Tossicologia Totale PDF

PRINCIPI GENERALI DELLA TOSSICOLOGIA La tossicologia nasce come scienza dei venefici, il tossico è veleno; un veleno è un agente che causa morte immediata o danno permanete quando un soggetto ne è esposto anche a piccole dosi. Tutte le sostanze sono veleni, non c’è nessuna sostanza che non sia un v...

PRINCIPI GENERALI DELLA TOSSICOLOGIA La tossicologia nasce come scienza dei venefici, il tossico è veleno; un veleno è un agente che causa morte immediata o danno permanete quando un soggetto ne è esposto anche a piccole dosi. Tutte le sostanze sono veleni, non c’è nessuna sostanza che non sia un veleno, la giusta dose differenzia il veleno dal rimedio. Con il tempo la materia è cambiata poiché è cambiato l’oggetto di studio: veleno, c’è una nuova era dei veleni, raccogliendo info su delle sostanze note si scoprì che erano tossiche plastiche, micro-plastiche, nano-polimeri, prodotti biotecnologici, contaminanti ambientali e OGM. È una scienza multidisciplinare che studia gli effetti avversi che gli agenti chimici possono produrre negli organismi viventi, studia gli effetti negativi dovuti all’interazione tra un organismo vivente e un qualsiasi tipo di sostanza in grado di modificarne l’equilibrio, attraverso un’alterazione dei processi biochimici e molecolari. Quindi analizza gli effetti che i prodotti chimici hanno sugli organismi viventi e cerca di osservare, comprendere e riferire sintomi, meccanismi, trattamenti di sostanze tossiche in delle situazioni di avvelenamento. L’obiettivo è quello di identificare i possibili rischi per la salute dell’uomo e dell’ambiente, derivanti dall’esposizione all’agente potenzialmente tossico. La tossicologia è una materia dinamica, complessa e in continua trasformazione. Prendendo in considerazione i farmaci, la decisione di utilizzarli o meno è sulla base della valutazione del rischio-beneficio, il rischio c'è sempre: efficacia (farmacologia) tossicità (tossicologia). Caso talidomide: era stata proposta come farmaco ipnotico-sedativo per conciliare il sonno, poi ci si è resi conto che aveva un effetto positivo sulla nausea gravidica frequente nei primi mesi di gravidanza e che può essere fortemente debilitante. Sfortunatamente attraversa la placenta e altera profondamente i processi di crescita del feto, uno degli effetti principali è di portare alla nascita bambini focomelici con arti, soprattutto superiori, non completamente formati. Non ci si era accorti che era teratogena, era stata provata solo su roditori non sensibili agli effetti teratogeni. Da questo caso in poi è stato imposto di valutare la teratogenicità delle sostanze su almeno 2 specie animali di cui una non roditore. Gli effetti non si erano verificate in tutte le donne, gli effetti erano cardiopatia, focomelia superiore e pollice trifalangeo. Da questo caso si ha paura a somministrare farmaci a donne in gravidanza poiché spesso mancano le evidenze e si decide di percorrere la strada “meglio non nuocere”. La talidomide ha un centro chirale quindi esistono 2 enantiomeri, uno dei quali è responsabile della teratogenicità, la sua conversione può avvenire spontaneamente o enzimaticamente, non è possibile separarli, quindi non si deve usare in gravidanza. Oggi è in commercio per il trattamento di forme tumorali, è un inibitore dell’angiogenesi e sintesi del TNF e ciò ha riacceso l'interesse in patologie variabili dall'AIDS, cancro all’artrite reumatoide. Essendo potente teratogeno nell'uomo induce con alta frequenza malformazioni congenite pericolose, non deve essere usata dalle donne in gravidanza o potenzialmente fertili, a meno che non vengano soddisfatte tutte le condizioni del programma di prevenzione di gravidanza. Caso ranitidina: inibitore della secrezione acida usato nel trattamento di ulcere, bruciore di stomaco e reflusso, l'agenzia italiana del farmaco ha disposto il ritiro dalle farmacie e dalla catena distributiva di tutti i lotti contenenti il principio attivo prodotti presso un'officina farmaceutica in India, il motivo era la presenza di un’impurezza: NDMA. In questi casi, si opera secondo il principio di precauzione che prevede di ridurre al minimo i rischi, limitando l'esposizione alla sostanza potenzialmente dannosa. La NDMA è classificata come probabilmente cancerogena per l'uomo dall’OMS. 1 La tossicologia è una disciplina obbligata a proiettarsi sul futuro e ciò è legato alla natura del tossico stesso che cambia continuamente, deve rispondere ai cambiamenti culturali, scientifici e tecnologici, vi sono diversi indirizzi della tossicologia: Tossicologia descrittiva: caratterizza gli effetti tossici di agenti su animali e modelli sperimentali; Tossicologia normativa: raccoglie, elabora e valuta dati tossicologici per consentire delle decisioni indirizzate a limitare o a vietare l'uso di sostanze chimiche con l'obiettivo di proteggere la salute; Tossicologia comportamentale: studia gli effetti delle sostanze tossiche sul comportamento; Tossicologia molecolare: studi i meccanismi responsabili dell'azione tossica. Esistono diverse aree di specializzazione: analitica, forense, genetica, alimentare, occupazionale, eco- tossicologica, clinica, ambientale, tossicogenomica, sviluppo e riproduzione. Ci sono diversi campi di applicazione come ricerche chimico-tossicologiche per avvelenamento omicidiario, suicidiario oppure accidentale; diagnosi chimico-tossicologica d'urgenza; ricerche quali e quantitative delle sostanze ad azione stupefacenti; doping; accertamenti sui liquidi biologici; ricerche chimico-tossicologiche sugli alimenti e controlli occupazionali. DEFINIZIONI Uno xenobiotico è una qualsiasi sostanza di origine naturale o sintetica estranea all’organismo. Un agente tossico è un qualsiasi agente, prodotto o sottoprodotto delle attività umane, che può produrre un effetto indesiderabile o negativo su un sistema biologico. Una sostanza tossica è una sostanza o una miscela di sostanze con proprietà tossiche. Una tossina è una sostanza chimica o proteina prodotta dagli organi degli organismi viventi quali piante, funghi, animali o batteri. Le tossine possono essere classificate in: Endogene: le intossicazioni endogene possono essere dovute a delle alterazioni del metabolismo, malattie renali, assorbimento tramite il canale digerente di sostanze denaturati o tossiche o prodotte dalla flora intestinale, formazione di sostanze tossiche in seguito a traumi, accumulo di metaboliti o alterazioni organismi deputati a neutralizzazione, fissazione ed eliminazione di sostanze tossiche; Esogene: le intossicazioni esogene sono dovute ad agenti tossici che possono essere chimici, fisici o a derivazione biologica. Altro modo per classificare i tossici: provenienza (vegetale, animale, minerale o industriale); stato fisico (gas, liquidi e solidi) e la natura chimica: organici ed inorganici. Con tossicità si intende la capacità di una sostanza di produrre un danno in un organismo. L'effetto tossico è un qualsiasi effetto negativo che il tossico può produrre in un organismo, i tipi: Tossicità intrinseca: specifica, dipendente dalle proprietà chimico-fisiche della sostanza; Tossicità acuta: effetto avverso o indesiderato, si manifesta in un tempo relativamente breve; Tossicità cronica: effetto negativo permanente o duraturo, si manifesta per esposizione prolungata. L'effetto locale si manifesta nella sede di primo contatto con l’organismo; l'effetto sistemico viene osservato nell'intero organismo o in un organo con vulnerabilità selettiva distante dall'area di primo contatto con la sostanza tossica. L'effetto reversibile è quando si verifica il recupero in seguito all'esposizione; l'effetto irreversibile è quando non si verifica il recupero in seguito all’ esposizione mentre l'effetto ritardato è quando appare dopo un certo periodo dall’esposizione. 2 Gli effetti dei tossici possono essere: Effetti irritanti e caustici: effetti vescicanti e corrosivi su superfici di contatto con produzione di escare, ulcere, perforazioni mucosa gastrica, lesioni delle vie respiratorie, dei polmoni e della cute; Effetti ematotossici: sostanze che si combinano con l'emoglobina formano la carbossiemoglobina o la metaemoglobina (nitroderivati, coloranti), sostanze che ledono i globuli rossi (sali piombo) e che alterano il sistema di coagulazione con un'azione anti-coagulante (eparina) o pro-coagulante (vit. K); Effetti neurotossici: una neurotossina è una tossina che agisce sulle cellule del sistema nervoso, di solito attraverso un'interazione con le proteine di membrana dei neuroni, quali i canali ionici, esse agiscono creando anomalie di funzionalità di vari tipi di canali impedendo così la propagazione dell’ impulso neuronale e ciò può condurre a paralisi motoria e morte. I canali bersaglio possono essere quelli del sodio, del potassio e del calcio, in base alla loro origine e le neurotossine si distinguono in: - Neurotossine animali: sono delle miscele di enzimi e proteine (serpente, pesce palla e zecche); - Neurotossine microbiche: la tossina del botulino, la tossina del tetano e la tossina difterica; - Neurotossine vegetali: prodotte da digitale purpurea, oleandro e segale cornuta. Azione citotossica: effetto di un agente di tipo chimico (molecola), fisico (temperatura, radiazione o onde elettromagnetiche) o biologico (cellula del sistema immunitario) in grado di indurre un danno ad una cellula e l’agente che induce il danno è definito citotossina; Azione cardiotossica: su cellula cardiaca o le vie di conduzione come strofanto, chinina e digitale; Effetti parenchimatossici: epatotossici e nefrotossici determinano eventi degenerativi e necrotici; Effetti tossici sistemici: spiccata azione tossica-citotossica diffusa come cianuri e acido cianidrico. La tossicità di una sostanza è la funzione della concentrazione interna [C] del composto attivo e/o dei suoi metaboliti al bersaglio [R] dove A è l'affinità tra recettore e il composto tossico. T = [C] [R] ARC Fasi dei meccanismi di tossicità: La riparazione è un processo di difesa nei confronti di un danno ed è presente in tutti gli organismi studiati, esistono diversi tipi di riparazione: riparazione molecolare (riparazione di proteine e DNA) e riparazione tissutale. La capacità di esercitare un effetto tossico sull’organismo dipende dalla dose quantità di sostanza tossica a cui viene esposto l’organismo è importante anche il tempo durante il quale è somministrata. Dose assorbita: quantità effettiva di sostanza tossica assorbita e distribuita nell’organismo; Dose efficace: quantità di sostanza tossica che raggiunge l'organo bersaglio e porta l'effetto tossico; Dose tossica: dose che causa un effetto negativo in un organismo. 3 RELAZIONE DOSE-RISPOSTA La relazione tra il grado di risposta del sistema biologico e quantità di sostanza tossica somministrata è essenziale in tossicologia, lo studio della relazione dose-risposta permette di ottenere informazioni su: Casualità tra l'esposizione della sostanza chimica e l'effetto tossico; Dose soglia, dose più bassa che determinano l'effetto tossico, rappresenta il punto in cui la capacità di un organismo di contrastare la tossicità dello xenobiotico di riparare il danno è stata superata; Velocità con cui aumenta l'effetto tossico in funzione della dose. Le curve dose-risposta sono una rappresentazione grafica della risposta tossica in funzione della dose alla quale si è esposti, hanno un ruolo fondamentale in tossicologia perché grazie ad esse si può capire quali sono i livelli di sostanza a cui la popolazione generale è esposta-tollera per tutta la vita. In questa curva la tossicità espressa in funzione della dose in mg/kg e permette di estrapolare quali sono le sostanze più potenti e quali le più efficaci, ad es. le sostanze C e D hanno la stessa DL50 ma non la stessa potenza dato che hanno velocità diversa e lo stesso vale per l'efficacia tossica. Queste curve possono essere: Individuali: descrivono la risposta di un individuo a diverse concentrazioni di sostanza (graduali); Di popolazione: descrivono la distribuzione della risposta a diverse concentrazioni di sostanza in una popolazione (quantali). Prendendo in considerazione le individuali possono essere fatte su scala aritmetica o semi-logaritmica nel 1° caso c'è la % di risposta tossica in funzione della dose in scala aritmetica mentre nel 2° caso si ha il logaritmo decimale della dose in funzione della risposta tossica. Prendendo in considerazione le quantali, sono fatte su una popolazione di individui o animali in caso di studi tossicologia descrittiva, l'istogramma rappresenta la frequenza dei soggetti che a quella dose ha manifestato un effetto tossico. La distribuzione normale evidenzia che ci sono soggetti più o meno sensibili ad un tossico, anche in base al metabolismo di ognuno quindi, queste curve permettono di definire popolazioni sensibili piuttosto che resistenti. questo in ambito tossicologico dice che se è vero che una popolazione può essere esposta ad un determinato livello di contaminante ambientale senza manifestare conseguenze negative per tutta la vita bisogna fare attenzione alle persone vulnerabili. Nella curva di distribuzione delle frequenze normali ogni istogramma rappresenta il numero di individui che mostra la risposta, nella quantale cumulativa i punti sono dati dalla somma della frequenza di individui che ha quella risposta più quella precedente quindi è il numero di individui che hanno avuto la risposta a quella dose più il numero di individui che hanno già avuto la risposta alla dose precedente. 4 Le curve mettono in relazione la % di risposta tossica in funzione della dose: a concentrazioni molto basse di sostanza tossica si ha un effetto tossico, il quale va man mano calando fino a raggiungere una situazione di omeostasi poi ad un certo punto aumenta la dose e si entra in zona tossica. All'aumentare della dose la sostanza diventa tossica e la curva cambia da individuo ad individuo, anche in base alle patologie, per alcuni arrivare alla zona tossica non è difficile. La regione di ormesi non comprende quel range di dosi in cui non si hanno dei deficit o risposte tossiche e al di sotto di una certa dose si manifestano gli effetti negativi. Dalle curve dose-risposta si possono ottenere delle concentrazioni di sostanze utilizzate per definire le “dosi sicure” piuttosto che le “dosi tollerate” in diverse condizioni di esposizione, queste sono: NOAEL: dose più alta di agente chimico che non test di tossicità non causa effetti tossici; LOAEL: dose più bassa la quale si osserva un effetto tossico, non bisogna raggiungerla nell'uomo; ADI: livello di dosi accettabili alle quali il soggetto può essere esposto ogni giorno per tutta la vita; RID: dose di riferimento per l'esposizione umana. In una popolazione non è possibile definire la dose alla quale non si osserva nessun effetto perché i test sono fatti su modelli animali, non umani, in base agli studi sugli animali sono prodotte le curve. La dose letale 50 è la dose di una sostanza, calcolata statisticamente, che può causare la morte del 50% degli animali esposti. Quindi, è la quantità di sostanza (espresse in mg/kg di peso corporeo) che, somministrata per una determinata via, in una singola dose, in una data speciale animale provoca la morte del 50% degli animali sottoposti alla sperimentazione. Il parametro è utilizzato per definire le categorie di tossicità delle sostanze considerando la modalità di somministrazione della sostanza stessa quanto più il numero è piccolo tanto più la sostanza è tossica perché la dose che porta alla morte del 50% dei soggetti è molto piccola. Essa viene calcolata sull'animale poi sono fatte delle estrapolazioni teoriche con dei fattori di conversione per riferirla all’uomo. Ma la DL50 presenta dei limiti: Dipende dalla specie, dalla via di somministrazione e dalle condizioni sperimentali; È una risposta detta “tutto o nulla” ci dà informazione solo sull'effetto letale, morto o vivo; Non è una costante biologica assoluta; Non è connessa alla severità dei segni clinici; Non fornisce alcuna informazione sulla tossicità cronica. In funzione della risposta si può ricavare la dose letale 50 e quindi la dose tossica 50 e la dose efficace 50, queste curve inoltre permettono di confrontare la potenza e l'efficacia tossica delle sostanze. L'indice terapeutico è il rapporto tra la dose necessaria per produrre l'effetto tossico e quella necessaria per produrre l'effetto terapeutico desiderato. Le sostanze con indice terapeutico basso a piccole variazioni della dose possono portare ad incorrere nell'effetto tossico. 5 L'indice comparativo di tossicità permette di confrontare tra loro diverse sostanze tossiche e si ottiene dal rapporto tra le dosi di 2 diverse sostanze che producono una medesima risposta tossica o tra le dosi della stessa sostanza che sono necessarie per avere 2 effetti tossici diversi. Esso è definito come livello di risposta tossica, è utile per dare informazioni sulla sicurezza di una sostanza rispetto ad un'altra o della stessa sostanza in diverse condizioni di esposizione. L’indice di sicurezza è il rapporto tra la dose letale 1 e la dose efficace 99, si usa tale rapporto perché tiene conto della pendenza delle rette. Se non c'è esposizione non c'è danno, può avvenire in diversi modi, le fonti di esposizione attraverso le quali si può venire a contatto con un tossico possono essere: alimentare, professionale, ambientale, terapeutico, accidentale e volontario mentre le fonti di esposizione possono essere: prodotti per pulizia di casa, cosmetici, gas e fumi di scarico, creme ad uso topico, sostanze chimiche industriali, cibo, ecc. Il luogo di intossicazione può essere: Luogo di lavoro: sostanze per la lavorazione e realizzazione di vari prodotti (colle, polveri, metalli); Ambiente: sostanze che sono nell'atmosfera che respiriamo (benzene, particolati, fumi, pesticidi). La via di esposizione con cui l’agente tossico viene a contatto con l'organismo dipende dal mezzo in cui il tossico si trova (veicolo) e dal suo uso, essa può essere: ingestione, inalazione, topica o dermica, altre vie parenterali diverse dal tratto gastrointestinale ed endovena. Prendendo in considerazione la durata dell'esposizione, questa può essere: Esposizione acuta: singola esposizione o ripetute entro un periodo di tempo inferiore a 24 ore; Esposizione ripetuta: - Subacuta: esposizioni ripetute per un mese o poco meno; - Subcronica: esposizioni ripetute da 1 a 3 mesi; - Cronica: esposizione ripetute per più di 3 mesi. Gli effetti della sostanza sono diversi a parità di dose e caratteristiche intrinseche. La frequenza di esposizione è importante perché possono verificarsi di effetti tossici se la sostanza si accumula nel sistema, se produce effetti tossici reversibili o se tra gli intervalli di esposizione non c'è un tempo sufficiente da permettere il completo recupero. L’emivita è il tempo necessario affinché la concentrazione plasmatica di una sostanza si dimezzi, in questo caso di uno xenobiotico, quindi permette di stimare quanto tempo deve passare affinché una sostanza sia eliminata dall’organismo. Le variabili che determinano la tossicità di una sostanza sono: Entità e durata dell'esposizione: la tossicità di una sostanza aumenta l'aumentare della dose e la tossicità di una determinata dose aumenta l'aumentare della durata e della frequenza di esposizione; Accumulo di tossico nell'organismo: quando velocità di somministrazione (frequenza) è maggiore della velocità di eliminazione, la durata e tale che il tossico raggiunge livelli dannosi; Comparsa del danno: quando velocità di somministrazione è maggiore della velocità di riparazione 6 Un'aumentata frequenza di somministrazione non necessariamente significa la comparsa di un danno, il danno compare quando un organismo non è più in grado di compensare o riparare, la capacità di compensare non dipende solo dalla capacità di eliminazione ma anche da quella di riparazione. Le risposte biologiche sono il risultato dell'interazione tra l'esposizione e il sistema su cui agisce, ciò porta ad una perturbazione nella quale la funzione biologica è perturbata ma l'organismo risponde mediante meccanismi di adattamento e di riparazione e porta al sistema biologico ad una condizione di omeostasi. Ma se questa perturbazione è troppo elevata o il soggetto è sensibile o vulnerabile allora si ha un'alterazione che può portare a una malattia, un danno in generale fino alla morte. I fattori che modificano gli effetti tossici sono: Fattori biologici: fattori genetici (ADME), età, genere, condizioni patologiche, induzione di enzimi microsomali, stato ormonale, microbioma e ritmi circadiani; Fattori ambientali e stili di vita: abitudini alimentari, fumo e alcol. Fattori genetici: polimorfismi genetici che codificano per citocromi ed enzimi responsabili delle vie metaboliche che possono determinare o un aumento o una diminuzione delle attività, ciò comporta una detossificazione più rapida o l'accumulo con comparsa di danno. La velocità di metabolizzazione può variare da individuo ad individuo o tra individui che esprimono tali enzimi in modo diverso quindi, uno dei fattori genetici riguarda gli enzimi predisposti al metabolismo delle sostanze. Delle mutazioni possono riguardare proteine che hanno un ruolo nel determinare la distribuzione e l'eliminazione delle sostanze, sono molto importanti i polimorfismi a carico dei trasportatori di membrana. A causa della variabilità inter-individuale in determinate condizioni di esposizione una sostanza può essere tossica per alcuni ma non per altri, l'allergia e l’idiosincrasia sono tra le reazioni avverse ai farmaci, sono poco frequenti ma possono avere delle conseguenze importanti per la salute: Allergia: immuno-reazione che può dare origine a delle manifestazioni cliniche di diversa gravità, da piccoli disturbi della pelle allo shock anafilattico potenzialmente letale alle sindromi autoimmuni, essa necessita di un'esposizione sensibilizzante ed è dose-indipendente; Idiosincrasia: anormale reattività dell'organismo a determinate sostanze ed è dovuta ad alterazioni congenite del patrimonio enzimatico di cui individui, è specifica per i composti che la determinano, è dose-dipendente e si manifesta nella prima somministrazione. Età: Bambino: l'entità di assorbimento gastrointestinale può essere più elevata a causa di una maggiore permeabilità; nel caso di inalazione di un agente nell'ambiente la dose inalata può essere maggiore in rapporto al peso; i sistemi di disintossicazione non sono completamente sviluppati e l'escrezione può essere più bassa; il pH ematico è più acido e ciò può influenzare la distribuzione dello xenobiotico; l’ albumina è meno capace di legare gli xenobiotici e ciò comporta una loro quota libera maggiore; il corredo enzimatico è ben rappresentato ad eccezione della coniugazione con l’acido glucuronico; Anziano: l'esposizione prolungata può portare a fenomeni di accumulo; meccanismi di adattamento, le attività di enzimi e la velocità di eliminazione possono essere compromessi inoltre l'attività del P450 può essere indotta ridotta per l'influenza di fattori a cui è stato esposto nel corso della vita. Patologie: delle patologie che compromettono la funzionalità epatica o renale modificano la risposta tossicologica riducendo la detossificazione epatica e ritardando l'escrezione renale. Sesso: differenza in processi fisiologici possono modificare la risposta tossicologica, differenze in attività enzimatiche, ormonali e nella distribuzione del grasso possono modificare la risposta ai tossici. 7 Ritmo circadiano: ciclo di 24 ore che regola i processi fisiologici, vi sono periodi diurni, notturni e crepuscolari. È dato da un orologio cellulare con geni che oscillano nelle espressione, la tempistica è influenzata da fattori quali luce, attività, consumo di cibo e indicazioni sociali; anche se la maggior parte dei cambiamenti nei processi fisiologici nelle 24 ore non sono immediatamente evidenti possono avere un impatto sulla suscettibilità alla tossicità. Abitudini alimentari: carenze nutrizionali si riflettono in alterazioni dei sistemi di difesa, la qualità e quantità del cibo possono influenzare notevolmente l'assorbimento gastrointestinale di diversi tossici. Fumo e alcol: i componenti del fumo possono interagire con sostanze tossiche e competendo per i siti di trasporto e distribuzione dell'organismo e/o per le vie di bio-trasformazione, un uso continuativo ed elevato può ridurre i meccanismi di difesa. L'alcol può influenzare l'assorbimento gastrointestinale e polmonare dei tossici, può alterare il pH tissutale, il potenziale redox e può modificare la velocità di bio-trasformazione di numerose sostanze tossiche che condividono le stesse vie bio-sintetiche. 8 VALUTAZIONE DEL RISCHIO Il processo di valutazione del rischio include la tossicologia descrittiva, la tossicologia molecolare e la tossicologia normativa, è un processo circolare in cui anche le misure che vengono messe in atto per gestire il rischio prevedono la valutazione dell'efficacia delle procedure stesse. Lo scopo pratico della tossicologia è di definire delle misure preventive, di trattamento o predire gli effetti negativi sulla salute umana degli xenobiotici. Gli obiettivi della valutazione del rischio sono: Bilanciare i rischi e i benefici (farmaci e pesticidi); Definire gli obiettivi del livello di rischio (contaminanti alimentari e inquinanti idrici); Impostare delle priorità per nuovi programmi (agenzie di regolamentazione e produttori); Stimare i rischi residui e il grado del loro adattamento dopo le misure intraprese per ridurre i rischi. La valutazione del rischio è la caratterizzazione scientifico-sistemica di potenziale effetti nocivi per la salute umana derivanti dall'esposizione ad agenti chimici o a delle situazioni pericolose, è l'insieme delle procedure atte a stimare la probabilità che si manifesti quella proprietà intrinseca (il pericolo) inducendo un danno in un contesto oggettivo specifico. Il pericolo è la proprietà intrinseca posseduta da una determinata sostanza capace di causare danni per la salute e/o l’ambiente mentre il rischio è la probabilità che si manifesti tale proprietà intrinseca inducendo un danno. Quindi, il pericolo è la capacità di una sostanza di causare un danno (aspetto qualitativo), il rischio esiste solo se c'è un pericolo. Il pericolo è la potenziale pericolosità di una sostanza indipendentemente dai livelli la cui popolazione ne è esposta (caratteristiche intrinseca) mentre il rischio è la probabilità che gli effetti avversi possano verificarsi in un organismo in seguito all'esposizione alla sostanza. Le fasi della valutazione del rischio sono: 1. Identificazione del rischio; 2. Relazione dose-risposta; 3. Caratterizzazione del rischio; 4. Gestione e comunicazione del rischio. 1.IDENTIFICAZIONE DEL RISCHIO Riconoscimento del pericolo, prevede l'identificazione e la caratterizzazione di proprietà tossiche e intrinseche di una determinata sostanza attraverso la relazione struttura-attività, tossico-cinetica, test in vitro a breve termine, test in vivo su animali a medio-lungo termine, tossicità sviluppo e riproduzione, dati epidemiologici e meccanismo. Gli effetti tossici possono essere: Immediati-acuti e/o ritardati-cronici; Reversibili o irreversibili; Locali o sistemici. Gli effetti tossici si possono manifestare in modo diverso a seconda delle modalità di esposizione, essi sono significativamente correlati alla durata dell’esposizione. I test di tossicità rientrano nella fase di identificazione del rischio e sono principalmente volti a caratterizzare gli effetti tossici della sostanza: Tossicità acuta: una somministrazione in 24 ore, descrive gli effetti avversi che possono derivare da una somministrazione ad esposizione avvenuta attraverso via orale, cutanea o inalazione, si possono osservare effetti locali acuti e sistemici acuti. Essi forniscono informazioni sugli organi bersaglio e 9  sulle manifestazioni cliniche di tossicità, identificano le differenze di specie e di specie suscettibili, stabiliscono l'eventuale reversibilità dell'effetto, permettono di individuare i livelli di dose da usare negli studi successivi e danno una valutazione quantitativa di tossicità della sostanza; Tossicità subacuta: permettono di ottenere informazioni sulla tossicità della sostanza in seguito a somministrazioni ripetute per 14 giorni e stabilire le dosi da usare negli studi di tossicità subcronica; Tossicità subcronica: si eseguono su 2 specie animali usando la via di somministrazione prevista per l’uomo, si impiegano 3 dosi della sostanza: una dose che produce tossicità ma non causa più del 10% di mortalità, una dose intermedia e una dose che non causa segni apparenti di tossicità. Essi ci servono per stabilire il livello di dose più basso a cui si osserva l'effetto tossico, determinare il livello di dose a cui non si osserva effetto tossico, identificare-caratterizzare gli organi bersaglio della sostanza in seguito alla somministrazione ripetuta. Tali studi durano 3 mesi; Tossicità cronica: tali studi durano oltre 90 giorni e servono per valutare il la tossicità cumulativa e il potenziale di cancerogenicità dell’agente chimico, in essi si utilizza la massima dose tollerabile. L'esposizione ad una sostanza può produrre tossicità che si manifesta dopo un periodo di latenza (giorni o anni), si verifica quando l'organismo è esposto a piccole dosi, ripetute nel tempo, dosi che singolarmente non sarebbero in grado di causare effetti tossici; la dose tossica in questo caso viene raggiunta perché la sostanza si accumula e ciò è legato alle caratteristiche della sostanza. 2.RELAZIONE DOSE-RISPOSTA Le curve dose-risposta sono il fondamento dell'analisi quantitativa tra l'esposizione ad una sostanza e l'incidenza degli effetti avversi, permettono di definire l'effetto critico ovvero l'effetto biologico significativo che si osserva al più basso livello di esposizione quindi alla più bassa dose per una via di esposizione. Per alcune sostanze non è possibile stabilire un valore soglia, per queste si stabilisce un livello di rischio molto basso tale da poter essere considerato accettabile. Il processo di valutazione del rischio è complesso perché vi sono individui suscettibili, vulnerabili e sensibili quindi bisogna tenere in considerazione anche fattori che vanno a modificare la capacità di una sostanza di indurre il danno, questi possono essere correlati alla molecola o all'individuo esposto. Bisogna tenere in considerazione i fattori di incertezza e i fattori di correlazione che di norma sono per 10, essi sono legati a cose che non si possono determinare con certezza quindi si moltiplica per 10 in modo che si possano mettere in condizioni di sicurezza. 3.CARATTERIZZAZIONE DEL RISCHIO Valutazione dell'esposizione, il rischio è il prodotto tra pericolo ed esposizione. La caratterizzazione del rischio nell’uomo comprende una valutazione dell'esposizione e la stima della natura e quantità del rischio per l'uomo ma anche l'incertezza legata alla valutazione. I fattori che modulano l'effetto dell’ esposizione sono durata dell'esposizione, via di assorbimento, velocità di assorbimento, fattori umani e polimorfismi genetici. Questo è l'anello più debole del processo di valutazione del rischio perché sono tanti i fattori che modulano l'esposizione e non riguardano in modo indiscriminato la popolazione. 4.GESTIONE E COMUNICAZIONE DEL RISCHIO Comprende le possibili azioni da intraprendere. Il fine delle azioni messe in atto per gestire il rischio è di garantire la salute pubblica e prevenire ogni possibile effetto tossico legato ad una determinata esposizione. È l'insieme degli interventi e delle procedure atte a eliminare la situazione di rischio o a ridurre quest'ultimo al minimo. Il termine sicuro significa assenza di danno o di pericolo, l'assoluta sicurezza non può essere provata, il risultato migliore a cui si può ambire è quello di estrapolare da ciò che conosciamo la sicurezza e concludere che l'esposizione ad una certa quantità di sostanza o a un particolare processo sono plausibilmente sicuri e/o non si conoscono episodi dove si siano registrati 10 effetti avversi. Il rischio 0 non esiste la dimostrazione di “non rischio” è difficile o meglio impossibile. Il principio di precauzione non è un metodo scientifico ma è uno strumento che si presta a delle interpretazioni che nulla hanno a che fare con la scienza ma a considerazioni politiche ed economiche. Nella comunicazione del rischio è ben noto che individui rispondono diversamente a informazioni sul rischio associato a dei prodotti o situazioni, la componente emotiva di risposte al rischio dipende dall’ individuo. Quindi, la combinazione andrebbe adattata al tipo di pubblico che andrà a riceverla, la comprensione di tali risposte comportamentali a livello di individuo, di comunità e di popolazione è un fattore critico alla base di una comunicazione costruttiva del rischio, per valutare potenziali opzioni di gestione del rischio e problemi nella valutazione del rischio. Insieme alle procedure di gestione del rischio devono essere messe in atto delle procedure di controllo delle azioni messe in atto, proprio perché il processo di gestione del rischio è un processo circolare, ci sono sostanze che dopo essere stati immesse sul mercato vengono ritirate: la sicurezza delle sostanze è vera fino a prova contraria e la prova contraria spesso si ha quando ne è esposta l'intera popolazione. Il rischio 0 esiste quando l'esposizione è 0 ma l’esposizione 0 non la si può dare mai per certa quindi, l'assoluta sicurezza non può essere provata in ambito tossicologico. La dimostrazione di non rischio è difficile o meglio impossibile per questo motivo il principio di precauzione non può essere considerato un metodo scientifico ma uno strumento per la gestione del rischio che si presta ad interpretazioni che nulla hanno a che fare con la scienza ma ha delle considerazioni politiche ed economiche. 11 STUDI DI TOSSICITÀ DESCRITTIVA Test attraverso i quali può essere valutata la tossicità di una determinata sostanza, il momento e il tipo di test dipendono dalla sostanza. Gli studi possono riguardare diversi aspetti, alcuni sono definiti studi di tossicità speciale perché si valuta l'effetto sul sistema immunitario piuttosto che sul comportamento. Studi in vivo: studi che danno informazioni sulla dose significativa per passare all'uomo ma anche sul meccanismo di tossicità, quindi se c'è un effetto locale-sistemico e se c'è un organo bersaglio o meno. Studi in vitro: c'è sempre di più la necessità di ridurre l'utilizzo di animali soprattutto laddove non è necessario e dove possono essere sostituiti da studi in vitro. I vantaggi sono l’economicità, risparmio della vita dell'animale quando non è necessario e la valutazione della tossicità di molte molecole. Test di Ames: metodo di screening per gli agenti chimici per valutare la mutagenicità e la possibile cancerogenicità, si basa sulla forte correlazione esistente tra mutagenicità e cancerogenicità. Con esso si stabilisce la capacità della sostanza chimica in esame di indurre mutazioni in un ceppo di salmonella in cui un enzima della via di biosintesi dell’istidina è compromesso a causa della mutazione del gene corrispondente; l’agente chimico, se mutageno potrà determinare una mutazione (reversione) del gene compromesso permettendo al batterio di sintetizzare nuovamente l’amminoacido. Per capire se la retro mutazione è avvenuta o meno bisogna eliminare l’istidina dal terreno, si piastrino i batteri e si osserva se si formano delle colonie: i batteri mutati crescono in un terreno privo di istidina. Ma le mutazioni avvengono continuamente e potrebbero esserci delle mutazioni spontanee della mutazione indotta, per capire se la sostanza in questione è mutagena bisogna effettuare i controlli: Controllo negativo: serve perché possono esserci mutazioni spontanee, in tale controllo ci si aspetta che non cresca nulla o pochissime colonie causate dal retro-mutazione spontanea non corretta; Controllo positivo: sostanza sicuramente mutageno quindi si avrà una moltitudine di colonie. Il test non permette di smascherare i pro-cancerogeni in quanto, per esercitare la loro attività oncogena necessitano dell'attivazione all'interno dei tessuti degli organismi superiori. È stato quindi modificato il test introducendo nel medium di coltura delle salmonelle reporter un estratto di enzimi microsomiali responsabili dell'attivazione di molti di essi. Il test prevede un passaggio preliminare in cui un animale è trattato con fenobarbitale, farmaco trasportato al fegato al fine di essere degradato dal sistema microsomiale e determinare ipertrofia del sistema con un aumento di concentrazione di enzimi epatici predisposti alla degradazione di sostanze esogene. Le modifiche non permettono però di smascherare tutti i pro-cancerogeni perché la loro attivazione non avviene solo a livello epatico, degli altri organi implicati sono cute, stomaco, intestino e vescica; alcune sostanze sono trasformate selettivamente in uno di tali organi altre invece subiscono l'attivazione in diversi organi contemporaneamente. 12 MODELLI I tipi di modelli per lo studio della tossicità sono: In vivo; Ex vivo; In vitro; In silicio. Ogni modello ha vantaggi ma anche limiti, anche l'uomo può rappresentare un modello, sicuramente è il test finale di un percorso di sperimentazione, su di esso è evidenziata soprattutto la farmacovigilanza Se si parla di uomo come modello ci si riferisce a studi epidemiologici, è importante valutare se esiste una correlazione tra l'esposizione alla sostanza e il danno, data gli studi si ottengono delle correlazioni statistiche ma non c'è una vera evidenza di tipo causativo, non si sa con certezza se la comparsa del danno sia stata causata dall’esposizione. In molti esperimenti l'animale sostituisce l'uomo perché essi ci permettono di cercare un nesso casuale, di capire i meccanismi di tossici funzionando da surrogati del modello umano. In assenza di studi preliminari sugli animali non si passa all'uomo anche se gli studi sui modelli animali non sono privi di limiti. Modelli animali: la maggior parte delle conoscenze che noi abbiamo in biochimica, in fisiologia e in endocrinologia originano dalla sperimentazione animale e idealmente dovrebbe essere estrapolata all’ uomo, in moltissimi esperimenti l'animale sostituisce l'uomo e viene perciò considerato come modello animale. I modelli animali permettono di studiare i meccanismi di tossicità di sostanze come surrogati dei modelli umani: VANTAGGI SVANTAGGI In studi pre-clinici sono usati per valutare tossicità Difficoltà di estrapolare i risultati ottenuti nell’ di una sostanza prima di passare a studi sull’uomo animale all'uomo e definire la rilevanza per l’uomo Usati per identificare potenziali tossici nell'ambiente Studi nell'animale non tengono conto di variabilità per definire le norme per la salute della popolazione umana Utili nello studio dei meccanismi di tossicità poiché Risposte tossicologiche indotte nell’animale i pathway di tossicità possono essere simili tra uomo possono essere differenti da quelle nell’uomo dal e animale punto di vista fisiologico e comportamentale Permettono l'uso di procedure più invasive Non tutti gli endpoint sono valutabili Sono disponibili dei modelli genetici che possono fornire informazioni su meccanismi di suscettibilità e poi dare indicazioni su effetti a livello molecolare e comportamentale Le cellule animali sono transfettate con geni umani Risultati ottenuti hanno più semplice interpretazione È possibile condurre degli studi dose-risposta I test di tossicità cronica richiedono meno tempo Sono meno costosi rispetto agli studi clinici 13 La questione della dose: Dosi comparabili alle dosi di esposizione nell'uomo dovrebbero essere usate negli studi di animali; Alcuni processi biologici sono soggetti ad un effetto di transizione dose-dipendente; Test ad alte dosi rimangono necessari per valutare possibili effetti sulla salute in casi di emergenza. Le specie animali più utilizzate sono i piccoli roditori, principalmente i topi e i ratti perché c'è la possibilità di modificare il genoma. Si tratta di un organismo complesso, di piccole dimensioni quindi facile da manipolare e con bassi costi di mantenimento, disponibilità di ceppi ben caratterizzati, alto tasso di fertilità e similarità fisiologica e genetica con l’uomo. Ci sono differenze tra l'uomo e roditori ma meno di quante pensiamo, molto del nostro patrimonio genetico è omologo nei topi. Delle specie alternative su i pesci, specie non mammifere strutturalmente e fisiologicamente simili ai vertebrati superiori, sempre più utilizzati per predire gli effetti sulla salute dell'uomo e per studiare i meccanismi di tossicità. Essi hanno un genoma sequenziato ed embrioni trasparenti che ci consentono di visualizzare il processo di sviluppo ma hanno differenze metaboliche e alcuni endpoint non possono essere valutati per differenze anatomiche e fisiologiche. Altre specie alternative sono le chiocciole, anche in tali modelli che sembrano apparentemente molto lontani le vie principali hanno un ruolo importante nel determinare stato di salute e malattia nell'uomo e sono altamente conservate. I metaboliti di queste hanno un ruolo chiave dell’eziopatogenesi delle malattie psichiatriche, neurosviluppo e degenerative, rappresentano un tool importante per valutare l'esposizione ai tossici a livello nervoso. Le 3 R: Sostituzione (replacement) evitare l'uso di animali da laboratorio laddove sia possibile; Riduzione (reduction) non replicare gli esperimenti se non è strettamente necessario; Miglioramento (refinement) ridurre la sofferenza causata da alcune procedure, prestare maggiore attenzione allo stress, all'allevamento e all'ambiente in cui sono gli animali, servirsi in modo corretto dell'anestesia e di cure pre post operatorie. Ci sono delle questioni etiche dietro l'uso di modelli animali, ci sono norme rigide perché è necessario dimostrare che sono effettivamente utili, che si utilizzano nel modo giusto e quindi, l'ipotesi che deve essere testata deve essere fatta in maniera corretta seguendo il principio delle 3 R. Cosi come esistono comitati etici per l'uomo esistono comitati etici per gli studi sui modelli animali, ogni sperimentazione ha l'obbligo di essere accettata dal ministero ma prima ancora che si possa mandare la richiesta di autorizzazione per il progetto si deve passare dal comitato etico interno. Modelli in vitro: l'uso di tali modelli ha migliorato le nostre conoscenze sui meccanismi di tossicità, sono utili per valutare gli effetti a livello cellulare e sub-cellulare o effetti organo-specifici e possono supportare dei risultati ottenuti nell’animale. 14 VANTAGGI SVANTAGGI Affidabili, riproducibili, sensibili, veloci, meno costi Mancanza di informazioni tossico-cinetiche in vivo Ambiente extracellulare può essere controllato Mancanza di informazioni accurate sull'organo o cellula target della sostanza estranea in vivo Richiede ridotte quantità del composto Mancanza di adeguati controlli Studiati effetti di tempo e di dose di esposizione Alterazioni caratteristiche xenobiotici quando Classi di composti (relazioni struttura-attività) si dissolti nel terreno di coltura possono studiare rapidamente (screening) Differenze condizioni sperimentali tra vivo e vitro Possono essere di derivazione umana quindi di rilevanza per l'uomo Mancanza di un necessario livello di integrazione e di rappresentatività della condizione umana Ci sono quindi dei ridotti livelli di integrazione; ridotto differenziamento funzionale e tempi ridotti di sopravvivenza; le linee colturali spesso derivano da tumori e possono non essere rappresentative delle cellule originali e alcuni endpoint non sono valutabili (dolore). Diversi test possono essere condotti in vitro per ottenere informazioni utili a comprendere il meccanismo di tossicità e oggi sono disponibili dei modelli sempre più complessi. I modelli in vitro possono essere organelli isolati e preparazioni di enzimi, cellule staminali e cellule in diverse fasi di trasformazione e/ o differenziamento, popolazioni o omologhe-miste, colture tridimensionali e sistemi barriera. La relazione struttura-attività si basa sul fatto che la struttura chimica può predire le proprietà chimico-fisiche e la reattività di un composto e quindi la potenziale tossicità di un composto verso un sistema biologico. I composti con strutture simili possono appartenere alla stessa classe di composti tossici, questo approccio vale di più e si è dimostrato essere più efficace se viene fatto in relazione al farmacoforo cioè in relazione a quello che è il target che media il danno tossico. I modelli computazionali sono promettenti anche se richiedono una profonda conoscenza dei processi in vivo che spesso manca, sono utili per ottenere informazioni su quelli che possono essere i possibili meccanismi di tossicità delle sostanze. L’integrazione delle conoscenze derivate dai vari modelli (bio- informatica) potrà fornire delle previsioni sugli effetti tossici di nuove entità chimiche (farmaci e non). Il system toxicology è l'integrazione dei test della tossicologia classica con l'analisi quantitativa di ampi cambiamenti di networks molecolari e funzionali che avvengono a diversi livelli biologici. La tossicologia molecolare ha subito rivoluzione negli ultimi decenni sotto l'impulso di avanzamenti tecnologici, si sono sviluppate discipline che studiano i fenomeni biologici da una prospettiva globale. Gli approcci omici permettono di studiare centinaia di molecole che possono partecipare a mediare gli effetti biologici dell'esposizione a uno xenobiotico. Dati derivanti da questo tipo di analisi permettono di creare dei modelli utili per la comprensione del meccanismo d'azione degli xenobiotici tossici. Complementare al genoma, insieme completo di informazioni igieniche di un individuo, l’esposoma è l'insieme completo dell'esposizioni ambientali di un individuo nel corso della vita, è fondamentale in ambito tossicologico nel determinare quella che è la risposta alle sostanze tossiche, è in grado di modificare altri aspetti omici e può modificare i livelli di esposizione di alcuni geni. Sebbene siano disponibili delle tecniche sempre più sofisticate, l'utilità del modello sperimentale ancora risiede nella capacità fondamentale di comprendere a fondo potenzialità e i limiti dei modelli scelti per rispondere ad una domanda sperimentale. 15 LA TOSSICOLOGIA NELLO SVILUPPO DEI FARMACI Per valutare il rischio associato all'esposizione ai farmaci è importante anche conoscere la provenienza delle informazioni sulla sicurezza dell'uso dei farmaci, considerando il caso della talidomide oggi non potrebbe più succedere perché i test di teratogenicità sono richiesti già a partire dalla fase 1 quindi, in termini di sicurezza dei farmaci si è fatto molto negli anni, anche grazie ad alcuni incidenti ma molte cose non possono essere ancora fatte. La farmacovigilanza entra in gioco per tutta la vita del farmaco, contribuisce alla verifica di requisiti di qualità, efficacia e sicurezza dopo (anche prima) l'immissione sul mercato di ogni medicinale, gli obblighi si applicano tutti i medicinali autorizzati indipendentemente dal tipo di AIC. Essa consiste in valutazione del rischio e monitoraggio di effetti indesiderati potenzialmente associati al trattamento farmacologico, è l'insieme delle attività intraprese per raccogliere, archiviare, identificare, analizzare, valutare e informare sui rischi e i benefici dei medicinali, al fine di mantenere, modificare, sospendere o revocare la loro autorizzazione all'immissione in commercio o qualsiasi altra azione regolatoria. Gli obiettivi sono: scoprire, valutare, comprendere e prevenire le sospette reazioni avverse ai farmaci. Perché vigilare sulla sicurezza dei medicinali? È stato stimato che il 5% di tutti gli accessi in ospedali sono dovuti a reazioni avverse, il 5% di tutti i pazienti già ricoverati presenta una ADR. Le ADR sono al 5° posto tra le cause di morte in ospedale, sono stati stimati 197.000 morti l'anno in Europa per ADR con un costo sociale di 79 miliardi l’anno. Pertanto, si è reso necessario intervenire sulle normative in vigore al fine di promuovere e proteggere la salute pubblica riducendo numero e gravità delle ADR e migliorando l'uso dei medicinali attraverso diversi tipi di intervento. La reazione avversa da farmaci (ADR) è un effetto nocivo e non voluto, è un aspetto importante in terapia farmacologica e può influenzare negativamente l'aderenza alla terapia, la definizione dell’AIFA è effetto nocivo non voluto che incide sia sull'uso conforme all'indicazione autorizzate ma anche l'uso non conforme alle indicazioni contenute nell'autorizzazione all'immissione in commercio quali il sovradosaggio, l'uso improprio o l'abuso del medicinale. Per essere una reazione avversa da farmaci ci deve essere almeno una ragionevole possibilità di correlazione causale tra esposizione al medicinale e l'evento avverso. L'effetto collaterale è un qualsiasi evento non intenzionale di un medicamento che insorge a dosi di norma impiegate nell'uomo e che sia correlato a proprietà farmacologiche del medicamento. Un evento avverso è una qualsiasi evenienza medica non voluta che può comparire durante un trattamento con un farmaco, ma che non abbia necessariamente relazione di casualità con il trattamento stesso. La reazione avversa è una risposta ad un farmaco che sia nociva e non intenzionale e che avviene alle dosi che di norma sono usate nell'uomo per profilassi, diagnosi o la terapia di una malattia o che insorga in seguito a modificazioni dello stato fisiologico. Le ADR sono gravi o serie quando: Mettono in pericolo la vita del paziente; Richiedono l'ospedalizzazione del paziente; Determinano una persistente o significativa disabilità; Provocano la morte. Un altro modo per classificare le ADR e la loro frequenza: 16 Un altro modo per classificare le ADR è in base alle caratteristiche della reazione, una classificazione che distingue reazioni avverse in: A: legate all'azione del farmaco, dose-dipendenti, prevedibili perché riproducibili sperimentalmente comuni e con bassa mortalità. I fattori di rischio sono fattori farmacologici e di formulazione perché possono avere basso indice terapeutico o la forma farmaceutica può modificare la biodisponibilità; fattori farmacocinetici perché le patologie del rene o del fegato possono modificare i meccanismi di eliminazione e/o metabolismo; in bambini e anziani il rischio più alto (fattore dell’età); B: non correlate a caratteristiche del farmaco, sono definite reazioni del paziente, dose-indipendenti alcune dose-dipendenti, difficili da identificare prima dell'immissione in commercio, imprevedibili, rare e con alta mortalità. Possono essere allergiche o pseudo-allergiche, reazioni idiosincrasiche e intolleranze, i fattori di rischio sono la probabilità di sviluppare una reazione allergica aumenta all’ aumentare della dose e del trattamento e l'allergia crociata. Le manifestazioni cliniche dell'allergia ai farmaci sono reazioni anafilattiche, malattia siero, reazioni contro tessuti specifici, febbre, reazioni autoimmuni indotte dai farmaci, vasculite e reazioni cutanee; C: induzione di nuove malattie o aumento dell'incidenza di una malattia da parte di farmaci assunti per dei periodi di tempo prolungati, dose e tempo-dipendenti, rare, associate a fenomeni di accumulo dei farmaci, sono gravi e persistenti; D: dose e tempo-dipendenti, rare che si manifestano a distanza di tempo dalla sospensione; E: si manifestano nel momento in cui si sospende la terapia, rare, sono legate alla terapia stessa; F: fallimento terapia che può dipendere dal paziente o dalla terapia stessa, può essere secondario ad un uso non appropriato o dipendere dal metabolismo del paziente, può essere la conseguenza di un’ interazione, dello sviluppo di tolleranza o resistenza, di un difetto di formulazione farmaceutica, non idonea a conservazione del farmaco e contraffazione del farmaco. Linee guida della pratica clinica per miglioramento dell’aderenza: il miglioramento dell’aderenza ai farmaci, potenzialmente la via più efficace per migliorare i benefici terapeutici della farmacoterapia, rimane una sfida per i sistemi sanitari. I medici hanno bisogno di misure per valutare l'aderenza alla terapia prescritta per aiutare il processo decisionale clinico in caso di scarsi progressi del paziente e per massimizzare i risultati di salute del paziente e delle terapie farmacologiche prescritte. Per l'aderenza terapeutica le variabili da considerare sono: Il paziente; La terapia; Il sistema sanitario; Il contesto socio-economico. 17 Sviluppo di tolleranza o resistenza: prendendo in considerazione la resistenza agli antimicrobici, l’ antibiotico resistenza si verifica quando batteri, virus, funghi e parassiti cambiano nel tempo e non rispondono più ai farmaci rendendo le infezioni più difficili da trattare e aumentando così il rischio di diffusione di malattie, malattie gravi e morte. A causa della resistenza ai farmaci gli antibiotici e altri medicinali antimicrobici diventano inefficaci e le infezioni diventano sempre più difficili o impossibili da trattare, la resistenza dei batteri e in particolare la multi-resistenza rappresentano un problema di salute pubblica rilevante a livello globale in quanto causano incremento mortalità, degenze ospedaliere prolungate e costi sanitari elevati. Gli antibiotici sono un bene prezioso o che si sta esaurendo nel tempo, affinché l’efficacia possa rimanere inalterata in futuro è necessario che tutti contribuiscano con un uso corretto e responsabile. L'emergere e la diffusione degli agenti patogeni resistenti ai farmaci che hanno acquisito dei nuovi meccanismi di resistenza, portando alla resistenza antimicrobica, continua a minacciare la capacità di trattare le infezioni comuni. Allarmante è la rapida diffusione globale di batteri multi-dipendenti e pan- dipendenti che causano infezioni che non sono curabili con i farmaci esistenti, gli antibiotici stanno diventando più inefficaci man mano che la resistenza si diffonde, sono necessari nuovi antibatterici. Ma se non si cambia il modo con cui gli antibiotici sono utilizzati, questi nuovi antibiotici subiranno la stessa sorte degli attuali. Il costo della resistenza per le economie nazionali e i sistemi sanitari è molto significativo in quanto influisce sulla produttività di pazienti attraverso ricoveri ospedalieri prolungati e la necessità di cure intensive e più costose. Senza strumenti efficaci per la prevenzione e trattamento delle infezioni resistenti ai farmaci e un miglior accesso agli enti microbici esistenti e nuovi di quantità garantita, numero di persone per le quali il trattamento fallisce o che muoiono di infezione aumenterà. Cosa accelera emergere e diffusione di resistenza antimicrobica? Si verifica naturalmente nel tempo, di solito attraverso cambiamenti genetici, i principali fattori di resistenza agli antimicrobici includono l'abuso e l'uso eccessivo di antimicrobici; mancanza di accesso ad acqua pulita, servizi igienici e igiene sia per gli esseri umani che gli animali; scarsa prevenzione infezioni e controllo delle malattie nelle strutture sanitarie e negli allevamenti; scarso accesso ai farmaci, vaccini e strumenti diagnostici; mancanza di consapevolezza e di coscienza e mancanza di applicazione della legislazione. Resistenza ai farmaci nei virus: la resistenza ai farmaci antivirali è una preoccupazione crescente nei pazienti immunocompromessi dove replicazione virale in corso e l'esposizione prolungata al farmaco portano a selezione di ceppi resistenti, l'aumento dei livelli di resistenza ha importanti implicazioni economiche poiché i regimi di seconda e terza linea sono molto più costosi dei farmaci di prima linea. Resistenza ai farmaci nei funghi: prevalenza di infezioni fungine resistenti a farmaci sta aumentando ed esasperando l'ha già difficile situazione terapeutica, molte infezioni fungine danno già problemi di tossicità soprattutto per pazienti con altre infezioni sottostanti. Ciò sta portando a infezioni più difficili da trattare, fallimenti terapeutici, degenze ospedaliere più lunghe e opzioni di trattamento più costose. La resistenza agli antimicrobici è un problema complesso che richiede un approccio multi-settoriale unitario, il farmacista deve informare sulle indicazioni terapeutiche degli antibiotici che non adatti a trattare infezioni virali e informare sul corretto uso degli antibiotici (durata tempi di somministrazione) Difetti di formulazione e contraffazione: Pericolosità legata al principio attivo: principi attivi assenti o sotto dosati; 18  Principi attivi di scarsa qualità: i principi attivi la cui quantità non soddisfa gli standard minimi di sicurezza, impurezze, prodotti di degradazione potenzialmente tossici, solventi derivanti da processi di produzione in quantità superiori a quelle consentite; Principi attivi diversi da quelli dichiarati: fallimento terapia per presenza di un principio diverso; Pericolosità legata agli eccipienti: eccipienti di scarsa qualità o diversi da quelli originali, l'impatto sulla salute pubblica dipende dalla natura dell’eccipiente, l'eccipiente usato può essere tossico; Pericolosità legata al confezionamento: pericolosità derivante dall'uso di contenitore non idoneo sia ai materiali di cui è costituito sia da eventuali difetti di chiusura e di fabbricazione; Pericolosità legata alla conservazione: delle degradazioni che possono verificarsi nel periodo che intercorre tra la produzione del farmaco e la sua immissione in commercio attraverso i diversi canali di distribuzione, un abbassamento del titolo con conseguente inefficacia terapeutica, degradazione sia del principio che degli eccipienti con formazione di prodotti secondari potenzialmente tossici. La contraffazione è un fenomeno che la commissione dell’UE stima riguardi lo 0,005% dei medicinali circolanti in Europa, secondo le stime dell’OMS il 7% dei farmaci venduti nel mondo è contraffatto. I farmaci contraffatti sono prodotti la cui etichetta riporta informazioni ingannevoli sul contenuto e sull’ origine del farmaco, può trattarsi di medicinali senza ingredienti attivi, con ingredienti attivi diversi o o presenti in una quantità diversa da quella dichiarata o, ancora, con principio attivo corretto contenuto in una confezione falsa. La casistica è ampia in tutti questi casi, il paziente che assume il farmaco può subire dei danni, sia per il mancato effetto terapeutico che per eventuali effetti collaterali, che talvolta possono essere letali. In passato il mercato illegale era costituito dai medicinali contraffatti ovvero le copie più o meno indistinguibili dei prodotti originali, si è poi assistito ad uno spostamento verso la produzione dei "generici asiatici", prodotti di scarsa qualità, di analoghi di farmaci coperti da brevetto prodotti in deroga ai diritti di proprietà intellettuale per i paesi in via di sviluppo. L'incidenza del fenomeno, nel nostro paese, riguarda prevalentemente la filiera illegale rappresentata da negozi non autorizzati alla vendita di farmaci o delle farmacie web illegali, in cui trovano sbocco prodotti che contengono principi attivi farmaceutici e, rispetto ai quali non è possibile stabilire con certezza da dove provengano, che li abbia prodotti, con quali ingredienti e attraverso quali processi. Esiste poi la questione dei furti che riguarda soprattutto gli ospedali, c'è un sistema di segnalazione dei furti perché è un farmaco rubato è un farmaco di cui non si controlla più la conservazione e la destinazione d’uso. Reazioni avverse e cascata di prescrizioni: si parla di cascata delle prescrizioni quando un nuovo farmaco è prescritto per trattare una reazione avversa associata ad un altro, i fattori di rischio sono: Poli-farmacoterapia; Prescrizione di farmaci ad alto dosaggio; Duplicazione della terapia. Dipendenza e abuso di farmaci: è considerata come un'estrema assenza di aderenza alla terapia. Di quali si abusa? FANS, purganti, benzodiazepine, diuretici, decongestionanti e analgesici. La capacità di indurre abuso dipende dalle caratteristiche intrinseche della molecola, si definisce uso smodato o non corretto di sostanze normalmente impiegate a scopo terapeutico, non riguarda solo molecole psicoattive ma anche altre classi di farmaci. Negli USA c'è l'epidemia da oppioidi, una situazione fuori controllo che tutti i giorni determina la morte di molte persone a causa dell'abuso e della dipendenza. Il problema nasce con la prescrizione di oppioidi, l’OMS fornisce delle linee guida per il trattamento del dolore e gli oppioidi sono usati come prima scelta per il trattamento del dolore da moderato a severo (come dolore oncologico) perché molto 19 efficaci. Essi sono prescritti a scopo terapeutico ma poi alcuni ne diventano dipendenti e muoiono. È stata dichiarata emergenza nazionale, interi stati si sono dichiarati come parte lesa in azioni contro delle industrie farmaceutiche, l'epidemia da oppioidi uccide quasi 50.000 persone ogni anno per overdose, nel 2017 le morti per overdose sono state una delle principali cause di "morte per lesioni non intenzionali" e la maggior parte di tali casi o overdose sono stati causati da analgesici oppioidi. All'inizio il fenomeno si è sviluppato soprattutto in relazione all’ossicodone, la FDA aveva autorizzato un'etichetta in cui si diceva che in virtù del fatto che era a rilascio a prolungato la somministrazione della specialità inducesse meno dipendenza. Successivamente la società del dolore disse che il dolore era il 5° segno vitale e doveva essere trattato come gli altri e ciò ha portato a un'eccessiva prescrizione. Molti che hanno sviluppato dipendenza da oppioidi dichiara di non sapere di prendere un oppioide e soprattutto non sa che può causare dipendenza e che avrebbe voluto ricevere maggiori informazioni dal farmacista. Essi sono molto prescritti anche nei bambini-adolescenti che, per un motivo neuro- anatomico, risultano più vulnerabili allo sviluppo di dipendenza e ciò è un fattore di vulnerabilità. Si deve chiedere al paziente se c'è una storia pregressa di abuso sia di oppioidi ma anche di alcol o altre sostanze perché in tal caso il paziente più predisposto a sviluppare dipendenza, uno dei fattori che può aggravare lo sviluppo di dipendenza è la co-somministrazione di farmaci e alcol. Le benzodiazepine sono farmaci usati in modo improprio e abusati, possono peggiorare la morte per overdose da oppioidi. Le benzodiazepine sono tra i farmaci più prescritti e in tutto il mondo, il 3% della popolazione le usa a lungo termine, devono essere prescritte quando c'è un problema del sonno ma sono prescritte anche quando il problema del sonno è legato alla depressione e poi vengono prese per tutta la vita. A lungo termine possono avere effetti collaterali importanti, sono prescritte perlopiù alla popolazione anziana che non è idonea, dovrebbero essere date solo dopo una valutazione del rapporto rischio-beneficio. La dipendenza non si manifesta in modo eclatante nel soggetto che ne abusa quindi è difficile riconoscere e contenere il soggetto che non se ne rende conto, il rischio della dipendenza è significativamente associato con la storia di malattia mentale e la quantità di altri psicofarmaci assunti, si distinguono: Abuso non intenzionale in soggetti che iniziano ad assumerle a scopo terapeutico; Abuso intenzionale in soggetti interessati agli effetti gratificanti del farmaco. Più che da sole, l'abuso intenzionale è associato a delle altre dipendenze per controllare i sintomi quali irritabilità e agitazione, per controllare i sintomi d’ astinenza da alcol o ottenere effetti euforizzanti più intensi insieme agli oppiacei. L'abuso e dipendenza come effetto tossico si manifesta con l'overdose o l'avvelenamento, l'assunzione di una dose eccessiva è spesso associata alla dipendenza e può essere definita come un eccessivo effetto farmacologico. Il sovradosaggio intenzionale è più frequente negli adolescenti, anche a scopo suicidiario, e adulti mentre quella occidentale nei bambini e negli anziani. Ritornando a parlare delle ADR è stato detto che il fallimento terapeutico può essere conseguenza di un'interazione, sviluppo di tolleranza o resistenza, difetto di formulazione farmaceutica, non idonee a conservazione del farmaco e contraffazione del farmaco. Prendiamo in considerazione le interazioni, l'interazione tra sostanze chimiche può essere di 4 tipologie: Additività: effetto additivo quando 2 sostanze somministrate contemporaneamente producono un effetto che è pari alla somma degli effetti indotti da ciascuna delle sostanze somministrate singolarmente, è la forma più comune di interazione; Sinergismo: effetto sinergico quando combinazione di 2 sostanze produce effetti maggiori della somma degli effetti indotti dalle sostanze somministrate singolarmente, c'è marcato aumento di tossicità indotta dall'associazione tra sostanze tossiche (fumo di sigaretta e radon e cancro polmone); 20  Potenziamento: potenziamento quando una sostanza è di per sé priva di effetti tossici su un organo o sistema, ma se somministrata contemporaneamente ad un'altra, questa la rende più tossica, si verifica quando una sostanza che non ha una tossicità specifica potenzia la tossicità di un'altra sostanza (esempio anticoagulanti e antinfiammatori ed emorragie); Antagonismo: antagonismo quando 2 sostanze interferiscono tra loro o una delle 2 interferisce con l’azione dell'altra sostanza. L'antagonismo può essere di diversi tipi: Cinetico: alterati assorbimento, metabolismo, distribuzione o escrezione di sostanza somministrata, la concentrazione della sostanza e/o durata del suo effetto sull'organo bersaglio risulterà diminuita; Funzionale: quando 2 sostanze hanno effetti contrapposti sulla stessa funzione fisiologica; Recettoriale: l’effetto di 2 sostanze che si legano allo stesso recettore è minore della somma degli effetti indotti da ciascuna sostanza somministrata singolarmente (bloccanti) Chimico: quando tra 2 sostanze avviene reazione chimica che dà esito a un prodotto meno tossico. L'uomo è esposto a vari agenti chimici simultaneamente, sia per scopi terapeutici che per esposizioni ambientali, la tossicità di un agente chimico viene studiato in animali esposti a questa sostanza da sola ma in molti casi la tossicità di una sostanza può essere alterata dalla presenza di altre: interazioni. Classificazione delle interazioni in base al meccanismo dell’interazione: Interazioni farmaceutiche (somministrazione); Interazioni farmacodinamiche (recettoriali e non recettoriali); Interazioni farmacocinetiche (ADME); I fattori di rischio sono: Età, sesso, genere, patologie concomitanti e polimorfismi genetici; Bassa biodisponibilità, curva dose-risposta rapida, legame alle proteine plasmatiche, esteso e rapido metabolismo mediato da un solo enzima e indice terapeutico ristretto; Variabilità composizione quali e quantitativa, tipo di estratto, concentrazione numero componenti; Automedicazione, stile di vita, numero di farmaci prescritti e numero di medici prescrittori. Un farmaco per il farmacologo è una sostanza capace di provocare in un organismo modificazioni funzionali mediante un'azione chimica o fisica mentre il farmaco per la legislazione, detto prodotto medicinale, è ogni sostanza o associazione di sostanze presentata come avente proprietà curative o profilattiche di malattie umane; ogni sostanza o associazione di sostanze che può essere usata sull'uomo o somministrata all'uomo allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni biologiche, esercitando un'azione farmacologica, immunologica o metabolica, ovvero di stabilire una diagnosi medica. 21 I supplementi dietetici sono prodotti per via orale contenenti ingredienti dietetici intesi come supplementi della dieta, includono vitamine, minerali, erbe, amminoacidi, enzimi, lisati e metaboliti. Possono essere presenti in varie forme e deve essere segnalato che si tratta di un supplemento dietetico Gli integratori alimentari sono prodotti presentati in piccoli unità di consumo come capsule e compresse a base di nutrienti o altre sostanze a effetto nutritivo o fisiologico, ideati e predisposti per favorire il regolare svolgimento delle funzioni dell'organismo senza alcuna finalità di cura. L’ impiego deve avvenire in modo consapevole e informato sulla loro funzione e le loro proprietà per risultare sicuro e utile sul piano fisiologico, senza entrare in contrasto con la salvaguardia di abitudini alimentari e comportamentali corrette nell'ambito di un sano stile di vita. Qual è la percezione del rischio rispetto agli integratori? La percezione del rischio rispetto agli integratori è alterata rispetto alla probabilità di interazione tra farmaco e integratore, infatti spesso la paura è data dall'interazione tra farmaci convenzionali senza considerare invece che anche le erbe medicinali possono dare molte interazioni, ed è per tale motivo che le interazioni tra integratori-cibo e farmaci sono molto frequenti. Ci possono essere interazioni anche molto pericolose tra farmaci e non farmaci, queste è particolarmente importante ad esempio se si prendono farmaci con un ristretto indice terapeutico o se si deve essere sottoposti ad interventi chirurgici. Esiste una fito-sorveglianza, simile alla farmacovigilanza per farmaci ma non così strutturata, che ha lo scopo di raccogliere informazioni sugli effetti collaterali legati alle interazioni della terapia con i prodotti a base di erbe. Un non farmaco può alterare l'effetto di un farmaco e viceversa. Si ha un'interazione quando un non farmaco o un suo componente interferiscono con gli effetti del farmaco sul corpo e ciò può portare a: Riduzione dell’effetto; Potenziamento dell’effetto; Comparsa di un nuovo effetto. Il ruolo del farmacista: il farmacista è il primo e l'ultimo punto di contatto tra il sistema sanitario e le persone, la farmacia è un capillare sul territorio, ha una modalità di accesso facile perché diretta e poco impegnativa, tante persone entrano nelle farmacie quotidianamente, qualunque siano le esigenze il farmacista deve poter rispondere con input corretti su vari argomenti molto diversi. Il farmacista non è solo un distributore ma un educatore e un referente per le informazioni relative alla salute, il risultato del lavoro si basa sulle competenze comunicative e la sua capacità di mettersi in relazione con gli altri, è importante ricordare che in farmacia si parte da una rete sanitaria nel territorio in più si hanno vari ruoli che devono coesistere. La condivisione delle informazioni tra gli operatori è fondamentale. Il termine interazione ha tanti modi per essere interpretata ma anche declinata, in farmacia vanno tenute in considerazione tutte le modalità di interazione: farmacologiche, tra il farmaco e il non farmaco ma anche tra persone, tutto può contribuire alla riuscita o al fallimento della terapia. La comunicazione inter ed intraprofessionale è alla base dell'integrazione tra professionisti pre-requisito per la sicurezza e continuità delle cure perché è trasversale a tutte le prestazioni che riguardano i processi di presa in carico e cura delle persone. Il farmacista in collaborazione con medico e il paziente può partecipare al controllo e gestione di terapia senza formulare diagnosi ma mettendo in campo le proprie conoscenze: Nella valutazione dei fattori di rischio nell'uso dei farmaci; Supportando il lavoro del medico con interventi clinico-terapeutici. Spesso i pazienti si fanno spaventare dei possibili effetti collaterali e interazioni riportate sui foglietti illustrativi decidendo autonomamente di non assumere il farmaco o di modificare la posologia, in questo contesto sono fondamentali le informazioni fornite dal farmacista che permettono di aiutare il paziente ad identificare le possibili effettive reazioni avverse ed evitare le possibili interazioni. 22 INTERAZIONI TRA CIBO E FARMACI Un regime alimentare adeguato durante la terapia può consentire di ridurre gli effetti collaterali che sono associati all'interazione farmaci-alimenti e massimizzare l'efficacia della terapia. L’interazione tra cibo e farmaci viene anche definita come un'interazione che risulta da una relazione fisica, fisiologica, chimica e patofisiologica tra il farmaco e un nutriente, o più nutrienti, il cibo cibo in generale o anche lo stato nutrizionale. Queste interazioni possono avere degli esiti di tipo diverso, sia effetti positivi che negativi, è l'alterazione della cinetica o dinamica del farmaco o di un elemento nutritivo, ma anche un compromesso stato nutrizionale come risultato dell'esposizione ad un farmaco. L'interazioni possono essere positive o negative, ad es. sulla concentrazione plasmatica del farmaco: Nessun effetto del cibo; Effetto negativo del cibo; Effetto positivo del cibo. Nel 1° grafico non abbiamo effetto del cibo si può notare un leggero scostamento della curva dopo il pasto ma ciò è dovuta al fatto che prendere il farmaco a stomaco pieno può rallentare l’assorbimento ma non necessariamente ridurre l'entità dell’assorbimento. Nel 2° grafico abbiamo un effetto negativo del cibo che interagisce in modo importante con i livelli plasmatici del farmaco poi nel 3° abbiamo un effetto positivo del cibo, le componenti di un alimento possono portare ad un maggiore assorbimento. È sempre vero il fatto che alcuni individui sono più vulnerabili alle interazioni tra farmaci e alimenti rispetto ad altri infatti la fisiologia a livello gastrico varia ciò è importante per i farmaci a basso indice terapeutico dove l'effetto del cibo sulla concentrazione plasmatica del farmaco può far sì che si vada fuori dalla finestra terapeutica. Per farmaci con basso indice terapeutico dei piccoli cambiamenti dell’ effetto dose-risposta possono avere importanti conseguenze, tanto più la dose tossica è vicina alla dose terapeutica tanto più bisogna prestare attenzione ad ogni tipo di interazione incluse quelle con il cibo. Alcuni esempi di interazione tra cibo e farmaci sono: Farmaci poco solubili in acqua presi a stomaco pieno; Inibitori di pompa protonica e variazioni del pH gastrico; Tetracicline con cibi ricchi di calcio; Farmaci lipofili con cibi grassi; Cibi che modificano il pH urinario. L'interazione dipende da cibo, soggetto, farmaco e via di somministrazione, i cibi possono modificare la velocità e l'entità dell'assorbimento, a livello gastrico possono determinare 2 effetti principali: Le interazioni possono essere sia positive-ricercate che negative-da evitare; Le interazioni anche se presenti non sono sempre clinicamente significative. Farmaci e nutrienti possono interagire grazie alla farmacocinetica e farmacodinamica, le interazioni possono essere di tipo farmaceutico e nel caso di farmaci e nutrienti ha un significato perché riguarda la compatibilità quindi il fatto che farmaco e nutriente possano interagire. Questo tipo di interazioni 23 dal punto di vista fisiologico può avere conseguenze perché può portare a una diversa biodisponibilità, a un diverso volume di distribuzione o a una diversa eliminazione. Tali alterazioni possono avere: Manifestazioni negative quindi un peggioramento dello stato del paziente; Manifestazioni positive e quindi un miglioramento dello stato del paziente; Un effetto tossico legato al farmaco o un effetto ottimale legato al farmaco; Non portare a nessun tipo di outcome. Le interazioni possono essere di tipo specifico o aspecifico, alcune riguarderanno le componenti dei cibi e dei farmaci (es. tetracicline e calcio) altre possono condizionare tutte le fasi di farmacocinetica (es. fibre hanno effetto aspecifico piuttosto che specifico). La via di somministrazione del farmaco quando si parla di interazione tra cibo e farmaci ha un significato rilevante, soprattutto per la via orale, generalmente la somministrazione per via orale lontana da pasti comporta assorbimento più rapido e completo, la somministrazione in vicinanza dei pasti può limitare i fenomeni irritativi delle mucose: Per somministrazione prima dei pasti si intende da 30 a 0 minuti prima del pasto; Per somministrazione dopo i pasti si intende entro 30 minuti dopo il pasto; Per somministrazione lontana dai pasti si intende 1 ora prima o almeno 2 ore dopo la fine del pasto. Assumere determinati farmaci a stomaco pieno può proteggere lo stomaco da effetti negativi legati alla somministrazione del farmaco stesso. I farmaci sono spesso acidi o basi deboli, la loro pKa e il pH dell’ambiente in cui si trovano determinano assorbimento, distribuzione ed eliminazione. L'assorbimento di farmaci liposolubili è favorito dall'ingestione di cibi ad alto contenuto lipidico, un elevato contenuto di grassi e stimola il rilascio di colecistochinina che provoca il rallentamento della motilità gastrointestinale aumentando il tempo di contatto del farmaco con la parete intestinale. La somministrazione di prodotti lattiero caseari ricchi di calcio porta alla formazione di chelati insolubili che sono scarsamente assorbibili. Alcuni componenti della dieta possono indurre o inibire il CYP3A4 e questo può avere conseguenze rilevanti dal momento che metabolizza più del 50% dei farmaci per uso umano, ad esempio il succo di pompelmo lo inibisce per cui i farmaci metabolizzati dal CYP3A4 permangono più a lungo nell'organismo con un aumento delle concentrazioni ematiche del farmaco, il succo di pompelmo può esercitare un effetto opposto su pochi altri farmaci in quanto altera le proteine note come trasportatori di farmaci che favoriscono l'assorbimento del farmaco all'interno delle cellule dell’organismo. gli alimenti possono alterare il pH delle urine modificando l'eliminazione dei farmaci l'alcalinizzazione delle urine dovuta a dieta ricca di latte e vegetali rende più facilmente eliminabile un farmaco acido. L’alcol può amplificare o ridurre l'effetto dei farmaci, esso può interagire con farmaci che sono già depressogeni e di conseguenza potenziare l'effetto inibitorio a livello del SNC. L’alcol inoltre modifica il metabolismo, è diverso in funzione dell'effetto acuto piuttosto che l'effetto cronico, in seguito alla somministrazione acuta ha un effetto inibitorio sul metabolismo delle sostanze mentre in seguito alla somministrazione cronica ha un effetto induttivo sul metabolismo. 24 La liquirizia se assunta insieme a farmaci a base di digotossina utilizzati per trattare l'insufficienza cardiaca congestizia e anomalie del ritmo cardiaco può aumentare il rischio di tossicità; può ridurre l’ efficacia dei diuretici; soggetti con le patologie cardiache o ipertese dovrebbero assumerla con molta cautela e se presa in grandi quantità può variare i livelli endogeni di cortisolo. Il cioccolato non dovrebbe essere mai assunto in quantità eccessive insieme agli inibitori della MAO. La caffeina contenuta nel cioccolato può anche interagire con alcuni stimolanti potenziandone l'effetto e inoltre può contrastare l'effetto di sedativi-ipnotici. La caffeina contenuta in diversi cibi e bevande interagisce con vari farmaci, ad es. cibi e bevande ricchi di caffeina se assunti con broncodilatatori ne aumentano la possibilità di effetti collaterali come eccitabilità, nervosismo e battito cardiaco accelerato. Il mirtillo può aumentare il rischio di emorragie sia assunto con anticoagulanti; inibisce gli enzimi del P450, incrementa gli effetti terapeutici oltre che gli effetti avversi di tutti quei farmaci che hanno come substrato il CYP2C9 come antidepressivi, ansiolitici, antidiabetici orali, anticoagulanti e FANS. Il riso rosso fermentato condivide lo stesso meccanismo delle statine per cui la co-somministrazione può portare alla comparsa o al peggioramento degli effetti collaterali. La vit E può potenziare l'attività anticoagulante del warfarin aumentando il rischio di sanguinamento. Il ginseng può influire sugli effetti del warfarin ma anche dell'eparina, dell'acido acetilsalicilico e di alcuni FANS, la combinazione di ginseng con inibitori delle MAO può causare mal di testa, disturbi del sonno e iperattività. Il gingko biloba ad alte dosi riduce l'efficacia della terapia anticonvulsivante in pazienti che assumano farmaci per il controllo delle crisi epilettiche come quelli a base di acido valproico e carbamazepina. La composizione del microbiota intestinale dipende da vari fattori, i farmaci lo possono modificare ma anche l'alimentazione in grado di influenzare la sua composizione. i componenti della dieta vengono metabolizzati dal microbiota intestinale per formare metaboliti, a livello della barriera gastrica questi metaboliti possono essere prodotti ed immessi in circolo determinando effetti importanti sull'ospite, gli effetti possono essere antinfiammatori, antiossidanti piuttosto che pro-infiammatori e pro-ossidanti. Tali effetti possono modificare lo stato di salute della barriera intestinale, un'infiammazione data da un'alterazione del microbiota a sua volta prodotta dalla dieta può portare ad una ridotta permeabilità della barriera gastrointestinale e di conseguenza infiammazione sistemica e cronica e può contribuire allo sviluppo di obesità, diabete di tipo 2 e a malattie cardiovascolari. Quindi, cibi e farmaci possono modificare il microbiota intestinale portando a delle alterazioni farmacocinetiche degli xenobiotici. Farmaci per la cura delle malattie cardiovascolari: ACE-inibitori: possono aumentare eccessivamente la quantità di potassio nell'organismo causando battito cardiaco irregolare e palpitazioni cardiache, evitare quindi di mangiare grandi quantità di cibi ad alto contenuto di potassio che possono contribuire ad aumentare i livelli di potassio. Informare il medico se il paziente assume sostitutivi del sale a base di potassio, integratori di potassio o diuretici; 25  Diuretici: vanno presi con il cibo se si soffre di disturbi gastrici, alcuni di essi possono causare una perdita di minerali mentre altri diminuiscono la capacità dei reni di rimuovere il potassio dal flusso e in tal caso evitare di assumere cibi ad alto contenuto di potassio; Glicosidi: la digotossina va presa lontano dai pasti alla stessa ora ogni giorno; cibi che contengono fibra ne possono inibire l'assorbimento, non va presa con senna o l’iperico che possono ridurre i suoi livelli e non va presa con la liquirizia perché può comportare complicanze cardiache e infarto; Statine: prese a stomaco pieno o vuoto, alcune funzionano meglio se prese con il pasto serale, succo di pompelmo può peggiorare gli effetti collaterali e l'alcol aumenta il rischio di danno epatico; Anticoagulanti (inibitori vitamina K): vitamina K può ridurre l'efficacia di tali farmaci, il mirtillo aumenta il rischio di sanguinamento ed emorragie come anche aglio, zenzero, ginseng e gingko. Antibiotici: evitare latte derivati con le tetracicline; evitare di assumere grandi quantità di cibi e di bevande a alto contenuto di tiramina durante l'uso di linenzolid in quanto possono causare improvviso e pericoloso aumento della pressione sanguigna; evitare l'alcol con metronidazolo perché può causare problemi gastrici, vampate di calore e cefalea. Antistaminici: da evitare il consumo di alcol in quanto può aumentare la sonnolenza data dai farmaci. FANS: possono essere assunti con cibo o latte per ridurre il rischio di danno gastrico che invece può essere aumentato dall'assunzione di alcol. Broncodilatatori: l'assunzione di prodotti contenenti caffeina aumenta il rischio di effetti collaterali quali eccitabilità, nervosismo e tachicardia; il consumo di alcol aumenta il rischio di effetti collaterali. Ormoni tiroidei: la levotiroxina va assunta a stomaco vuoto una volta al giorno al mattino, bisogna informare il medico se si stanno consumando prodotti a base di farina di soia, noci o fibre nella dieta in quanto può essere necessario modificare la dose del farmaco. 26 ANTIDOTISMO L’antagonismo si ha quando 2 sostanze interferiscono tra di loro o una delle 2 interferisce con l’ azione dell'altra, dal punto di vista clinico il meccanismo attraverso il quale l'antidoto funziona ha molto significato in termini di tempo che si ha a disposizione per intervenire. Quindi, a seconda del meccanismo c'è un tempo all'interno del quale è possibile intervenire e l'antidoto è efficace. I farmaci salvavita agiscono attraverso un meccanismo di antagonismo recettoriale. Avvelenamenti acuti: tra i principali prodotti per uso umano causa di avvelenamenti acuti ci sono i farmaci, alimenti, droghe, monossido di carbonio, prodotti industriali e piante; spesso l’esposizione avviene per via orale o un'altra modalità e data dai cerotti transdermici. Nella maggior parte dei casi l’ avvelenamento è involontario (bambini) ma anche deliberato (adulti) od occupazionale. Il trattamento della maggior parte degli allenamenti acuti è basato su una terapia sintomatica diretta al mantenimento delle funzioni vitali e sugli interventi di decontaminazione: Misure di basic life support nell'immediato se le funzioni vitali risultano compromesse o a rischio; Antidoti che possono avere un ruolo determinante per la sopravvivenza e/ o la riduzione delle cure. L’antidotismo è una terapia farmacologica basata sull'impiego dei composti che, con meccanismo specifico o aspecifico e per vie o con modalità diverse, siano in grado di prevenire o limitare l’ assorbimento dei veleni, la loro azione lesiva a carico di organi bersaglio e alterazioni funzionali da essi indotte. Si definisce come antidoto ogni mezzo capace di limitare l'intensità dell'effetto indesiderato di una sostanza fino ad annullarlo; un antidoto è una sostanza in grado di prevenire o limitare l'assorbimento dei veleni, la loro azione lesiva a carico degli organi organi bersaglio e le alterazioni funzionali da essi indotte. Un antidoto non nasce come tale ma generalmente come farmaco con un'altra indicazione, la difficoltà di stabilire scientificamente la validità degli antidoti si deve alle ragioni epidemiologiche (rarità degli eventi) oltre all'impossibilità di condurre trials clinici controllati su ampia scala. Generalmente, l'uso di antidoti richiede prudenza e un’analisi critica delle indicazioni da effettuare caso per caso. È molto importante la questione della dose, considerando che i livelli di veleno nell'organismo non sono facili da determinare e possono variare in maniera rapida e complessa non può essere facilmente determinata una dose fissa di antidoto e spesso si corre il rischio di: Sotto-dosaggio: insufficiente contrasto dell'azione del tossico con progressione del danno; Sovra-dosaggio: rischio di indurre ulteriore (direzione opposta) danno. Classificazione sulla base dell'urgenza di impiego: Con priorità 1: da utilizzarsi al massimo entro 30 minuti dopo l’esposizione; Con priorità 2: da utilizzarsi al massimo entro 2 ore dopo l’esposizione; Con priorità 3: da utilizzarsi al massimo entro 6 ore dopo l'esposizione. In generale, la terapia antidotica è indicata solo in certi avvelenamenti e solo in certe situazioni, gli antidoti possono agire tramite meccanismo specifico o aspecifico per diverse vie, possono prevenire o limitare un effetto del tossico: assorbimento; azione lesiva parenchimi e alterazioni funzionali indotte dalle sostanze tossiche. L’antidotismo può essere: Fisico; 31  Chimico; Recettoriale. Antidotismo fisico: consiste nell'assorbimento della sostanza tossica mediante l'uso di carbone attivo o di sostanze mucillaginose, per sfruttare tale principio è necessario che il veleno non si sia già diffuso in circolo sistemico ma sia ancora localizzato nello stomaco e nel primo tratto intestinale: Carbone attivo: adsorbente aspecifico attivo nei confronti di un gran numero di xenobiotici tranne di acidi e basi forti, acido borico, cianuro, solfato ferroso, litio, alcol metilico ed etilico. si tratta di una sostanza che riduce la tensione superficiale delle bolle impedendo la formazione di schiuma, si somministra in forma liquida in tutte le ingestioni volontarie o accidentali di prodotti schiumogeni; Olio vaselina: antidoto universale per le sostanze liposolubili usato per diluire il contenuto gastrico in caso di ingestione di idrocarburi, olii essenziali e solventi organici; inoltre possiede un effetto lassativo in virtù del quale è utilizzato in alcune intossicazioni nel bambino. Antidotismo chimico: consiste nell'utilizzare sostanze chimiche che siano in grado di precipitare o di neutralizzare la sostanza tossica rendendole innocua: Sodio tiosolfato: favorisce la detossificazone ione cianuro fornendo lo zolfo per la trasformazione in tiocianato che è un composto non tossico eliminato attraverso le urine. O, come antidotismo chimico, per alcalinizzazione: acidificazione delle urine o del sangue per favorire l'eliminazione del veleno a acidificando o basificando il sangue o le urine se ne riduce la distribuzione e si favorisce l'eliminazione renale degli xenobiotici tossici. L’eliminazione di un composto tossico e dei suoi metaboliti attivi può essere facilitata mediante la diuresi forzata con: Diuretici (mannitolo, furosemide per il litio); Bicarbonato di sodio (diuresi forzata alcalina pH 8 per sostanze acide con pKa 3-7,5); Cloruro di ammonio (diuresi forzata acida pH 5 per sostanze basiche con pKa 7,5-10,5). L'acidificazione dell'urina (cloruro di ammonio) aumenta l'escrezione di basi deboli e riduce quella di acidi deboli mentre l'alcalinizzazione dell'urina (bicarbonato di sodio) aumenta l'escrezione di acidi deboli e riduce quella di basi deboli. Antidotismo recettoriale: gli antagonisti si legano al recettore con 2 meccanismi diversi producendo così un effetto "sormontabile" o “insormontabile” gli antagonisti si classificano in: Competitivi con effetto sormontabile; Non competitivi con effetto insormontabile. 32 Un'ulteriore classificazione è data da: Antagonisti recettoriali (naloxone, atropina, flumazenil, fisostigmina); Antidoti con azione diretta verso il veleno (chelanti dei metalli, ossime, frammenti anticorpali); Antidoti con azione indiretta verso il veleno (alcol etilico); Agenti sostitutivi (ossigeno, acido folico, acido folinico). Prendiamo in considerazione alcuni esempi di antidotismo recettoriale: Naloxone: antagonista recettoriale competitivo degli oppioidi indicato nell'intossicazione acute da morfina e derivati, è uno dei farmaci che devono essere necessariamente presenti in farmacia, oggi è disponibile un preparato per la somministrazione intra nasale per renderlo più maneggevole; Flumazenil: antagonista recettoriale competitivo di benzodiazepine, è una benzodiazepina sostituita che agisce selettivamente a livello di recettori benzodiazepinici centrali per i quali presenta elevato grado di affinità, è un antidoto utilizzato per la completa o o la parziale neutralizzazione degli effetti sedativi centrali, può essere usato in anestesia per risvegliare i pazienti dopo specifiche procedure; Atropina: antagonista recettoriale competitivo di acetilcolina a livello delle sinapsi para-simpatiche periferiche e sinapsi colinergiche centrali, essa blocca le manifestazioni da ipertono para-simpatico caratteristiche dell'intossicazioni da sostanze ad azione colinomimetica o anticolinesterasica (esteri organofosforici) per aumentare la permanenza e i livelli di acetilcolina nelle sinapsi; Fisostigmina: ripristina la trasmissione colinergica, è un inibitore reversibile dell’acetilcolinesterasi aumenta la liberazione dell’acetilcolina sembra avere un effetto colinergico diretto sui recettori, è usato nella sindrome anti-colinergica centrale. Prendiamo in considerazione alcuni esempi di antidoti ad azione diretta: Ossime: la pralidossima è un riattivatore della colinesterasi inattivata dagli esteri organofosforici, quest'ultimi legano l’OH della serina a livello del sito esterasico dell’acetilcolina, in seguito a tale legame si ha aging (invecchiamento del legame). La pralidossima è efficace prima dell’aging poiché interagisce con il sito esterasico carico negativamente a livello del quale è legato l’organofosforico, il legame di pralidossima all’organofosforico fa sì che ci sia l’idrolisi dell’organofosforico dal sito; Chelanti: indicati in intossicazioni acute da metalli pesanti con i quali formano complessi altamente stabili e solubili, l’CaNa2EDTA è una molecola in cui il calcio è chelato da un legame esadentato e può essere spostato dai metalli provvisti di maggiore affinità verso gli stessi punti formando un composto chelato eliminabile per via renale, i metalli che hanno maggiore affinità per il calcio verso l’EDTA sono piombo, zinco e rame. Il BAL (dimercaprolo) è un agente chelante dei metalli che è stato sintetizzato durante la 2a guerra mondiale come antidoto verso il veleno chimico ad uso bellico contenente arsenico; l'arsenico e altri metalli sono in grado di reagire con i gruppi tiolici di enzimi metabolici creando un complesso chelante che porta all'inibizione dell’enzima. I gruppi sulfidrilici del BAL formano complessi solubili con i metalli in particolare arsenico, mercurio e oro, i quali non sono più in grado di legarsi agli enzimi; in tal caso il complesso metallo-chelante è costituito da 2 molecole di chelante e 1 atomo di metallo. Il BAL non deve essere usato in caso di avvelenamenti da cadmio, ferro, selenio o metil-mercurio perché si formano complessi nefrotossici e deve essere usato con cautela in pazienti affetti da ipertensione arteriosa o da alterazioni della funzione renale; Idrossicobalamina: usato in caso di intossicazione da cianuro, un composto tossico che inattiva la citocromo ossidasi quindi determina un danno a livello della catena respiratoria del mitocondrio dato che l’enzima è necessario per produrre ATP. Si lega al cianuro per formare la ciano-cobalamina; Immunofarmaci: possono essere costituiti da sieri tradizionali che contengono immunoglobuline o costituiti da FAB (frammenti di anticorpi, minore potere immunogeno, distribuzione rapida, ampio volume distribuzione, maggiore escrezione renale). Il meccanismo è lo stesso degli anticorpi, si 33  legano all'antigene e bloccano l’effetto. Il FAB antivipera è dato da frammenti di immunoglobuline ottenute dal plasma di cavalli sani immunizzati per la specifica neutralizzazione di veleno di vipere europee, neutralizza in modo specifico le tossine delle vipere e si introducono nell'organismo gli anticorpi già pronti (protezione passiva). I sieri botulinici sono polivalenti ma risultano inefficaci se la tossina è già fissata al terminale dell’assone. I FAB anti-digotossina sono ottenuti da degli animali immunizzati che presentano minore antigienicità e migliore farmacocinetica rispetto agli anticorpi sono usati la digotossina e gli analoghi glucosidici digitatic