colesterol HDL puede captarse de manera selectiva por el hígado mediante el receptor recolector clase BI, (SR­BI, scavenger receptor class BI). Como alternativa, el éster de colesterilo de la HDL se transfiere mediante la proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP, cholesteryl esther transfer protein) de las HDL a las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y los quilomicrones, que luego pueden captarse en el hígado. IDL, lipoproteína de densidad intermedia; LDL, lipoproteína de baja densidad; LDLR, receptor de lipoproteína de baja densidad. Las partículas nacientes de HDL se sintetizan en el intestino y el hígado. La apoA­I recién secretada pronto adquiere fosfolípidos y colesterol no esterificado en el lugar donde se sintetiza (intestino o hígado) a través de la salida celular que se promueve por la proteína A1 casete de unión con ATP (ABCA1, protein ATP­binding cassette protein A1) situada en la membrana. Este proceso conduce a la formación de partículas discoides de HDL, que luego atraen más colesterol no esterificado de las células o las lipoproteínas circulantes. Dentro de la partícula HDL, el colesterol se esterifica hasta éster de colesterilo (CE, cholesteryl ester) mediante la adición de ácido graso por acción de la lecitina­colesterol aciltransferasa (LCAT), una enzima plasmática relacionada con la HDL; el CE hidrófobo forma el centro de la partícula de HDL madura. Conforme la HDL adquiere más CE, se vuelve esférica y se transfieren más apolipoproteínas y lípidos a las partículas desde las superficies de los quilomicrones y las VLDL durante la lipólisis. El colesterol HDL en la sangre se transporta a los hepatocitos por dos vías principales. El CE de HDL pueden captarlo “de manera selectiva” los hepatocitos mediante Downloaded 2023­3­8el9:50receptor recolector P Your clase B1 (SR­B1), un receptor para HDL en la superficie celular que media la transferencia selectiva de CE IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 407: de la HDL con Trastornossubsiguiente la disociación del metabolismo de las lipoproteínas, y “reciclaje” de la partículaDaniel de HDL. Rader el CE de HDL puede transferirse a lipoproteínas que Page J.Además, 5 / 29 contienen ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility apoB a cambio de TG mediante la acción de la proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP). A continuación, los ésteres de CE se eliminan de la circulación por endocitosis mediada por el receptor de LDL. Los CE derivados de HDL captados por el hepatocito a través de estas vías se hidroliza y booksmedicos.org gran parte del colesterol se excreta al final en la bilis o se convierte en ácidos biliares, excretados en la bilis, lo que establece una vía biliar hacia la luz luego atraen más colesterol no esterificado de las células o las lipoproteínas circulantes. Dentro de la partícula HDL, el colesterol se esterifica hasta éster de colesterilo (CE, cholesteryl ester) mediante la adición de ácido graso por acción de la lecitina­colesterol aciltransferasa (LCAT), una enzima plasmática relacionada con la HDL; el CE hidrófobo forma el centro de la partícula de HDL madura. Conforme la HDL adquiere más CE, se vuelve esférica y se transfieren más apolipoproteínas y lípidos a las partículas desde las superficies de los quilomicrones y las VLDL durante la lipólisis. Access Provided by: El colesterol HDL en la sangre se transporta a los hepatocitos por dos vías principales. El CE de HDL pueden captarlo “de manera selectiva” los hepatocitos mediante el receptor recolector clase B1 (SR­B1), un receptor para HDL en la superficie celular que media la transferencia selectiva de CE de la HDL con la disociación subsiguiente y “reciclaje” de la partícula de HDL. Además, el CE de HDL puede transferirse a lipoproteínas que contienen apoB a cambio de TG mediante la acción de la proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP). A continuación, los ésteres de CE se eliminan de la circulación por endocitosis mediada por el receptor de LDL. Los CE derivados de HDL captados por el hepatocito a través de estas vías se hidroliza y gran parte del colesterol se excreta al final en la bilis o se convierte en ácidos biliares, excretados en la bilis, lo que establece una vía biliar hacia la luz intestinal. También existe evidencia de que, en ciertas condiciones, el colesterol HDL puede transportarse en forma directa a la luz intestinal sin necesidad de la vía transhepatobiliar, un proceso llamado excreción transintestinal de colesterol. Las partículas de HDL experimentan una remodelación extensa en el compartimiento plasmático por acción de diversas proteínas de transferencia lipídica y lipasas. La proteína de transferencia de fosfolípido (PLTP, phospholipid transfer protein) transfiere fosfolípidos de otras lipoproteínas a la HDL o entre diferentes clases de partículas de HDL, y es un regulador del metabolismo de HDL. Después del intercambio de lípidos mediado por CETP y PLTP, la HDL enriquecida con TG se vuelve un sustrato mucho mejor para la HL, la cual hidroliza los TG y fosfolípidos para generar partículas más pequeñas de HDL. Una enzima relacionada, la lipasa endotelial (EL, endothelial lipase), hidroliza los fosfolípidos de la HDL, lo que crea partículas más pequeñas de HDL que se catabolizan con más rapidez. La remodelación de la HDL influye en el metabolismo, función y concentraciones plasmáticas de HDL. DETECCIÓN La dislipidemia es un factor causal importante en la ASCVD y se ha demostrado que el tratamiento reduce de manera sustancial el riesgo cardiovascular. Por lo tanto, debe realizarse una detección activa en todos los adultos (y muchos niños) de los lípidos plasmáticos. Debe solicitarse un panel de lípidos, de preferencia después de un ayuno nocturno. En la mayor parte de los laboratorios clínicos, el colesterol total y los TG en plasma se miden con técnicas enzimáticas, y después de la precipitación de lipoproteínas que contienen apoB, se mide el colesterol en el sobrenadante para cuantificar el colesterol HDL (HDL­C). El colesterol LDL (LDL­C) se calcula luego con la siguiente ecuación (la fórmula de Friedewald): LDL­C = colesterol total − (TG/5) − HDL­C (El contenido de colesterol VLDL se calcula al dividir el TG plasmático entre 5, reflejo de la proporción entre TG y colesterol en las partículas de VLDL.) Esta fórmula tiene una exactitud razonable si los resultados se obtienen de plasma recolectado en ayuno y si la concentración de TG no es mayor de unos 200 mg/100 mL; por convención, no puede usarse si el valor de TG es > 400 mg/100 mL. El LDL­C puede medirse en forma directa por varios métodos. El colesterol no HDL es fácil de calcular al restar el HDL­C del colesterol total. Esto tiene la ventaja de incorporar el colesterol contenido en la VLDL y la IDL, que en la mayoría de los casos también es aterógeno y se acompaña de un mayor riesgo de ASCVD. Cada vez hay más evidencia de que la medición de la apoB plasmática puede proporcionar una mejor valoración del riesgo cardiovascular que el valor de LDL­C, e incluso que el de no HDL­ C, y algunos clínicos la recomiendan. Aunque no se ha vuelto aún la práctica clínica regular, los datos que respaldan el uso de apoB como marcador de riesgo y guía para la intervención terapéutica son bastante sólidos. También hay cada vez más interés en la Lp(a), un factor de riesgo independiente para ASCVD heredable y que puede ser útil para estratificar el riesgo. En pacientes con evidencia de dislipidemia, la valoración adicional y el tratamiento se basan en la evidencia de ASCVD preexistente y la valoración clínica del riesgo cardiovascular con calculadoras de riesgo, como la de la American Heart Association (AHA)/American College de Cardiology (ACC); en algunos casos también se incluyen estrategias de valoración de riesgo adicionales como la apoB y Lp(a) (véase “Valoración del paciente” para obtener una revisión más detallada). TRASTORNOS RELACIONADOS CON ELEVACIÓN DE LIPOPROTEÍNAS CONTENEDORAS DE APOB Los trastornos del metabolismo de la lipoproteína que causan valores elevados de lipoproteínas contenedoras de apoB figuran entre las dislipoproteinemias con mayor frecuencia e importancia clínica. Por lo general se caracterizan por aumento de la concentración plasmática de colesterol total, acompañado de incremento de TG, LDL­C o ambos. Muchos pacientes con hiperlipidemia tienen alguna combinación de predisposición genética (a menudo poligénica) y contribución médica o ambiental (trastorno médico, dieta, estilo de vida o fármacos). Aunque no todos, muchos pacientes con hiperlipidemia tienen un mayor riesgo de ASCVD, que es la principal razón para establecer el diagnóstico, ya que la intervención puede reducir el riesgo de manera sustancial. Además, los pacientes con hipertrigliceridemia grave pueden tener riesgo de pancreatitis aguda y requerir intervención para reducirlo. Aunque cientos de proteínas influyen en el metabolismo de la lipoproteína, y las variantes genéticas en la mayor parte de los genes que las codifican interactúan entre sí y con el ambiente para generar la dislipidemia, existe un número limitado de “nodos” distintivos o vías que regulan el Downloaded 2023­3­8 9:50 P Your IP is 181.115.232.138 metabolismo CAPÍTULO 407: de laTrastornos lipoproteína delymetabolismo son disfuncionales de lasen dislipidemiasDaniel lipoproteínas, específicas. Estos incluyen 1) lipólisis de lipoproteínas ricas en TG mediante J. Rader Page 6 /la29 LPL; 2) captación hepática de lipoproteínas que contienen apoB mediada por receptor; 3) ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibilitymetabolismo celular del colesterol en el hepatocito y el enterocito; 4) ensamble y secreción de VLDL en el hígado; y 5) transferencia de lípidos neutros e hidrólisis de fosfolípido en el plasma. Los trastornos booksmedicos.org genéticos primarios del metabolismo de la lipoproteína causados por mutaciones monogénicas (cuadro 407–2) han enseñado mucho sobre las todos, muchos pacientes con hiperlipidemia tienen un mayor riesgo de ASCVD, que es la principal razón para establecer el diagnóstico, ya que la intervención puede reducir el riesgo de manera sustancial. Además, los pacientes con hipertrigliceridemia grave pueden tener riesgo de pancreatitis aguda y requerir intervención para reducirlo. Access Provided by: Aunque cientos de proteínas influyen en el metabolismo de la lipoproteína, y las variantes genéticas en la mayor parte de los genes que las codifican interactúan entre sí y con el ambiente para generar la dislipidemia, existe un número limitado de “nodos” distintivos o vías que regulan el metabolismo de la lipoproteína y son disfuncionales en dislipidemias específicas. Estos incluyen 1) lipólisis de lipoproteínas ricas en TG mediante la LPL; 2) captación hepática de lipoproteínas que contienen apoB mediada por receptor; 3) metabolismo celular del colesterol en el hepatocito y el enterocito; 4) ensamble y secreción de VLDL en el hígado; y 5) transferencia de lípidos neutros e hidrólisis de fosfolípido en el plasma. Los trastornos genéticos primarios del metabolismo de la lipoproteína causados por mutaciones monogénicas (cuadro 407–2) han enseñado mucho sobre las actividades fisiológicas de proteínas específicas en estas vías en los seres humanos y tienen importancia clínica para el diagnóstico y el tratamiento. CUADRO 407–2 Dislipoproteinemias primarias causadas por mutaciones monogénicas conocidas TRASTORNO LIPOPROTEÍNAS TRANSMISIÓN PREVALENCIA GENES MUTADOS DATOS CLÍNICOS GENÉTICO AFECTADAS GENÉTICA CALCULADA Hipertrigliceridemia grave Síndrome de Mutaciones bialélicas Elevados: Pancreatitis, xantomas eruptivos, AR 1/200 000–300 quilomicronemia familiar LoF en: LPL, APOC2, quilomicrones, hepatoesplenomegalia 000 (FCS) APOA5, GPIHBP1, LMF1 VLDL Reducida: HDL Lipodistrofia parcial Mutaciones LoF Elevados: Resistencia a la insulina, enfermedad AD < 1/1 000 000 familiar (FPLD) heterocigóticas en: quilomicrones, por hígado graso, pancreatitis, LMNA, PPARG, PLIN1, VLDL, LDL obesidad central, falta de grasa AKT2, ADRA2A Reducida: HDL subcutánea en extremidades Hipercolesterolemia Hipercolesterolemia Mutaciones LoF Elevada: LDL Xantomas tendinosos, enfermedad AD 1/250 familiar (FH) heterocigóticas en cardiovascular ateroesclerótica LDLR prematura (ASCVD) ApoB­100 defectuosa Mutaciones en la Elevada: LDL Xantomas tendinosos, ASCVD AD 1/1 500 familiar (FDB) región de unión del prematura receptor heterocigóticas LoF en APOB Hipercolesterolemia Mutaciones Elevada: LDL Xantomas tendinosos, ASCVD AD < 1/1 000 000 autosómica dominante heterocigóticas GoF en prematura (ADH), tipo 3 PCSK9 Hipercolesterolemia Mutaciones bialélicas Elevada: LDL Xantomas tendinosos, ASCVD AR < 1/1 000 000 autosómica recesiva LoF en LDLRAP1 prematura (ARH) Sitosterolemia Mutaciones bialélicas Elevada: LDL Xantomas tendinosos, ASCVD AR < 1/1 000 000 LoF en ABCG5, ABCG8 prematura Deficiencia de lipasa Mutaciones bialélicas Elevada: LDL Enfermedad por hígado graso, cirrosis AR < 1/1 000 000 ácida lisosómica LoF en LIPA Reducida: HDL micronodular Downloaded 2023­3­8 Dislipidemia 9:50 P Your IP is 181.115.232.138 mixta CAPÍTULO 407: Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas, Daniel J. Rader Page 7 / 29 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Disbetalipoproteinemia Portadores bialélicos Elevados: Xantomas palmares y tuberoeruptivos, AR 1/10 000 familiar (FDBL) de la variante APOE2 remanentes de ASCVD prematura booksmedicos.org  Sitosterolemia Mutaciones bialélicas Elevada: LDL Xantomas tendinosos, ASCVD AR < 1/1 000 000 LoF en ABCG5, ABCG8 prematura Deficiencia de lipasa Mutaciones bialélicas Elevada: LDL Enfermedad por hígado graso, cirrosis AR < 1/1 000 000 Provided by: Access ácida lisosómica LoF en LIPA Reducida: HDL micronodular Dislipidemia mixta Disbetalipoproteinemia Portadores bialélicos Elevados: Xantomas palmares y tuberoeruptivos, AR 1/10 000 familiar (FDBL) de la variante APOE2 remanentes de ASCVD prematura quilomicrones, IDL Deficiencia de lipasa Mutaciones bialélicas Elevados: ASCVD prematura AR < 1/1 000 000 hepática LoF en LIPC remanentes de quilomicrones, IDL, HDL Síndromes hipolipidémicos Abetalipoproteinemia Mutaciones bialélicas Ausente: LDL Degeneración espinocerebelosa, AR < 1/1 000 000 LoF en MTTP Reducidos: TG, degeneración retiniana HDL Hipobetalipoproteinemia Mutaciones Reducida: LDL Hígado graso, menor riesgo de ASCVD AD < 1/1 000 000 familiar heterocigóticas truncadoras en APOB Deficiencia familiar de Mutaciones Reducida: LDL Menor riesgo de ASCVD AD 1/1 000 PCSK9 heterocigóticas LoF en PCSK9 Hipolipidemia Mutaciones Reducidos: TG, Menor riesgo de ASCVD AD < 1/1 000 000 combinada familiar heterocigóticas LoF en LDL, HDL ANGPTL3 Síndromes primarios con colesterol HDL bajo Deleciones/ mutaciones Mutaciones Reducida: HDL Variable dependiente de la mutación: AD < 1/1 000 000 de apoA­I estructurales ASCVD prematura, amiloidosis heterocigóticas en sistémica APOA1 Enfermedad de Tangier Mutaciones bialélicas Casi ausente: HDL Neuropatía periférica, AR < 1/1 000 000 LoF en ABCA1 Reducida: LDL hepatoesplenomegalia Elevados: TG Deficiencia familiar de Mutaciones bialélicas Muy reducida: Opacidades corneales (en FLD y en AR < 1/1 000 000 LCAT (FLD); enfermedad LoF en LCAT HDL FED), nefropatía crónica progresiva de ojo de pescado (FED) (solo en FLD) AD, autosómica dominante; apo, apolipoproteína; AR, autosómica recesiva; ARH, hipercolesterolemia autosómica recesiva; CHD, cardiopatía coronaria; GoF, ganancia de función; HDL, lipoproteína de alta densidad; IDL, lipoproteína de densidad intermedia; LCAT, lecitina­colesterol aciltransferasa; LDL, lipoproteína de baja densidad; LoF, pérdida de función; LPL, lipoproteína lipasa; PVD, enfermedad vascular periférica; TG, triglicérido; VLDL, lipoproteína de muy baja densidad. HIPERTRIGLICERIDEMIA GRAVE Downloaded 2023­3­8 9:50 P Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 407: Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas, Daniel J. Rader Page 8 / 29 La hipertrigliceridemia ©2023 McGraw Hill. All(HTG) grave Rights se defineTerms Reserved. como ofla concentración de TG en Use Privacy Policy ayuno >Accessibility Notice 500 mg/100 mL y casi siempre se acompaña de un aumento moderado del valor de colesterol total y valores bajos de HDL­C, por lo general sin una elevación notoria de la LDL­C o la apoB. Tiene importancia médica porque se relaciona con el riesgo de pancreatitis aguda y,booksmedicos.org en algunos casos, también se acompaña de un mayor riesgo de ASCVD. La HTG grave  AD, autosómica dominante; apo, apolipoproteína; AR, autosómica recesiva; ARH, hipercolesterolemia autosómica recesiva; CHD, cardiopatía coronaria; GoF, ganancia de función; HDL, lipoproteína de alta densidad; IDL, lipoproteína de densidad intermedia; LCAT, lecitina­colesterol aciltransferasa; LDL, lipoproteína de baja densidad; LoF, pérdida de función; LPL, lipoproteína lipasa; PVD, enfermedad vascular periférica; TG, triglicérido; VLDL, lipoproteína de muy baja densidad. Access Provided by: HIPERTRIGLICERIDEMIA GRAVE La hipertrigliceridemia (HTG) grave se define como la concentración de TG en ayuno > 500 mg/100 mL y casi siempre se acompaña de un aumento moderado del valor de colesterol total y valores bajos de HDL­C, por lo general sin una elevación notoria de la LDL­C o la apoB. Tiene importancia médica porque se relaciona con el riesgo de pancreatitis aguda y, en algunos casos, también se acompaña de un mayor riesgo de ASCVD. La HTG grave suele ser resultado de la lipólisis de TG alterada en las lipoproteínas ricas en TG (TRL, TG­rich lipoproteins) por acción de la enzima LPL. La LPL se sintetiza en los adipocitos, miocitos esqueléticos y miocardiocitos, y su maduración posterior a la traducción y pliegue requiere la acción del factor 1 de maduración de la lipasa (LMF1, lipase maturation factor 1). Después de su secreción se transporta de la superficie subendotelial a la endotelial vascular mediante la GPIHPB1, que la fija a la superficie endotelial. La apoC­II es un cofactor necesario para la LPL, y la apoA­V promueve la actividad de la LPL; ambas se transportan a la LPL fijada en TRL. Se han descrito trastornos mendelianos monogénicos que reducen la actividad de la LPL (cuadro 407–3) , como se revisa más adelante. La mayoría de los pacientes con HTG grave tiene una predisposición poligénica a factores secundarios, como la obesidad o la resistencia a la insulina. CUADRO 407–3 Causas de alteración secundaria de los valores de lípidos y lipoproteína LP(a) LDL­C HDL­C ELEVADA TG ELEVADOS ELEVADO REDUCIDO ELEVADO REDUCIDO Dieta alta en carbohidratos Hipotiroidismo Dieta vegana Dieta alta Hipertrigliceridemia Nefropatía Alcohol Colestasis Malabsorción en grasa Dieta vegana crónica Obesidad Síndrome nefrótico Desnutrición Alcohol Malabsorción Síndrome Resistencia a la insulina Síndrome de Cushing Enfermedad Ejercicio Desnutrición nefrótico Diabetes tipo 2 Porfiria intermitente hepática grave Fármacos: Estilo de vida Inflamación Lipodistrofia aguda Enfermedad de estrógeno sedentario Menopausia Nefropatía crónica Fármacos: Gaucher Tabaquismo Orquidectomía Síndrome nefrótico corticoesteroides, Enfermedad Obesidad Hipotiroidismo Hepatitis viral ciclosporina, sirolimús, infecciosa Enfermedad de Acromegalia Septicemia carbamazepina crónica Gaucher Fármacos: Síndrome de Cushing Hipertiroidismo Deficiencia de LAL hormona del Acromegalia Fármacos: crecimiento, Enfermedad por almacenamiento de glucógeno esteroides isotretinoína Embarazo anabólicos, Fármacos: estrógeno, glucocorticoides, testosterona, β­ isotretinoína, bexaroteno, otros retinoides, β­ bloqueadores bloqueadores, resinas de unión con ácidos biliares HDL­C, colesterol de lipoproteína de alta densidad; LAL, lipasa ácida lisosómica; LDL­C, colesterol de lipoproteína de baja densidad; Lp(a), lipoproteína(a); TG, triglicérido. Causas primarias (genéticas) de hipertrigliceridemia grave SÍNDROME DE QUILOMICRONEMIA FAMILIAR (FCS, FAMILIAL CHYLOMICRONEMIA SYNDROME) La LPL es necesaria para la hidrólisis de TG en los quilomicrones y las VLDL. La deficiencia genética o la inactividad de LPL alteran la lipólisis y producen incrementos marcados de los TG plasmáticos, sobre todo en los quilomicrones. Aunque predomina la quilomicronemia, en realidad estos pacientes tienen a menudo también valores plasmáticos elevados de VLDL. El plasma en ayuno es turbio y, si se deja reposar durante varias horas, los quilomicrones2023­3­8 Downloaded flotan en9:50 la parte superior P Your IP isy181.115.232.138 forman una capa cremosa sobrenadante. La concentración de TG en ayuno es > 500 mg/100 mL, casi siempre > 1 000 CAPÍTULO 407:mg/100 mL. Puesto Trastornos que los quilomicrones del metabolismo contienenDaniel de las lipoproteínas, colesterol, el valor de colesterol total en ayuno también está elevado.Page J. Rader Hay cinco 9 / 29 ©2023cuyas genes McGraw Hill. All Rights mutaciones puedenReserved. causar FCSTerms of407–2). (cuadro Use Privacy Policy El FCS tiene Notice una Accessibility frecuencia calculada de 1 en 200 000 a 300 000, aunque se desconoce su prevalencia real. La causa molecular más frecuente de FCS son las mutaciones en el gen LPL. La deficiencia de LPL se hereda en forma autosómica booksmedicos.org recesiva (mutaciones con pérdida de función en ambos alelos). Los heterocigóticos para mutaciones en LPL tienen con frecuencia elevaciones SÍNDROME DE QUILOMICRONEMIA FAMILIAR (FCS, FAMILIAL CHYLOMICRONEMIA SYNDROME) La LPL es necesaria para la hidrólisis de TG en los quilomicrones y las VLDL. La deficiencia genética o la inactividad de LPL alteran la lipólisis y Access Provided by: producen incrementos marcados de los TG plasmáticos, sobre todo en los quilomicrones. Aunque predomina la quilomicronemia, en realidad estos pacientes tienen a menudo también valores plasmáticos elevados de VLDL. El plasma en ayuno es turbio y, si se deja reposar durante varias horas, los quilomicrones flotan en la parte superior y forman una capa cremosa sobrenadante. La concentración de TG en ayuno es > 500 mg/100 mL, casi siempre > 1 000 mg/100 mL. Puesto que los quilomicrones contienen colesterol, el valor de colesterol total en ayuno también está elevado. Hay cinco genes cuyas mutaciones pueden causar FCS (cuadro 407–2). El FCS tiene una frecuencia calculada de 1 en 200 000 a 300 000, aunque se desconoce su prevalencia real. La causa molecular más frecuente de FCS son las mutaciones en el gen LPL. La deficiencia de LPL se hereda en forma autosómica recesiva (mutaciones con pérdida de función en ambos alelos). Los heterocigóticos para mutaciones en LPL tienen con frecuencia elevaciones moderadas de los TG plasmáticos y riesgo elevado de cardiopatía coronaria (CHD, coronary heart disease). El FCS también puede deberse a mutaciones en genes que afectan el procesamiento o la actividad de la LPL. Por ejemplo, la apoC­II es un cofactor necesario para la LPL. La deficiencia de APOC2 debida a mutaciones con pérdida de función en ambos alelos de APOC2 conduce a la falta funcional de actividad de LPL e hiperquilomicronemia grave, indistinguible de la causada por deficiencia de LPL. También tiene un patrón hereditario recesivo y es mucho más rara que la deficiencia de LPL. Otra apolipoproteína, la apoA­V, facilita la relación de las TRL con la LPL y promueve la hidrólisis de los TG. Las personas con mutaciones con pérdida de función en ambos alelos APOA5 que producen deficiencia de APOA5 desarrollan una forma de FCS. La GPIHBP1 es necesaria para el transporte y fijación de la LPL a la superficie endotelial luminal. La homocigosidad para mutaciones en GPIHBP1 que interfieren con su síntesis o plegamiento origina FCS. También se han informado autoanticuerpos contra GPIHBP1 como causa de hiperquilomicronemia grave. Por último, el LMF1 es necesario para el procesamiento y plegamiento apropiados de la LPL, y las mutaciones bialélicas con pérdida de la función provocan FCS. El FCS puede manifestarse en la infancia o la edad adulta con dolor abdominal intenso debido a pancreatitis aguda. En estas circunstancias, el diagnóstico debe sospecharse si la concentración de TG en ayuno es > 500 mg/100 mL. Pueden aparecer xantomas eruptivos, que son pequeñas pápulas blancas amarillentas, agrupados en la espalda, nalgas y superficies extensoras de brazos y piernas. En el estudio fundoscópico, los vasos sanguíneos de la retina pueden ser opalescentes (lipemia retinal). En ocasiones existe hepatoesplenomegalia, como resultado de la captación de los quilomicrones circulantes por células reticuloendoteliales en el hígado y bazo. La ASCVD prematura no es casi nunca parte del FCS. El diagnóstico de FCS es clínico, se basa en la persistencia y gravedad de la HTG, y el antecedente de pancreatitis aguda o xantomas eruptivos acentúa la sospecha. Aunque la actividad de LPL puede medirse en “plasma posheparina” obtenido después de una inyección IV de heparina para liberar la LPL unida con el endotelio, esta prueba no está disponible en muchos sitios. Las pruebas genéticas de un panel de genes candidatos del FCS pueden usarse para confirmar el diagnóstico, pero no son necesarias para determinar el diagnóstico clínico. Debido al riesgo de pancreatitis es importante considerar el diagnóstico e instituir intervenciones terapéuticas en el FCS. El objetivo es prevenir la pancreatitis al reducir la concentración de TG en ayuno a < 500 mg/100 mL. Es esencial la consulta con un nutriólogo certificado familiarizado con este trastorno. La ingestión dietética de grasa debe limitarse mucho (a tan solo 15 g/día), a menudo con complementación de vitaminas liposolubles. El cumplimiento estricto de la restricción dietética de grasa puede lograr el control de la quilomicronemia; puede intentarse el uso de aceites de pescado o fibratos (como el fenofibrato), pero es improbable que sean efectivos. En Europa se aprobó una nueva medida terapéutica que incluye el silenciamiento de APOC3 con un oligonucleótido no codificante para pacientes con FCS. En pacientes con deficiencia de APOC2 puede suministrarse apoC­II exógena mediante infusión de plasma congelado fresco para resolver la quilomicronemia en caso de pancreatitis aguda grave. El tratamiento de personas con FCS es en particular difícil durante el embarazo, durante el cual aumenta la producción de VLDL. LIPODISTROFIA PARCIAL FAMILIAR (FPLD, FAMILIAL PARTIAL LIPODYSTROPHY) La FPLD es un trastorno genético en el que está disminuida la generación de tejido adiposo en ciertos depósitos de grasa y es excesiva en otros. La FPLD es una causa monogénica poco reconocida de HTG grave, cuya causa probable es tanto el aumento de la síntesis de lípidos y de VLDL como la eliminación disminuida de TRL mediada por LPL. Por lo general, la FPLD es un trastorno heredado con patrón dominante, causado por mutaciones en varios genes diferentes, incluidos los de lamina A/C (LMNA), PPARγ (PPARG), perilipina (PLIN1), AKT2 y ADRA2A (cuadro 407–2). La FPLD se caracteriza por la pérdida de grasa subcutánea en extremidades y nalgas, muchas veces acompañada de incremento de la grasa visceral. A causa de la disminución o ausencia de grasa subcutánea en brazos y piernas, a menudo se describe a estos pacientes con aspecto “musculoso”. Además de la HTG grave, los pacientes con FPLD casi siempre tienen resistencia a la insulina, con frecuencia muy grave, acompañada de DM tipo 2 y esteatosis hepática. Una complicación posible es la pancreatitis secundaria a la HTG; además, el riesgo de ASCVD es elevado en los pacientes con FPLD. El diagnóstico de FPLD es clínico y se basa en el conjunto de hallazgos metabólicos acompañados de la distribución distintiva del tejido adiposo. Pueden utilizarse las pruebas genéticas de un panel de genes candidatos de FPLD para confirmar el diagnóstico, pero no son necesarias para establecer el diagnóstico clínico. Puesto que la FPLD es un trastorno dominante, el hallazgo de una mutación causal debe dar lugar a la detección familiar. La dislipidemia de la FPLD puede ser difícil de tratar en la clínica. Los pacientes deben recibir tratamiento intensivo para reducir la concentración de TG, no solo con estatinas sino con fármacos reductores de la LDL adicionales para disminuir las lipoproteínas aterógenas si es necesario. La diabetes Downloaded 2023­3­8 9:50 P Your IP is 181.115.232.138 resistente CAPÍTULO a insulina a menudo 407: Trastornos delrequiere también metabolismo detratamiento intensivo. las lipoproteínas, Algunos Daniel pacientes experimentan progresión de la enfermedad por J. Rader hígado Page 10 / 29 graso ©2023a McGraw esteatohepatitis no alcohólica Hill. All Rights y fibrosis. Reserved. Terms Unofgrupo Use diferente de pacientes Privacy Policy muy Notice raros tiene lipodistrofia congénita generalizada, un trastorno Accessibility recesivo causado por mutaciones en los genes AGPAT2 y BSCL2. Estas personas muestran ausencia casi completa de grasa subcutánea, acompañada booksmedicos.org de una profunda deficiencia de leptina, resistencia a la insulina, HTG grave y acumulación de TG en múltiples tejidos, incluido el hígado. En los diagnóstico de FPLD es clínico y se basa en el conjunto de hallazgos metabólicos acompañados de la distribución distintiva del tejido adiposo. Pueden utilizarse las pruebas genéticas de un panel de genes candidatos de FPLD para confirmar el diagnóstico, pero no son necesarias para establecer el diagnóstico clínico. Puesto que la FPLD es un trastorno dominante, el hallazgo de una mutación causal debe dar lugar a la detección familiar. Access Provided by: La dislipidemia de la FPLD puede ser difícil de tratar en la clínica. Los pacientes deben recibir tratamiento intensivo para reducir la concentración de TG, no solo con estatinas sino con fármacos reductores de la LDL adicionales para disminuir las lipoproteínas aterógenas si es necesario. La diabetes resistente a insulina a menudo requiere también tratamiento intensivo. Algunos pacientes experimentan progresión de la enfermedad por hígado graso a esteatohepatitis no alcohólica y fibrosis. Un grupo diferente de pacientes muy raros tiene lipodistrofia congénita generalizada, un trastorno recesivo causado por mutaciones en los genes AGPAT2 y BSCL2. Estas personas muestran ausencia casi completa de grasa subcutánea, acompañada de una profunda deficiencia de leptina, resistencia a la insulina, HTG grave y acumulación de TG en múltiples tejidos, incluido el hígado. En los pacientes con lipodistrofia generalizada puede ser efectivo el tratamiento con leptina recombinante, que muchas veces controla los múltiples problemas metabólicos de estas personas. Hipertrigliceridemia grave multifactorial La mayoría de los pacientes con HTG grave no tiene una mutación monogénica, sino que su etiología es multifactorial e incluye factores genéticos y ambientales. La prevalencia de este fenotipo se aproxima a 1 en 1 000. La HTG a menudo se presenta en varios miembros de una familia y se ha usado el término HTP familiar; sin embargo, excepto por los genes cuyas mutaciones causan FCS o FPLD, revisadas antes, no se han identificado aún otras causas mendelianas típicas de HTG hasta ahora. Por el contrario, algunos extensos estudios genéticos humanos han establecido de manera clara una base poligénica para este fenotipo que consiste en dos categorías: 1) variantes heterocigóticas raras en los cinco genes mencionados antes que causan FCS en el estado homocigótico, y 2) una carga elevada de variantes comunes que tienen pequeños efectos individuales para elevar los TG. Los pacientes que heredan alguna combinación de alelos raros y frecuentes que aumentan los TG tienen con frecuencia factores ambientales que exacerban su HTG. Estos factores “secundarios” se revisan con detalle más adelante, pero los factores con mayor importancia cuantitativa en el desarrollo de HTG incluyen obesidad, DM tipo 2, resistencia a la insulina y consumo de alcohol. La HTG multifactorial se caracteriza por valores elevados de TG en ayuno, pero concentraciones de LDL­C promedio o inferiores al promedio y valores de HDL­C bajos; la concentración de apoB no suele estar elevada. Por lo general, este trastorno no se relaciona con un incremento significativo del riesgo de ASCVD. Sin embargo, si la HTG se exacerba por factores ambientales, trastornos médicos o fármacos, los TG pueden aumentar a un grado en el que existe riesgo de pancreatitis aguda. En realidad, el tratamiento de los pacientes con este trastorno se enfoca más en la reducción de TG para prevenir la pancreatitis. Es importante considerar y descartar las causas de HTG secundaria. Los pacientes con alto riesgo de ASCVD debido a otros factores deben recibir tratamiento con estatina. En individuos que por lo demás no tienen un riesgo alto de ASCVD, muchas veces puede evitarse la farmacoterapia reductora de lípidos con los cambios apropiados en la dieta y el estilo de vida. Los pacientes con valores plasmáticos de TG > 500 mg/100 mL después de una prueba con dieta y ejercicio deben considerarse para tratamiento farmacológico con un fibrato o aceite de pescado para reducir los TG a fin de prevenir la pancreatitis. Estas personas también deben valorarse con cuidado para conocer su riesgo de ASCVD y pueden ser elegibles para el tratamiento con estatina a fin de reducir más su colesterol y riesgo cardiovascular. HIPERCOLESTEROLEMIA (LDL­C ELEVADO) La elevación de LDL­C es frecuente y tiene importancia médica porque se relaciona con el riesgo de ASCVD prematura. El LDL­C elevado a menudo se debe a la captación alterada de LDL en el hígado. Como se explicó antes, el receptor de LDL es el principal receptor para la captación de LDL y la mayor parte de las causas de LDL­C alto converge en una expresión o actividad disminuidas del receptor de LDL en el hígado. Un factor ambiental importante que reduce la actividad del receptor de LDL es una dieta alta en grasas saturadas y trans. Otros trastornos médicos que reducen la actividad del receptor de LDL incluyen hipotiroidismo y deficiencia de estrógeno. Los trastornos mendelianos monógenos que afectan varios genes participantes en la eliminación de LDL deben considerarse en pacientes con valores de LDL­C > 190 mg/100 mL (cuadro 407–2). Sin embargo, la mayoría de los pacientes con LDL­C elevado tiene una predisposición poligénica exacerbada por factores secundarios, como una dieta alta en grasas saturadas y trans. Causas primarias (genéticas) de LDL­C elevado HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR (FH) La FH es un trastorno autosómico dominante caracterizado por valores plasmáticos elevados de LDL­C, casi siempre con concentraciones relativamente normales de TG. La FH se produce por mutaciones que reducen la función del receptor de LDL, las más frecuentes las mutaciones en el gen LDLR mismo. La reducción de la actividad del receptor de LDL en el hígado deriva en una tasa disminuida de eliminación de LDL de la circulación. La concentración plasmática de LDL aumenta a un nivel tal que la tasa de producción de LDL iguala a la tasa de eliminación de LDL mediante el receptor de LDL residual y mecanismos distintos a este receptor. Las personas con dos alelos de LDLR mutados (homocigotos o heterocigotos compuestos) tienen valores mucho más altos de LDL­C que aquellos con un alelo mutante y se produce un trastorno llamado FH homocigótica. Downloaded 2023­3­8 9:50 Aunque las mutaciones P Your en LDLR IP causa son las is 181.115.232.138 más comunes de FH (y en un principio el término FH se usaba de manera específica para pacientes con CAPÍTULO 407: Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas, Daniel J. Rader Page 11 / 29 mutaciones ©2023 McGraw en LDLR Hill.),All lasRights mutaciones en al menos Reserved. Termsdos genes of Use más, APOB Privacy y PCSK9 Policy , también Notice pueden causar FH. La apoB­100 es la proteína estructural Accessibility crítica en la LDL y contiene un dominio que sirve como ligando para la unión con el receptor de LDL. Las mutaciones en el dominio de unión con el receptor de LDL de apoB­100 atenúan la afinidad de la unión apoB/LDL con el receptor de LDL, de tal manera que la LDL se retira de la circulación a un booksmedicos.org relativamente normales de TG. La FH se produce por mutaciones que reducen la función del receptor de LDL, las más frecuentes las mutaciones en el gen LDLR mismo. La reducción de la actividad del receptor de LDL en el hígado deriva en una tasa disminuida de eliminación de LDL de la circulación. La concentración plasmática de LDL aumenta a un nivel tal que la tasa de producción de LDL iguala a la tasa de eliminación de LDL mediante el Access Provided by: receptor de LDL residual y mecanismos distintos a este receptor. Las personas con dos alelos de LDLR mutados (homocigotos o heterocigotos compuestos) tienen valores mucho más altos de LDL­C que aquellos con un alelo mutante y se produce un trastorno llamado FH homocigótica. Aunque las mutaciones en LDLR son las causa más comunes de FH (y en un principio el término FH se usaba de manera específica para pacientes con mutaciones en LDLR), las mutaciones en al menos dos genes más, APOB y PCSK9, también pueden causar FH. La apoB­100 es la proteína estructural crítica en la LDL y contiene un dominio que sirve como ligando para la unión con el receptor de LDL. Las mutaciones en el dominio de unión con el receptor de LDL de apoB­100 atenúan la afinidad de la unión apoB/LDL con el receptor de LDL, de tal manera que la LDL se retira de la circulación a un menor ritmo. Esta alteración también se ha denominado apoB defectuosa familiar (FDB, familial defective apoB). Hay que señalar que las mutaciones truncadoras en APOB causan valores bajos de LDL­C (véase más adelante). La proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) es una proteína secretada que se une con el receptor de LDL y lo marca para su degradación lisosómica. En condiciones normales, después de que LDL se une con el receptor de LDL, se interioriza junto con el receptor y, en el pH bajo del endosoma, el receptor de LDL se separa de la LDL y se recicla a la superficie celular. Cuando la PCSK9 circulante se une al receptor, el complejo se interioriza y el receptor se dirige al lisosoma, no a la superficie celular, lo que reduce el número de receptores de LDL activos. Las mutaciones con ganancia de función en PCSK9 que intensifican la actividad de PCSK9 producen una forma de FH, también conocida como ADH tipo 3. Hay que señalar que las mutaciones con pérdida de función de PCSK9 reducen la concentración de LDL­C (véase más adelante). En un principio, la frecuencia poblacional de FH heterocigótica se calculó en 1 por cada 500 individuos, pero los datos recientes sugieren que podría ser hasta de 1 en 250 individuos, lo que la convierte en uno de los trastornos monogénicos más frecuentes en los seres humanos. La FH tiene una prevalencia mucho mayor en ciertas poblaciones fundadoras, como los afrikáneres de Sudáfrica, los cristianos libaneses, los francocanadienses y los amish del condado Lancaster. La FH heterocigótica se caracteriza por valores plasmáticos elevados de LDL­C (casi siempre > 190 mg/100 mL) y valores más bien normales de TG. Los pacientes con FH tienen hipercolesterolemia desde el nacimiento y el diagnóstico de la enfermedad a menudo se basa en la detección de hipercolesterolemia en una detección regular de lípidos; esto sirve como base para la recomendación de aplicar la detección a niños de nueva a 11 años de edad. Un antecedente familiar de hipercolesterolemia o ASCVD prematura debe ser indicación para la detección dirigida. El patrón de herencia de la FH es dominante, lo que significa que el trastorno se hereda de uno de los padres y que puede anticiparse que casi 50% de los hermanos e hijos del paciente tenga FH. Por esta razón, la “detección en cascada” familiar puede ser muy efectiva para identificar a más personas con FH. Los hallazgos físicos en algunos, aunque no en todos los pacientes con FH, incluyen un arco corneal y xantomas tendinosos, en particular en el dorso de las manos y los tendones de Aquiles. La FH heterocigótica no tratada se relaciona con un riesgo muy alto de enfermedad cardiovascular; los varones con FH heterocigótica no tratada tienen una probabilidad cercana al 50% de sufrir un infarto miocárdico antes de los 60 años de edad, y las mujeres con esta enfermedad también muestran un riesgo muy elevado. La edad de inicio de la enfermedad cardiovascular es muy variable y depende del defecto molecular específico, la concentración de LDL­C y los factores de riesgo cardiovascular coexistentes. El diagnóstico de FH casi siempre es clínico y se basa en la hipercolesterolemia con LDL­C > 190 mg/100 mL en ausencia de una causa para trastorno secundario y, en los casos ideales, con antecedente familiar de hipercolesterolemia o ASCVD prematura. Deben descartarse las causas de hipercolesterolemia significativa secundaria, como hipotiroidismo, síndrome nefrótico y enfermedad hepática obstructiva. La secuenciación de un panel génico para FH (LDLR, APOB, PCSK9) a fin de confirmar el diagnóstico es accesible y vale la pena considerarlo; las personas con FH con confirmación molecular tienen mayor riesgo de ASCVD, por lo que se benefician con un tratamiento más intensivo, y el hallazgo de una variante causal específica tiene implicaciones para la detección en cascada familiar. Los pacientes con FH deben recibir tratamiento activo para reducir su concentración plasmática de LDL­C, de preferencia desde la infancia. Se recomienda iniciar una dieta baja en grasas saturadas y trans, pero los individuos con FH heterocigótica casi siempre requieren tratamiento farmacológico para el control efectivo de los valores de LDL­C. Las estatinas son la primera clase farmacológica de elección y por lo general se necesita tratamiento con estatina de “alta intensidad”. Muchos pacientes con FH no alcanzan el control suficiente del LDL­C incluso con el régimen de estatina de alta intensidad, y las otras clases de fármacos que pueden agregarse a las estatinas incluyen un inhibidor de la absorción de colesterol (ezetimiba), un inhibidor de PCSK9, un inhibidor de ACL (ácido bempedoico) y un captador de ácidos biliares (cuadro 407–4). Algunos pacientes con FH heterocigótica grave no pueden tratarse en forma adecuada con los recursos actuales y son elegibles para la aféresis de LDL, un método físico para liberar la sangre de LDL en el que las partículas de LDL se retiran de la circulación de manera selectiva. Hay otras nuevas estrategias para estos pacientes en desarrollo. CUADRO 407–4 Fármacos utilizados para tratar la dislipidemia PRINCIPALES DOSIS DOSIS FÁRMACO MECANISMO EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES INICIAL MÁXIMA Downloaded 2023­3­8 9:50 P Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 407: Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas, Daniel J. Rader Fármacos Page 12 / 29 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility reductores de LDL booksmedicos.org pacientes en desarrollo. CUADRO 407–4 Fármacos utilizados para tratar la dislipidemia Access Provided by: PRINCIPALES DOSIS DOSIS FÁRMACO MECANISMO EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES INICIAL MÁXIMA Fármacos reductores de LDL Inhibidores de LDL­C elevado; ↓ Inhibición de síntesis de colesterol Mialgias y miopatía, ↑ transaminasas, HMG­CoA aumento de → ↑ receptores hepáticos de LDL ↑ riesgo de diabetes reductasa riesgo CV (estatinas) Lovastatina 20–40 80 mg/día mg/día Pravastatina 40–80 80 mg/día mg/día Simvastatina 20–40 80 mg/día mg/día Fluvastatina 20–40 80 mg/día mg/día Atorvastatina 20–40 80 mg/día mg/día Rosuvastatina 5–20 mg/día 40 mg/día Pitavastatina 1–2 mg/día 4 mg/día Inhibidor de la LDL­C elevado ↓ Absorción de colesterol → ↑ Transaminasas elevadas absorción de receptores de LDL colesterol Ezetimiba 10 mg/día 10 mg/día Captadores de LDL­C elevado ↑ Excreción de ácido biliar → ↑ Distensión, estreñimiento, triglicéridos ácido biliar receptores de LDL elevados Colestiramina 4 g al día 32 g al día Colestipol 5 g al día 40 g al día Colesevelam 3 750 mg/día 4 375 mg/día Inhibidores de LDL­C elevado 140 mg SC 420 mg SC ↓ Actividad de PCSK9 por inhibición Reacciones en el sitio de inyección PCSK9 cada 2 cada mes Ab → ↑ receptores de LDL Evolocumab semanas (HoFH) (Ab) 75 mg SC 150 mg SC Alirocumab (Ab) cada 2 cada 2 semanas semanas Downloaded 2023­3­8 9:50 P Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 407: Trastornos del metabolismo Inclisirán (siRNA) de las lipoproteínas, 300 mg SC 300 mg SC Daniel J. Rader ↓ Síntesis de PCSK9 por Page 13 / 29 Reacciones en el sitio de inyección ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility cada 6 cada 6 silenciamiento de siRNA → ↑ meses mesesbooksmedicos.org receptores de LDL  Inhibidores de LDL­C elevado 140 mg SC 420 mg SC ↓ Actividad de PCSK9 por inhibición Reacciones en el sitio de inyección PCSK9 cada 2 cada mes Ab → ↑ receptores de LDL Evolocumab semanas (HoFH) Access Provided by: (Ab) 75 mg SC 150 mg SC Alirocumab (Ab) cada 2 cada 2 semanas semanas Inclisirán (siRNA) 300 mg SC 300 mg SC ↓ Síntesis de PCSK9 por Reacciones en el sitio de inyección cada 6 cada 6 silenciamiento de siRNA → ↑ meses meses receptores de LDL Inhibidor de ATP LDL­C elevado 180 mg/día 180 mg/día ↓ Inhibición de colesterol síntesis → ↑ ácido úrico y gota citrato liasa ↑ receptores de LDL Rotura tendinosa Ácido bempedoico Inhibidor de MTP HoFH 5 mg/día 60 mg/día Inhibición de MTP → ↓ ensamble y Náusea, diarrea, aumento de grasa Lomitapida secreción de VLDL hepática Inhibidor de apoB HoFH 200 mg SC 200 mg SC ↓ Síntesis de apoB por silenciamiento Reacciones en el sitio de inyección, (ASO) cada cada de ASO → ↓ Secreción de apoB/VLDL síntomas semejantes a gripe, aumento Mipomersén semana semana de grasa hepática Inhibidor de HoFH 15 mg/kg IV 15 mg/kg IV ↓ Actividad de ANGPTL3 por Descenso en valor de HDL­C ANGPTL3 (Ab) cada 4 cada 4 inhibición con Ab → ↑ actividad de Evinacumab semanas semanas LPL, ↑ catabolismo de LDL Fármacos reductores de TG Derivados del TG elevados 600 mg cada 600 mg cada ↑ LPL, ↓ síntesis de VLDL Dispepsia, mialgia, cálculos biliares, ácido fíbrico 12 h 12 h transaminasas elevadas (fibratos) 40–160 40–160 Gemfibrozilo mg/día mg/día Fenofibrato según el según el producto producto Ácidos grasos TG elevados 4 g al día 4 g al día ↑ Catabolismo de TG Dispepsia, olor a pescado del aliento Omega 3 Ésteres de ácido etílico Etilo de 4 g al día 4 g al día icosapento Ab, anticuerpo; GI, gastrointestinal; HDL­C, colesterol de lipoproteína de alta densidad; HoFH, hipercolesterolemia familiar homocigótica; LDL, lipoproteína de baja densidad; LDL­C, colesterol LDL; LPL, lipoproteína lipasa; TG, triglicérido; VLDL, lipoproteína de muy baja densidad. La FH homocigótica (HoFH, homozygous FH) se debe a mutaciones con pérdida de función en ambos alelos del receptor de LDL o a la doble heterocigosidad para mutaciones en dos genes de FH. Los individuos con HoFH se clasifican en aquellos con actividad indetectable de actividad del receptor de LDL (negativos para receptor) y los que muestran una disminución marcada de la actividad del receptor de LDL, pero es detectable (receptor defectuoso). La concentración de LDL­C en pacientes con HoFH sin tratamiento varía de 400 a > 1 000 mg/100 mL, los pacientes con receptor defectuoso se hallan en el extremo inferior y los negativos para receptor están en el extremo superior de este intervalo. Por lo regular, los TG son relativamente normales. Algunos pacientes con HoFH, en particular los negativos para receptor, se presentan en la infancia con xantomas planos cutáneos en las manos, muñecas, codos, rodillas, talones o nalgas. La consecuencia devastadora de la HoFH es la ASCVD acelerada, que a menudo se Downloaded 2023­3­8 9:50 P Your IP is 181.115.232.138 presenta CAPÍTULO en 407: la infancia o la adultez Trastornos temprana. Con del metabolismo frecuencia, de las la ateroesclerosis lipoproteínas, se desarrolla primero en la raíz aórtica, donde puede causar Daniel J. Rader Pageestenosis 14 / 29 valvularMcGraw ©2023 o supravalvular, y casi siempre Hill. All Rights se extiende Reserved. Terms of hasta Uselos orificiosPolicy Privacy coronarios, que Notice se estrechan. Los síntomas pueden ser atípicos y la muerte Accessibility súbita no es infrecuente. Sin tratamiento, los enfermos con HoFH negativos para el receptor rara vez sobreviven más allá de la segunda década; los booksmedicos.org que tienen receptor defectuoso para LDL tienen un mejor pronóstico, pero casi siempre desarrollan enfermedad vascular ateroesclerótica clínica heterocigosidad para mutaciones en dos genes de FH. Los individuos con HoFH se clasifican en aquellos con actividad indetectable de actividad del receptor de LDL (negativos para receptor) y los que muestran una disminución marcada de la actividad del receptor de LDL, pero es detectable (receptor defectuoso). La concentración de LDL­C en pacientes con HoFH sin tratamiento varía de 400 a > 1 000 mg/100 mL, los pacientes con receptor defectuoso se hallan en el extremo inferior y los negativos para receptor están en el extremo superior de este intervalo. Por lo regular, losAccess TG sonProvided by: relativamente normales. Algunos pacientes con HoFH, en particular los negativos para receptor, se presentan en la infancia con xantomas planos cutáneos en las manos, muñecas, codos, rodillas, talones o nalgas. La consecuencia devastadora de la HoFH es la ASCVD acelerada, que a menudo se presenta en la infancia o la adultez temprana. Con frecuencia, la ateroesclerosis se desarrolla primero en la raíz aórtica, donde puede causar estenosis valvular o supravalvular, y casi siempre se extiende hasta los orificios coronarios, que se estrechan. Los síntomas pueden ser atípicos y la muerte súbita no es infrecuente. Sin tratamiento, los enfermos con HoFH negativos para el receptor rara vez sobreviven más allá de la segunda década; los que tienen receptor defectuoso para LDL tienen un mejor pronóstico, pero casi siempre desarrollan enfermedad vascular ateroesclerótica clínica antes de los 30 años, a menudo mucho antes. La HoFH debe sospecharse en un niño o adulto joven con LDL > 400 mg/100 mL sin una causa de trastorno secundario. Los xantomas cutáneos, la evidencia de ASCVD y la hipercolesterolemia en ambos padres sustentan el diagnóstico. Aunque el diagnóstico casi siempre se determina con base en datos clínicos, deben realizarse pruebas genéticas para identificar las variantes causales específicas. Los pacientes con HoFH deben tratarse en forma intensiva para retrasar el inicio y progresión de la CVD. Aunque los individuos negativos para el receptor no responden a las estatinas y los inhibidores de PCSK9, los que tienen receptor defectuoso pueden mostrar respuestas modestas a estos fármacos y deben intentarse en los individuos con HoFH. Dos fármacos que disminuyen la producción hepática de VLDL, y por tanto LDL, son una molécula pequeña inhibidora de la proteína de transferencia de TG microsómica (MTP, microsomal TG transfer protein) y un oligonucleótido no codificante de la apoB, además de un anticuerpo que inhibe ANGPLT3, están aprobados para el tratamiento de pacientes con HoFH y deben considerarse en aquellos sin respuesta suficiente a las estatinas y los inhibidores de PCSK9. La aféresis de LDL debe considerarse en enfermos con HoFH que tienen valores de LDL­C elevados persistentes a pesar de la farmacoterapia. El trasplante de hígado es efectivo para reducir la concentración plasmática de LDL­C en este trastorno y algunas veces se practica como último recurso. La genoterapia dirigida al hígado se halla en desarrollo para la HoFH, al igual que otras medidas terapéuticas nuevas diseñadas para cubrir esta necesidad médica no cubierta. La FH es un trastorno autosómico dominante. Existen unos cuantos trastornos raros que causan un fenotipo semejante al de la FH con un patrón autosómico recesivo y deben considerarse en pacientes con hipercolesterolemia grave que no refieren antecedentes familiares de hipercolesterolemia o CHD prematura. HIPERCOLESTEROLEMIA AUTOSÓMICA RECESIVA (ARH, AUTOSOMAL RECESSIVE HYPERCHOLESTEROLEMIA) La ARH es un trastorno autosómico recesivo muy raro que en un principio se informó en individuos de ascendencia sarda. La enfermedad se debe a mutaciones en el gen LDLRAP1, que codifica a la proteína adaptadora de LDLR (también llamada proteína ARH), necesaria para la endocitosis mediada por el receptor de LDL en el hígado. La LDLRAP1 se une con el dominio citoplásmico del receptor de LDL y vincula al receptor con los mecanismos endocíticos. En ausencia de LDLRAP1, la LDL se une con el dominio extracelular del receptor de LDL, pero el complejo lipoproteína­receptor no se interioriza. La ARH, como la HoFH, se caracteriza por hipercolesterolemia, xantomas tendinosos y enfermedad arterial coronaria (CAD, coronary artery disease) prematura. La concentración plasmática de LDL­C tiende a ser intermedia entre la observada en homocigóticos para FH y los heterocigóticos para FH, y la CAD no suele ser sintomática hasta la tercera década. La función del receptor de LDL en fibroblastos cultivados es normal y muestra una reducción solo discreta en la ARH, mientras que la función del receptor de LDL en el hígado es insignificante. A diferencia de los homocigóticos para FH, la hiperlipidemia responde al tratamiento con estatinas, pero estos pacientes a menudo requieren un tratamiento adicional para reducir los valores de LDL­C plasmático a valores aceptables. SITOSTEROLEMIA La sitosterolemia es una rara enfermedad autosómica recesiva causada por las mutaciones bialélicas con pérdida de la función en cualquiera de los dos miembros de la familia de transportadores de casete de unión con ATP (ABC), ABCG5 y ABCG8. Estos genes se expresan en los enterocitos y los hepatocitos. Las proteínas forman heterodímeros que constituyen un complejo funcional que transporta los esteroles vegetales como el sitosterol y el campesterol, y los esteroles animales, sobre todo el colesterol, a través de la membrana apical biliar de los hepatocitos hacia la bilis y a través de la membrana apical luminal de los enterocitos hacia la luz intestinal, lo que reduce su (re)absorción y promueve su excreción. En individuos sanos, < 5% de los esteroles vegetales de la dieta se absorbe en el intestino delgado proximal. Las pequeñas cantidades de esteroles vegetales que entran a la circulación se excretan de manera predominante en la bilis, por lo que las concentraciones de esteroles vegetales se mantienen muy bajas en los tejidos. En la sitosterolemia, la absorción intestinal de esteroles está aumentada y la excreción biliar y fecal de los esteroles está disminuida, lo que eleva la concentración plasmática y tisular, tanto de esteroles como de colesterol. El aumento de la cantidad hepática de esterol produce supresión transcripcional de la expresión del receptor de LDL, lo que resulta en una captación disminuida de LDL y un aumento sustancial de la concentración de LDL­C. Además del cuadro clínico de hipercolesterolemia grave, a menudo acompañado de xantomas tendinosos y ASCVD prematura, estos pacientes tienen anisocitosis y poiquilocitosis eritrocitaria, así como megatrombocitos por la incorporación de los esteroles vegetales a las membranas celulares. Los episodios de hemólisis y esplenomegalia son una manifestación clínica distintiva de esta enfermedad, en comparación con otras formas Downloaded 2023­3­8 9:50 P Your IP is 181.115.232.138 genéticas CAPÍTULO de407: hipercolesterolemia, y pueden serde Trastornos del metabolismo unlas indicio para el diagnóstico. lipoproteínas, Debe sospecharse sitosterolemia en un paciente con Daniel J. Rader Page 15 / 29 hipercolesterolemia ©2023 McGraw Hill.grave sin antecedente All Rights Reserved. familiar Terms of deUse ella oPrivacy que no responde al tratamiento Policy Notice con estatina. La sitosterolemia puede diagnosticarse por Accessibility el hallazgo de laboratorio de aumento sustancial del sitosterol u otros esteroles vegetales en plasma, y debe confirmarse con la secuenciación génica booksmedicos.org de ABCG5 y ABCG8. Es importante establecer el diagnóstico, ya que la dieta, captadores de ácido biliar y los inhibidores de la absorción de colesterol tejidos. En la sitosterolemia, la absorción intestinal de esteroles está aumentada y la excreción biliar y fecal de los esteroles está disminuida, lo que eleva la concentración plasmática y tisular, tanto de esteroles como de colesterol. El aumento de la cantidad hepática de esterol produce supresión transcripcional de la expresión del receptor de LDL, lo que resulta en una captación disminuida de LDL y un aumento sustancial de la concentración de Access Provided by: LDL­C. Además del cuadro clínico de hipercolesterolemia grave, a menudo acompañado de xantomas tendinosos y ASCVD prematura, estos pacientes tienen anisocitosis y poiquilocitosis eritrocitaria, así como megatrombocitos por la incorporación de los esteroles vegetales a las membranas celulares. Los episodios de hemólisis y esplenomegalia son una manifestación clínica distintiva de esta enfermedad, en comparación con otras formas genéticas de hipercolesterolemia, y pueden ser un indicio para el diagnóstico. Debe sospecharse sitosterolemia en un paciente con hipercolesterolemia grave sin antecedente familiar de ella o que no responde al tratamiento con estatina. La sitosterolemia puede diagnosticarse por el hallazgo de laboratorio de aumento sustancial del sitosterol u otros esteroles vegetales en plasma, y debe confirmarse con la secuenciación génica de ABCG5 y ABCG8. Es importante establecer el diagnóstico, ya que la dieta, captadores de ácido biliar y los inhibidores de la absorción de colesterol son los tratamientos más efectivos para reducir el LDL­C y los esteroles vegetales plasmáticos en estos pacientes. Hay que señalar que la heterocigosidad para las mutaciones en ABCG5 o ABCG8 ya se reconoce como causa de una forma moderada de hipercolesterolemia. DEFICIENCIA DE LIPASA ÁCIDA LISOSÓMICA (LALD, LYSOSOMAL ACID LIPASE DEFICIENCY) La LALD, también conocida como enfermedad por almacenamiento de éster de colesterilo, es un trastorno au