Anemia: causas, clasificación y efectos - PDF

¿Cómo se separan a las enfermedades relacionadas al sistema hematopoyético y linfático? Trastornos eritrocíticos: ○ Anemia Trastornos leucocitarios: ○ Proliferación excesiva como consecuencia de una transformación maligna. Trastornos de la coagulación...

¿Cómo se separan a las enfermedades relacionadas al sistema hematopoyético y linfático? Trastornos eritrocíticos: ○ Anemia Trastornos leucocitarios: ○ Proliferación excesiva como consecuencia de una transformación maligna. Trastornos de la coagulación ○ Diátesis hemorrágicas: trastornos hemorrágicos Esplenomegalia Tumores del timo Todos son procesos estrechamente relacionado = alteración en uno, alteración en todos ¿Ejemplo de la interconectividad de los sistemas hematopoyéticos y linfáticos del cuerpo? Los linfocitos B elaboran anticuerpos frente a componentes de la membrana eritrocítica. Eritrocitos opsonizados son reconocidos y destruidos por los fagocitos en el bazo, que aumenta de tamaño Mayor destrucción de eritrocitos causa anemia que provoca una hiperplasia compensadora de los progenitores eritrocíticos en la médula ósea. De dónde se deriva la interrelación y complejidad del sistema hematopoyético y linfático? Naturaleza del sistema hematolinfoide Anatómicamente disperso Capacidad de los leucocitos normales o malignos de transitar entre varios compartimentos. ○ Linfoma mediante una biopsia de un ganglio linfático puede presentar células linfoides neoplásicas en la médula ósea y en su sangre. ○ El clon maligno de la médula suprime la hematopoyesis y dan citopenias y la diseminación de las células tumorales hacia el hígado y el bazo puede provocar organomegalia. ¿Qué causan los trastornos eritrocíticos en su definición? Anemia ○ Reducción de la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre por descenso de la masa eritrocítica a niveles por debajo de los normales. Policitemia (aumento de eritrocitos) ¿Cómo se puede producir una anemia? Hemorragias Aumento de la destrucción de los eritrocitos = hemólisis Disminución de su producción  También pueden ser mixtas como en la talasemia = Disminución de la producción + destrucción precoz. Cuáles son los efectos de la anemia en el cuerpo? A excepción de la anemia causada por insuficiencia renal crónica o la inflamación crónica: Descenso de la presión de oxígeno en los tejidos = aumento en la producción del factor de crecimiento eritropoyetina desde las células en el riñón. A su vez, provoca hiperplasia compensadora de los precursores eritroides en la médula ósea ○ En anemia grave: Hematopoyesis extramedular en los órganos hematopoyéticos secundarios (hígado, bazo y ganglios) Respuesta compensadora = incrementa producción de eritrocitos ○ Se sospecha aumento de los eritrocitos de nueva formación (reticulocitos) en la sangre periférica. Anemia por descenso de la producción de eritrocitos (anemia no regenerativa) se asocia a cifras de reticulocitos por debajo de los normales (reticulocitopenia) ¿Cómo se clasifica la anemia en función de la morfología del eritrocito? Tamaño, color y la forma de los eritrocitos en inspección visual en los frotis de sangre periférica: 1. Volumen corpuscular medio: Volumen medio por eritrocito, expresado en femtolitros. 2. Hemoglobina corpuscular media: Masa media de hemoglobina por eritrocito, en picogramos 3. Concentración de hemoglobina corpuscular media: concentración media de hemoglobina en un volumen dado de concentración de eritrocitos, en decilitro 4. Amplitud de la distribución eritrocítica: Coeficiente de variación del volumen eritrocítico. 5. Cifra de reticulocitos = anemia hemolítica vs arregenerativa. ¿Cuáles son otros métodos de análisis para evaluar la anemia? 1. Índices séricos de hierro: Distingue anemia microcítica por deficiencia de hierro, por la inflamación crónica y por talasemias 1. Concentración 2. Capacidad de fijar 3. Saturación de transferrina y concentraciones de ferritina. 2. Concentraciones plasmáticas de bilirrubina no conjugada, haptoglobina y lactato deshidrogenasa = anómalas en la anemia hemolítica. 3. Concentraciones de folato y vitamina b12 en suero y eritrocitos, que son bajas en la anemia megaloblástica. 4. Electroforesis de hemoglobina: Detecta hemoglobinas anómalas 5. Prueba de Coombs: Detecta anticuerpos o complemento unidos a los eritrocitos = anemia hemolítica mediada por anticuerpos. 6. Anemia aislada = prueba en sangre periférica 7. Cuando la anemia se presenta junto con trombocitopenia y granulocitopenia = detecta la asociación con una aplasia o infiltrado medulares. ¿Cómo están determinadas las consecuencias clínicas de la anemia? Rapidez de su inicio ○ Inicio lento = defecto de la capacidad de transporte de O2 = compensado por aumento de gasto cardiaco, la FR y las concentraciones de 2,3-difosfoglicerato (potencia liberación de O2 desde la hemoglobina. Mitiga los efectos leves pero no en personas con problemas en función pulmonar o cardíaca. Mecanismo patógeno subyacente Presente siempre en todas: palidez, cansancio y lasitud Clasificación de las anemias? Por destrucción prematura de los eritrocitos: ○ Anemia hemolítica ○ Hiperbilirrubinemia, ictericia y litiasis biliar pigmentada si es crónica. ○ Metabolismo de la hemoglobina Por hematopoyesis ineficaz (prematura muerte de progenitores eritroides en la médula ósea): ○ Incremento desproporcionado de la absorción de hierro desde el intestino = sobrecarga hierro hemocromatosis secundaria = daño órganos endocrinos y corazón. Anemia congénita grave, como la B-talasemia mayor: ○ Retraso del crecimiento, anomalías óseas y caquexia. Cuándo ocurre la anemia por pérdida de sangre: hemorragia Sangrado agudo (hemorragia) Pérdida crónica de sangre Cuáles son los efectos relacionados a la anemia por pérdida de sangre aguda: hemorragia? Pérdida de volumen intravascular = colapso cardiovascular, shock y muerte cuando es masiva. Si la pérdida de sangre supera el 20% de la volemia = shock hipovolémico y no la anemia. Si el paciente sobrevive: ○ La hemodilución comienza con prontitud y alcanza su efecto completo en 2-3 días y se demuestra la pérdida de eritrocitos en toda su magnitud. Normocítica y normocrómica La recuperación se acelera con el aumento compensador de las concentraciones de eritropoyetina = aumento de la producción de eritrocitos y la reticulocitosis en los siguientes 5-7 días. Cuáles son los efectos relacionados a la anemia por pérdida de sangre crónica: hemorragia? Reservas de hierro van agotándose gradualmente ○ Esencial para síntesis de hemoglobina y para la eritropoyesis Deficiencia de hierro = anemia crónica por producción insuficiente. Anemia ferropénica ¿Cuál es la definición de la anemia hemolítica? Grupo variado de trastornos comparten la destrucción de eritrocitos acelerada (hemólisis). Acortamiento por debajo de los 120 días normales Bajas de O2 tisular estimula un aumento de la liberación de eritropoyetina en el riñón, lo que a su vez estimula el crecimiento de elementos eritroides y aumenta la liberación de reticulocitos de la médula ósea. Las características de todas las anemias hemolíticas son: ○ Hiperplasia eritroide y reticulocitosis. Anemias hemolíticas graves" ○ Deriva eritropoyética puede ser tan grave = ○ Hematopoyesis extramedular a nivel hepático, esplénico o ganglionar. ¿Cómo se clasifica a las anemias hemolíticas? Extracorpuscular Extrínseco: extracorpuscular Defectos que aumentan la destrucción de los eritrocitos por los fagocitos, sobre todo en el bazo. ○ Macrófagos = eliminación de los eritrocitos dañados o revestidos por anticuerpos de la circulación. ○ Cualquier reducción de la deformabilidad de los mismos dificulta el tránsito y esto causa que los eritrocitos que se quedan atascados sean reconocidos y fagocitados por los macrófagos residentes en el bazo. Hiperbilirrubinemia e ictericia = degradación de la hemoglobina en los macrófagos Grados variables de esplenomegalia = hiperplasia profesional de los fagocitos en el bazo. Si persiste mucho tiempo = formación de cálculos ricos en bilirrubina (pigmentados) con aumento del riesgo de colelitiasis. ¿Cómo se clasifica a las anemias hemolíticas? Intracorpuscular Lesiones tan graves que los eritrocitos literalmente estallan dentro de la circulación. Fuerzas mecánicas (turbulencias generadas por una válvula cardíaca defectuosa) o por agentes bioquímicos o físicos que causan daños graves en la membrana del eritrocito (fijación del complemento o exposición a las toxinas de clostridium o el calor). Hemoglobinemia, hemoglobinuria y hemosiderinuria: La hemoglobina liberada hacia la circulación es lo suficientemente pequeña para alcanzar el espacio urinario y allí se reabsorbe en parte por las células tubulares renales y se procesa a hemosiderina, que luego se elimina por la orina cuando se descaman las células tubulares renales. Pérdida de hierro: Deficiencia del mismo si persiste la hemólisis. El reciclado de hierro por los fagocitos es muy eficiente y por eso la deficiencia de hierro no es una característica de las anemias hemolíticas extravasculares. ¿Cuáles son las características en común en la hemólisis intra y extravascular? Reducción de las concentraciones séricas de haptoglobina, una proteína plasmática que se une a la hemoglobina libre y luego se elimina de la circulación. Parece que los macrófagos regurgitan una cantidad suficiente de hemoglobina durante el consumo de eritrocitos para provocar una reducción de las concentraciones de haptoglobina, incluso cuando la hemólisis es puramente extravascular. ¿Cuál es la definición de esferocitosis hereditaria? Defecto hereditario (intrínseco) de la membrana eritrocítica que provoca la formación de esferocitos, células no deformables que son muy vulnerables a su secuestro y destrucción en el bazo. Se transmite como un rasgo autosómico dominante. Aunque una forma más grave de la enfermedad, la autosómica recesiva, afecta a un pequeño porcentaje de pacientes. ¿Cuál es la patogenia de la esferocitosis hereditaria? Defectos heredados del esqueleto de la membrana, una red de proteínas que estabiliza la bicapa lipídica de los eritrocitos. Espectrina = proteína del esqueleto de la membrana ○ Se asocia por sí solo a un extremo y que se une a los filamentos cortos de actina en el otro. Estos generan una red bidimensional que se conecta con las proteínas transmembrana banda 3 y glucoforina, a través de las proteínas de anclaje anquirina.  Defectos en anquirina, la banda 3 o la espectrina ○ Debilitan las interacciones verticales entre el esqueleto de la membrana y las proteínas intrínsecas de la membrana eritrocítica. Desestabiliza la bicapa lipídica de los eritrocitos, de la membrana se liberan vesículas hacia la circulación cuando envejecen. En el proceso se pierde algo de citoplasma y la relación entre superficie y volumen disminuye progresivamente con el tiempo hasta que las células terminan siendo esféricas. Cuál es la función crítica del bazo en la esferocitosis hereditaria? Efecto beneficioso de la esplenectomía ○ Aunque persistan el defecto de los eritrocitos y los esferocitos la anemia se corrige. Los eritrocitos deben someterse a grados extremos de deformación para atravesar los cordones esplénicos. La forma discoidea de los eritrocitos normales les permite una variabilidad considerable respecto a los cambios de forma. Los esferocitos tienen una deformabilidad limitada y quedan secuestrados en los cordones esplénicos, en los que son destruidos por la gran cantidad de macrófagos residentes. Cuál es la morfología de la esferocitosis hereditaria? Esferocitos = color rojo oscuro y no muestran palidez central. Hiperplasia compensadora de los progenitores eritrocíticos en la médula ósea, con un aumento de la producción de eritrocitos marcado por la reticulocitosis. Esplenomegalia ○ Más frecuente y prominente que en cualquier otra forma de anemia hemolítica. Colelitiasis: ○ Se presenta en el 40 al 50% de los pacientes con esferocitosis hereditaria. Cuáles son las características clínicas de la esferocitosis hereditaria? Anemia, esplenomegalia e ictericia. Variable gravedad: subclínica y grave o moderada. Fragilidad osmótica (por forma esférica) aumentada cuando se introducen en soluciones salinas hipotónicas. Curso estable pero puede estar salpicado de crisis aplásicas ○ Se agravan por una infección por el parvovirus B19. Marcado tropismo por los eritroblastos, que experimentan apoptosis durante la replicación del virus. Hasta que la respuesta inmunitaria controla la infección = médula ósea vacía de progenitores de serie roja. Dado que la vida de los eritrocitos en la esferocitosis está acortada, una falta de producción de eritrocitos, aunque sea por pocos días, provoca un deterioro rápido de la anemia.  Transfusiones hasta eliminar la infección. Cuál es el tratamiento de la esferocitosis hereditaria? No hay tratamiento específico. Esplenectomía = elimina el principal foco de destrucción de los eritrocitos. ○ Beneficios de la esplenectomía vs aumento del riesgo de infecciones bacterianas graves, sobre todo en niños. Esplenectomía parcial: ○ Relevancia en los niños porque este abordaje consigue una mejora hematológica al tiempo que mantiene la protección frente a la sepsis. ○ Desventajas: El bazo resecado de forma parcial acaba recuperando su tamaño y muchos pacientes deben ser intervenidos de nuevo para una segunda resección. Retrasarla hasta la edad adulta, porque el riesgo de infecciones graves será menor. ¿Cuál es la descripción de la drepanocitosis? Hemoglobinopatías Trastornos hereditarios causados por mutaciones hereditarias que provocan anomalías estructurales de la hemoglobina. Mutación del gen de la B-globina que crea la hemoglobina drepanocítica. ¿Cuál es la epidemiología de la drepanocitosis? Anemia hemolítica familiar más frecuente. El paludismo es endémico, la frecuencia del gen se acerca al 30% porque ejerce un efecto protector frente al paludismo por Plasmodium falciparum. Aprox un 8% de los pacientes negros son portadores heterocigóticos de HbS y 1 de cada 600 tiene drepanocitosis. ¿Cuál es la patogenia de la drepanocitosis? Sustitución única de un aminoácido en la B-globina, que provoca una tendencia de la HbS desoxigenada a asociarse en polímeros. ○ Normal: Tetrámeros compuestos por dos pares de cadenas iguales. ○ Normal: 96% de HbA (A2B2), 3% de HbA2 (alpha 2 gamma 2) y un 1% de Hb fetal (HbF, alpha 2 delta 2). La HbA es reemplazada por HbS mientras que en los heterocigóticos solo es sustituida aprox la mitad. ○ La HbS se diferencia de la HbA porque tiene un residuo de valina en lugar de glutamato en el sexto aminoácido de la B-globina. Cuando se desoxigan, las moléculas de HbS sufren un cambio de conformación que permite la formación de polímeros por los contactos intermoleculares en los que participa el residuo de valina anormal.  Esos polímeros distorsionan el eritrocito, que adopta una forma alargada en semiluna u hoz. Deformación es reversible cuando se reoxigenan = distorsión de la membrana en cada episodio drepanocítico provoca la entrada de calcio que determina una pérdida de potasio y agua, así como un daño del esqueleto de la membrana. ○ Daño acumulativo crea la deformación drepanocítica irreversible de los eritrocitos, que rápidamente se hemolizan. ¿Cuáles son los tres factores que determinan si se produce una polimerización con repercusión clínica de HbS en los pacientes? Concentraciones intracelulares de hemoglobinas distintas de HbS. ○ En los heterocigotos: 40% de la Hb es HbS desoxigenada ○ Como la HbA retrasa mucho la polimerización de la HbS, los eritrocitos de los heterocigóticos HbS tienen poca tendencia a formar drepanocitos in vivo. Las personas tienen un rasgo drepanocítico. ○ La hemoglobina fetal (HbF) interactúa débilmente con la HbS, los recién nacidos con anemia drepanocítica no desarrollan la enfermedad hasta que la HbF disminuye a concentraciones adultas, algo que suele suceder a los 5-6 meses. ○ La hemoglobina C (HbC) otra B-globina mutante, tiene un residuo de lisina en lugar del residuo normal de ácido glutámico en la posición 6. 2,3% de los afroamericanos son portadores heterocigóticos de HbC y aprox 1 de cada 1.250 recién nacidos son heterocigóticos compuestos HbC/HbS. HbC tiene una mayor tendencia a la agregación con HbS/HbC tienen un trastorno sintomático por drepanocitosis llamado enfermedad HbSC. Concentración intracelular de HbS: ○ La polimerización de la HbS desoxigenada depende en gran parte de la concentración, la deshidratación del eritrocito, que aumenta la concentración de Hb, facilita la deformación drepanocítica. ○ Por el contrario, la coexistencia de una alfa-talasemia, que disminuye la concentración de Hb, reduce la deformación drepanocítica. Tiempo necesario para que los eritrocitos pasen a través de la microvasculatura. ○ Los tiempos de tránsito normales de los eritrocitos a través de los lechos capilares son demasiado breves como para que se produzca una polimerización significativa de la HbS desoxigenada. ○ Tejidos que son más proclives a la obstrucción por drepanocitosis son aquellos en los que el flujo de sangre suele ser lento, como el bazo y la médula ósea. ○ Aparecen drepanocitos en otros lechos microvasculares cuando aparecen factores que retrasan el paso de los eritrocitos, sobre todo inflamación. Dado que la inflamación frena el flujo de sangre al aumentar la adhesión de los leucocitos y de los eritrocitos al endotelio e inducir el exudado de líquido a través de las extravasaciones de los vasos.  ○ Los drepanocitos muestran una tendencia mayor que los eritrocitos normales a adherirse a las células endoteliales, aparentemente porque las crisis repetidas de deformación drepanocítica provocan daños en la membrana que hacen que los eritrocitos se vuelvan pegajosos. Estos factores se unen para prolongar los tiempos de tránsito de los drepanocitos, con lo que aumenta la probabilidad de que la deformación drepanocítica tenga trascendencia clínica. ¿Cuáles son las consecuencias patológicas de la formación de drepanocitos? Anemia hemolítica crónica de gravedad moderada por la lesión de la membrana del eritrocito y obstrucciones vasculares, que provocan una lesión isquémica del tejido y crisis de dolor. La vida media de los eritrocitos en la anemia drepanocítica es 20 días como promedio y la gravedad de la hemólisis se correlaciona con el porcentaje de células que han sufrido un cambio drepanocítico irreversible y aparecen en la sangre. La vasooclusión no se correlaciona con el número de eritrocitos convertidos de forma irreversible en drepanocitos, sino que parece depender de factores superpuestos, como infecciones, inflamación, deshidratación y acidosis, todos los cuales fomentan la tendencia de los eritrocitos a hacerse drepanocitos. ¿Características morfológicas de la drepanocitosis? Alteraciones anatómicas: ○ Anemia hemolítica crónica grave ○ Aumento de la degradación del hemo a bilirrubina ○ A las obstrucciones microvasculares, que provocan isquemia e infartos tisulares. En frotis de sangre periférica: ○ Eritrocitos alargados, fusiformes o en forma de barca, irreversiblemente drepanocíticos. Hiperplasia compensadora de los progenitores eritroides en la médula. Esplenomegalia moderada ○ Autoesplenectomía se completa en la edad adulta. La congestión vascular, la trombosis y el infarto afectan a todos los órganos, como huesos, hígado, riñón, retina, encéfalo, pulmón y piel. Hemosiderosis y litiasis biliar pigmentaria. ¿Cuáles son las características clínicas de la drepanocitosis? Curso inexorable Numerosas crisis bruscas La drepanocitosis homocigótica es asintomática hasta los 6 meses de edad, cuando se completa el cambio de HbF a HbS. Anemia es moderada o grave y la mayoría de los pacientes tienen un hematocrito entre el 18 y 30% *intervalo normal: 38-48%. Hemólisis crónica se asocia a hiperbilirrubinemia y reticulocitosis compensadora. Crisis vasooclusivas que se asocian de forma característica a dolor y lesión tisular con una morbimortalidad importante: Síndrome mano-pie: Se deba a infarto de los huesos de las manos y los pies y que representa el síntoma de presentación más frecuente en los niños pequeños Síndrome torácico agudo: El flujo lento de la sangre dentro de un pulmón inflamado (una zona de neumonía) provoca la formación de drepanocitos en el seno de los lechos pulmonares hipóxicos. Esto exacerba la disfunción pulmonar y genera un círculo vicioso de deterioro de la hipoxemia pulmonar y sistémica, con drepanocitosis y vasooclusión. ○ Puede activarse por émbolos grasos originados en el hueso infartado. Accidente cerebrovascular: ○ Se asocia al síndrome torácico agudo. El accidente cerebrovascular y el síndrome torácico agudo son las dos causas más importantes de muerte por isquemia. Retinopatía proliferativa: ○ Consecuencia de vasooclusivas en el ojo que puede provocar una pérdida de agudeza visual y ceguera. Crisis aplásica: Reducción brusca de la producción de eritrocitos. ○ Infección por el parvovirus B19. Propensos a presentar infecciones Asplenia funcional: ○ Infecciones causadas por bacterias encapsuladas = neumococos. ○ Hipoesplenismo = autoinfarto Incluso los niños con brazos aumentados tienen riesgo de desarrollar una septicemia mortal. Pacientes con drepanocitosis : ○ Predispuestos a osteomielitis por Salmonella. ¿Cuál es el diagnóstico y tratamiento de la drepanocitosis? Frotis de sangre = eritrocitos irreversiblemente drepanocitosis. Diagnóstico: ○ Demostración de la HbS mediante electroforesis. ○ Prenatal: ADN fetal obtenido mediante amniocentesis o biopsia de las vellosidades coriónicas. Tratamiento profiláctico con penicilina = infecciones neumocócicas en especial en los niños menores de 5 años. Pilar del tratamiento; Hidroxiurea: ○ Inhibidor suave de la síntesis de ADN. ○ Reduce las crisis de dolor y mejora la anemia al causar varios efectos: Incremento de las concentraciones de HbF Efecto antiinflamatorio = inhibición de la producción de leucocitos. Aumento del tamaño de los eritrocitos, que reduce la concentración de hemoglobina intracelular Su metabolismo a NO, un potente vasodilatador e inhibidor de la agregación plaquetaria. ¿Cuál es la descripción de la talasemia? Mutaciones en los genes de la globina que disminuyen la síntesis de la alfa-globina o B-globina. Deficiencia de Hb + lesión de los eritrocitos que se debe a precipitados formados por el exceso de cadenas de globina normales no apareadas. Afecta zonas donde el paludismo es endémico. Las mutaciones de la globina tienen lugar en la talasemia y son protectoras frente al paludismo causado por Plasmodium falciparum. ¿Cuál es la patogenia de las talasemias? Son autosómicas codominantes: ○ Cadenas alfa-globina y B-globina. Hemoglobina adulto o HbA = dos cadenas alfa y dos B ○ cadena alfa = dos genes de alfa-globina = cromosoma 16 ○ cadena beta = único gen de B-globina = cromosoma 11 ¿Cuál es la patogenia de las B-talasemia? B0 ○ No se producen cadenas de B-globina B+ = síntesis de B-globina está reducida Más de 100 mutaciones = cambios en una sola base. Un alelo anómalo tienen B-talasemia menor: ○ Asintomática o que cursa con síntomas leves La mayoría de las personas que heredan dos alelos cualesquiera B0 y B + presentan B-talasemia mayor y las que heredan al menos uno de los alelos B+ tienen una enfermedad más leve, denominada B-talasemia intermedia. B-talasemia subyacente deleciones génicas en casos poco frecuentes. Mutaciones más frecuentes provocan una alteración de la separación del ARN, mientras que otras afectan al promotor del gen o las regiones codificantes de la B-globina. ¿Cómo la síntesis defectuosa de B-globina contribuye a la anemia? 1. Formación inadecuada de HbA = eritrocitos pequeños (microcíticos) y poco hemoglobinado (hipocrómicos) 2. Acumulación de cadenas de alfa-globina no apareadas, que forman precipitados tóxicos que lesionan de forma grave las membranas de los eritrocitos y los precursores eritroides. 3. Precursores eritroides = apoptosis 1. Eritropoyesis ineficaz + pocos eritrocitos tienen una vida acortada. 1. Se asocia a un incremento inadecuado de la absorción del hierro de la dieta que provoca la sobrecarga de hierro. 2. El aumento de la absorción = concentraciones bajas de hepcidina un regulador negativo de la absorción del hierro. ¿Cuál es la patogenia de la alfa-talasemia? Deleciones que afectan a uno o más genes de la alfa-globina. Gravedad = número de genes que se han perdido. ○ 1 = estado de portador islente ○ Cuatro = letal intrauterinamente = eritrocitos no capacidad para liberar oxígeno. ○ 3 = exceso relativo de B-globina de cadenas de gamma-globina. En tetrámeros estables de B4 y gamma 4 = provoca un daño menor en la membrana que las cadenas libres de alfa-globina que se encuentran en la B-talasemia.  La eritropoyesis ineficaz es menos pronunciada en la alfa-talasemia. Por desgracia, tanto la HbH como la Hb bart tienen una afinidad anormalmente alta por el oxígeno y son ineficaces para liberar el oxígeno y son ineficaces para liberar el oxígeno hacia los tejidos. ¿Cómo se observa en el frotis de sangre la morfología de la talasemia? B-talasemia menor y el rasgo de alfa-talasemia: ○ Confinadas a la sangre periférica. Dianocitos B-talasemia mayor: ○ Microcitosis, hipocromía, poiquilocitosis (variación en la forma de la célula) y anisocitosis (variación en el tamaño celular). ○ Se observan eritrocitos nucleados (normoblastos) que reflejan el estímulo eritropoyético subyacente. Esplenomegalia, caquexia y hemosiderosis grave. ¿Cuáles son las características clínicas de las talasemias? Rasgo de la B-talasemia y el de la alfa-talasemia: Asintomáticos Se manifiestan con una anemia microcítica e hipocrómica leve, pero la esperanza de vida es normal. Se debe excluir que sea una anemia ferropénica. B-talasemia mayor: En el periodo posnatal, a medida que disminuye la síntesis de HbF. ○ Padecen retraso del crecimiento, que comienza en la primera infancia. Se mantienen con transfusiones de sangre, con lo que mejora la anemia y se reducen las deformaciones óseas asociadas a la eritropoyesis excesiva. ○ Solo con transfusiones hasta los 30 años = gradualmente hay una sobrecarga sistémica de hierro debido a la captación inadecuada de hierro desde el intestino y a la sobrecarga de hierro en los eritrocitos transfundidos. Si no son tratados con quelantes del hierro Disfunción cardíaca por hemocromatosis secundaria Mortal entre la segunda y tercera décadas de la vida. ○ Si es posible el trasplante de células madre hematopoyéticas a una edad temprana = tratamiento de elección. Enfermedad de HbH y B-talasemia intermedia = no tan graves y la hematopoyesis es más eficaz. ¿Cuál es el diagnóstico de B-talasemia mayor? Se sospecha especialmente por el cuadro clínico.  Electroforesis de Hb muestra una importante reducción o ausencia de la HbA y una elevación de las concentraciones de HbF. La concentración de HbA2 puede ser normal o estar aumentada. En los pacientes afectados por la B-talasemia intermedia se aprecian cambios parecidos, aunque menos graves. El diagnóstico prenatal de B-talasemia constituye un reto, aunque puede hacerse en centros especializados mediante el análisis de ADN. La talasemia fue la primera enfermedad diagnosticada mediante pruebas basadas en el ADN, abriendo así el camino para el desarrollo del diagnóstico molecular. El diagnóstico de la B-talasemia menor se establece mediante electroforesis de la Hb, que normalmente muestra un descenso de la concentración de HbA (alfa2 beta2) y un aumento de la concentración de HbA2 (alfagamma2). La enfermedad de la HbH puede diagnosticarse mediante la detección de los tetrámeros de B4 en la electroforesis. ¿Cuál es la descripción de la deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)? Los eritrocitos están expuestos constantemente a oxidantes tanto endógenos como exógenos, que normalmente se inactivan mediante glutatión reducida (GSH). Anomalías que afectan a las enzimas responsables de la síntesis de GSH dejan unos eritrocitos vulnerables ante la lesión oxidativa y la hemólisis. Causado por la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). Gen de G6PD = se encuentra en el cromosoma X. La G6PD A- tiene una actividad enzimática normal, pero con una vida media disminuida. ○ Empeora dado que los eritrocitos no sintetizan proteínas. ¿Cuál es la patogenia de la deficiencia de G6PD? Episodios transitorios de hemólisis intravascular causados por la exposición a un factor medioambiental que producen estrés oxidante. ○ Antipalúdicos ○ Sulfonamidas ○ Nitrofurantoína ○ Fenacetina ○ Ácido acetilsalicílico ○ Derivados de la vitamina K Infecciones desencadenan episodios de hemólisis, que inducen la generación de oxidantes por los fagocitos dentro de la respuesta del huésped. Normalmente los oxidantes son absorbidos por la GSH que se convierte en GSH oxidado en el proceso pero se altera la GSH en las células deficitarias de G6PD, los oxidantes son libres de atacar otros componentes de los eritrocitos. La hemoglobina oxidada se desnaturaliza y precipita = inclusiones intracelulares llamadas cuerpos de Heinz, que pueden dañar la membrana del eritrocito de forma tan grave que se produce hemólisis intravascular.  Otras células que resultan dañadas con menos intensidad pierden su capacidad de deformación y sufren una lesión mayor cuando los fagocitos esplénicos intentan arrancar los cuerpos de Heinz, creando los queratocitos. ○ Quedan atrapadas en la recirculación hacia el bazo y son destruidas por los fagocitos (hemólisis extravascular) ¿Cuáles son las características clínicas de la deficiencia de G6PD? La hemólisis se desarrolla normalmente 2 o 3 días después de la exposición al fármaco y es de intensidad variable. La G6PD está ligada al cromosoma X = eritrocitos de los hombres = uniformemente deficientes y vulnerables ante la lesión oxidativa. En mujeres = una normal y otra deficiencia de G6PD = lionización desfavorable. G6PD A-: Los eritrocitos mayores son susceptibles a la lisis. La médula compensa la anemia con el aumento de su producción de eritrocitos nuevos con las concentraciones adecuadas de G6PD, la hemólisis va disminuyendo, incluso si la exposición al fármaco continúa. ¿Cuál es la descripción y patogenia de la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)? Anemia hemolítica que se debe a mutaciones adquiridas en PIGA, un gen necesario para la síntesis de fosfatidilinositol glucano (PIG), que sirve como anclaje de membrana para muchas proteínas. Dado que PIGA está ligado al cromosoma X, las células normales solo tienen un gen de PIGA activo y una mutación del mismo es suficiente para producir una deficiencia de esta sustancia. Mutaciones patógenas de la HPN se producen en un progenitor hematopoyético precoz que puede originar eritrocitos, leucocitos y plaquetas. La descendencia de los clones con mutaciones de PIGA carece de la capacidad de elaborar proteínas con una cola PIG, incluidas varias que limitan la actividad del complemento. Los eritrocitos derivados de precursores con una deficiencia de PIGA muestran una sensibilidad especial frente a la lisis por el complejo de ataque de membrana del complejo C5b-C9. Los leucocitos comparten la misma deficiencia, pero son menos sensibles al complemento que los eritrocitos, de forma que los eritrocitos soportan la mayor intensidad del ataque. ¿Por qué se da el nombre de la HPN (hemoglobinuria paroxística nocturna)? Se produce porque la fijación de complemento se activa por una reducción del pH de la sangre asociada al sueño (por la retención de CO2). La mayor parte de los pacientes tienen una presentación menos espectacular con anemia y deficiencia de hierro en relación con una hemólisis intravascular crónica. ¿Cuáles son las complicaciones de la HPN? (hemoglobinuria paroxística nocturna)? Más temida = trombosis ○ Afecta a los vasos abdominales, como la vena porta y hepática. El estado protrombótico se relaciona en cierta medida con una actividad excesiva del complemento, dado que el eculizumab, un anticuerpo que se une a C5 e inhibe la formación del complejo de ataque de membrana C5b-C0, reduce mucho la incidencia de trombosis y el grado de hemólisis intravascular. ○ El eculizumab no afecta a los estadios precoces de la fijación del complemento y los pacientes tratados siguen teniendo grados variables de hemólisis extravascular por el depósito de C3b en las superficies de los eritrocitos. ○ La pérdida de la actividad de C5b-C9 en los pacientes tratados con eculizumab aumenta el riesgo de infecciones por Neisseria, sobre todo sepsis por meningococo, todos los pacientes tratados deben recibir vacuna frente a Neisseria Meningitidis (meningococo). ¿Cuál es la descripción de la anemia hemolítica inmunitaria? Está causada por anticuerpos que se unen a determinantes en las membranas eritrocitarias. Esos anticuerpos pueden aparecer de forma espontánea o inducida por la presencia de agentes exógenos como fármacos o agentes químicos. ¿Cómo se clasifica la anemia hemolítica inmunitaria? 1. La naturaleza del anticuerpo 2. Presencia de las afecciones predisponentes. ¿Cómo se diagnóstica la anemia hemolítica inmunitaria? Depende de la detección de anticuerpos o de complemento en los eritrocitos. Prueba de Coombs directa: ○ Los eritrocitos del paciente se incuban con anticuerpos frente a inmunoglobulinas o complemento humanos.  ○ Resultado positivo: Anticuerpos hacen que los eritrocitos del paciente se agrupen (se aglutinen). Prueba de Coombs indirecta: ○ Objetivo del anticuerpo: ○ Evalúa la capacidad del suero del paciente de aglutinar eritrocitos portadores de determinantes de superficie definidos. Cuál es la descripción y patogenia de la anemia hemolítica inmunitaria por anticuerpos calientes? La hemólisis se debe a la unión de autoanticuerpos de alta afinidad a los eritrocitos, que son eliminados por los fagocitos en el bazo y otros lugares. Eritrofagocitosis franca + consumo incompleto de eritrocitos revestidos por anticuerpos por parte de los macrófagos elimina la membrana y los transforma en esferocitos. Por anticuerpos de tipo inmunoglobulina G (IgG) o menos frecuentes IgA quue son activos a 37ºC. ○ 60% de casos = idiopáticos (primarios) ○ 25% son secundarios a un trastorno inmunitario de base o se inducen por fármacos. La mayoría de los casos cursan con anemia crónica leve con esplenomegalia moderada y no necesitan tratamiento. Cuál es el mecanismo de la hemólisis inducida por fármacos en la anemia hemolítica inmunitaria? alfa-metildopa inducen autoanticuerpos frente a los componentes intrínsecos de los eritrocitos, en particular los antígenos de los grupos sanguíneos Rh. Altera de alguna forma la inmunogénica de los epítopos nativos, evitando la tolerancia de los linfocitos T. Penicilina = actúan como haptenos = provocan la respuesta de anticuerpos al unirse covalentemente a proteínas de la membrana eritrocítica. Los anticuerpos pueden reconocer a un fármaco en la circulación y forman inmunocomplejos que se depositan en los eritrocitos. Pueden fijar complemento y actuar como opsoninas. ¿Cuál es la descripción de la anemia hemolítica inmunitaria por anticuerpos fríos? Anticuerpos IgM de baja afinidad que se unen a las membranas eritrocitarias sólo a temperaturas menores de 30ºC en un clima frío. Hemólisis extravascular: ○ IgM ligada fija el complemento = últimos pasos menores de 37ºC ineficientes = la mayoría de las células unidas a IgM captan algo de C3b pero no sufren lisis intravascular. ○ Cuando esas células se desplazan a zonas más calientes, se libera el anticuerpo IgM, que estaba unido débilmente, pero el recubrimiento de C3b permanece. ○ Como el C3b es una opsonina las células son fagocitadas por los macrófagos, principalmente en el bazo y en el hígado. La unión de IgM provoca la formación de enlaces cruzados entre los eritrocitos, que crearán cúmulos (aglutinarán).  ○ Espaciamiento de la sangre en los capilares por la aglutinación = fenómeno de Raynaud en las extremidades. Crioaglutininas aparecen de forma temporal en la fase de recuperación de una neumonía causada por especies de mycoplasma o de una mononucleosis infecciosa y dan lugar a una anemia leve de poca trascendencia clínica. ○ Se asocia más a ciertas neoplasias malignas de linfocitos B o como una afección idiopática. ¿Cuál es la descripción de la anemia hemolítica como consecuencia de un traumatismo mecánico de los eritrocitos? Hemólisis de los eritrocitos por exposición a fuerzas mecánicas anormales se produce en dos situaciones principales. A nivel clínico: ○ Hemólisis traumática = por una prótesis valvular cardíaca defectuosa = flujo turbulento como para cizallar los eritrocitos (efecto mezclador). Se produce de forma incidental durante una activación que implica una oscilación física repetida de una o más partes del cuerpo (carreras de maratón, golpes de karate, tocar el bongo). ¿Cuál es la descripción de la anemia hemolítica microangiopática? Se observa en estados patológicos en los que los vasos pequeños resultan obstruidos o estenosados parcialmente por lesiones que predisponen a la producción de daños mecánicos en los eritrocitos circulantes. Más frecuente: ○ Coagulación intravascular diseminada (CID) Los vasos se estrechan como consecuencia del depósito intravascular de fibrina. ○ Hipertensión maligna, el lupus eritematoso sistémico, la púrpura trombótica trombocitopenia (PTT), el síndrome hemolítico urémico (SHU) y cáncer diseminado. ¿Cuáles son las características morfológicas de la anemia hemolítica como consecuencia de un traumatismo mecánico de los eritrocitos? La fragmentación mecánica de los eritrocitos (esquistocitosis): Aparición (en los frotis de sangre periférica) de las típicas células en erizo Células en caso Células triangulares ¿Cuál es la epidemiología del paludismo? Afecta a 500 millones de personas, de las que mueren más de 1 millón cada año = más graves que afectan al ser humano. Endémico en Asia y África = aumento de los desplazamientos en avión hace que en la actualidad se detecte en todo el mundo. ¿Cuáles son las especies de paludismo? Plasmodium falciparum = paludismo terciario = tasa de mortalidad elevada. Otras cuatro especies de Plasmodium que infectan al hombre: (enfermedad relativamente benigna). ○ Malariae ○ Vivax ○ Knowlesi ○ Ovale ¿Cómo se transmite el paludismo? Todas las variantes se transmiten a través de la picadura de la hembra del mosquito Anopheles y los seres son sus únicos reservorios naturales. ¿Cuál es la patogenia del paludismo? Se alimentan de sangre humana, se introducen los esporozoitos procedentes de la saliva del mosquito y en cuestión de minutos, infectan las células del hígado. En el hígado: ○ Los parásitos se multiplican con rapidez para formar esquizontes que contienen miles de merozoitos. Tras un periodo de días y varias semanas, dependiendo de la especie de Plasmodium, los hepatocitos infectados liberan los merozoitos, que infectan rápidamente los eritrocitos. Parásitos intraeritrocíticos continúan su reproducción asexual, produciendo más merozoítos, o dan lugar a gametocitos capaces de infectar al siguiente mosquito hambriento. ○ Evoluciona a trofozoítos. Fase asexual se completa cuando los trofozoítos dan lugar a nuevos merozoítos, que escapan tras lisar los eritrocitos. ¿Qué ocurre en el paludismo mortal por P. falciparum? Afecta a los vasos pequeños del cerebro, una complicación conocida como paludismo cerebral. Induce la aparición de unas protuberancias de carga positiva en la superficie que contienen proteínas codificadas por el parásito (usualmente la superficie de eritrocitos = carga negativa), las cuales se unen a las moléculas de adhesión que se expresan en el endotelio activado. ○ Interacción mediada por la participación de varias moléculas de adhesión de células endoteliales = adhesión intercelular (ICAM-1) = resulta en el atrapamiento de los eritrocitos en las vénulas poscapilares. En niños: ○ Vasos cerebrales, con ingurgitación y oclusión. ¿Cuáles son las características clínicas y morfológicas del paludismo? Se liberan oleadas de merozoitos nuevos de los eritrocitos aprox cada 24 h en el caso de P. knowlesi  ○ 48 h en P.vivax, P. ovale y P. falciparum ○ 72 h para P. malariae. Anemia hemolítica de gravedad variable Se libera un pigmento palúdico pardo característico derivado de la hemoglobina y que se llama hematina tras la rotura de los eritrocitos y esto provoca una decoloración del bazo, el hígado, los ganglios y la médula ósea. Esplenomegalia masiva. Paludismo cerebral asociado a P. falciparum: Rápidamente progresiva que cursa con convulsiones, coma y muerte = en un plazo de días o semanas. Curso crónico: ○ Fiebre hemoglobinúrica = se produce una hemólisis intravascular masiva con hemoglobinemia, hemoglobinuria e ictericia. ¿Cuál es el tratamiento y pronóstico del paludismo? Quimioterapia = pronóstico bueno. Paludismo por P. falciparum = cepas resistentes a fármacos = difícil de tratar. Resumen de las anemias hemolíticas? Esferocitosis hereditaria Drepanocitosis Talasemia Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa Anemia hemolítica inmunitaria Paludismo ¿Cuáles son las anemias por reducción de la eritropoyesis? Aporte inadecuado de nutrientes en la dieta: ○ Hierro ○ Ácido fólico ○ Vitamina B12 Insuficiencia de la médula ósea *anemia aplásica Inflamación sistémica: Anemia la inflamación crónica Infiltración de la médula ósea por un tumor o células inflamatorias (anemia mieloptísica) ¿Cuál es la descripción y epidemiología de la anemia ferropénica? Deficiencia de hierro = deficiencia nutricional más frecuente en el mundo. 10% de personas en países desarrollados y del 25 al 50% de las que habitan en países en vías de desarrollo tienen anemia y en ambos entornos, la causa más frecuente es la deficiencia de hierro. ¿Cómo participa el metabolismo del hierro en la anemia ferropénica? Es de 2,5 g en las mujeres y de 3,5 g en los hombres. El 80% del hierro corporal funcional está presente en la hemoglobina, y el resto se localiza en la mioglobina y las enzimas que contienen hierro (catalasa o citocromos). Reserva de hierro = formada por la hemosiderina y el hierro unido a ferritina en el hígado, el bazo, la médula ósea y el músculo esquelético = 15-20% del hierro corporal total. Ferritina sérica: ○ Mayor parte de esta reserva, su concentración es una buena medición de las reservas de hierro. ○ La evaluación del hierro en la médula ósea es otro marcador fiable, aunque más invasivo, de las reservas de hierro. El hierro se transporta en el plasma unido a la proteína transferrina. ○ En personas normales, la transferrina está saturada en un 33% con hierro, lo que condiciona que las concentraciones séricas de hierro sean de 120 ug/dl en los hombres y de 100 ug/dl en las mujeres, como media. ○ La capacidad total de fijación del hierro normal es de 300-350 ug/dl. Dada la elevada prevalencia de la deficiencia de hierro, las presiones evolutivas han dado lugar a la aparición de vías metabólicas que están fuertemente sesgadas hacia la retención del hierro. ○ El hierro se pierde a una velocidad de 1-2 mg/día por la descamación de las células epiteliales mucosas y cutáneas, y esta pérdida se tiene que compensar mediante la absorción de hierro de la dieta, que está estrechamente regulada. La dieta occidental normal contiene entre 10 y 20 mg de hierro, en su mayor parte en el hemo de carnes y aves, y el resto en forma de hierro inorgánico en los vegetales. 20% del hierro hemo y el 1-2% del hierro no hemo es absorbible. ○ La dieta media occidental contiene suficiente hierro como para equilibrar las pérdidas diarias fijas. La regulación de la absorción del hierro se produce en el duodeno. ○ Tras su reducción mediante una reductasa férrica, el hierro ferroso (Fe2 +) es transportado a través de la membrana apical por el transportador 1 de metales divalentes (DMT1). Después un segundo transportador, la ferroportina, desplaza el hierro desde el citoplasma hacia el plasma a través de la membrana basolateral. ○ El hierro recién absorbido se oxida mediante hefaestina y ceruloplasmina a hierro férrico (Fe3 +), la forma del hierro que se une a la transferrina. El DMT1 como la ferroportina se encuentran ampliamente distribuidos en el cuerpo y también participan en el transporte del hierro a otros tejidos. Una parte del hierro que entra en los enterocitos se libera hacia la transferrina desde la ferroportina, mientras que el resto se incorpora en la ferritina citoplásmica y se pierde por la exfoliación de las células de la mucosa. ¿Cómo se absorbe el porcentaje de hierro en la anemia ferropénica? Viene regulado por la hepcidina, un péptido pequeño que se sintetiza y secreta en el hígado por un mecanismo dependiente del hierro.  Las concentraciones plasmáticas elevadas de hierro fomentan la producción de hepcidina, mientras que las concentraciones bajas la inhiben. La producción de hepcidina también es sensible a la inflamación y a factores liberados por los eritroblastos en la médula ósea. Las concentraciones de hepcidina aumentan en presencia de inflamación sistémica por los efectos directos de mediadores inflamatorios como la IL-6 sobre los hepatocitos y en presencia de una hematopoyesis ineficaz, que se caracteriza por un aumento de la cantidad de eritroblastos en la médula ósea. La Hepcidina circula hacia el duodeno, donde se une a la ferroportina e induce su internalización y degradación. Cuando las concentraciones de hepcidina son elevadas: ○ Cuando las concentraciones de hierro son altas o existe inflamación sistémica, las concentraciones de ferroportina disminuyen y se incorpora más hierro a la ferritina citoplasmática y se elimina por excreción. Cuando las concentraciones de hepcidina son bajas, como sucede con la deficiencia de hierro, en la hematopoyesis ineficaz o cuando algunos defectos genéticos producen una hemocromatosis primaria, aumentará el transporte basolateral de hierro. En la deficiencia de hierro, la supresión de la hepcidina resulta beneficiosa porque permite corregir la deficiencia, pero unas concentraciones anormalmente bajas de hepcidina, como se observa en la hemocromatosis primaria, acaban ocasionando una sobrecarga de hierro sistémico. ¿Cuál es la patogenia de la deficiencia de hierro? Pérdida crónica de sangre: anemia ferropénica en el mundo occidental. ○ Hemorragia se localizan en el tubo digestivo: Úlceras pépticas, cáncer de colon o hemorroides ○ Aparato genital femenino (menorragia, metrorragia o cáncer endometrial). La ingesta baja y la escasa biodisponibilidad debidas a dietas principalmente vegetarianas son las causas más frecuentes de la deficiencia de hierro. La ingesta alimentaria baja es una causa poco frecuente = se detecta en lactantes que reciben exclusivamente leche, en personas necesitadas, en ancianos y en adolescentes que subsisten consumiendo predominantemente comida basura. Durante el embarazo y la primera infancia, se observa un aumento de la demanda, que no es cubierta por la ingesta alimentaria normal. La malabsorción puede aparecer en caso de enfermedad celíaca o después de una gastrectomía. Con independencia de la causa, la deficiencia de hierro se desarrolla de forma insidiosa. En primer lugar, se produce la depleción de las reservas de hierro, lo que se manifiesta con el descenso de la ferritina sérica y la ausencia de hierro teñible en la médula ósea. Disminuye el hierro sérico y aumentan la transferrina sérica y disminuye la capacidad de sintetizar hemoglobina, mioglobina y otras proteínas que contienen hierro, lo que da lugar a  anemia microcítico, deterioro del rendimiento laboral y cognitivo e, incluso, un descenso de la inmunocompetencia. Cuáles son las características clínicas de la anemia ferropénica? La anemia ferropénica es leve y asintomática. En los casos graves pueden aparecer sólo manifestaciones inespecíficas de apatía y palidez. En caso de anemia de larga evolución: ○ Anomalías ungueales, como adelgazamiento, aplanamiento y coiloniquia. Complicación neuroconductual curiosa: ○ Pica En el frotis de sangre periférica: ○ Eritrocitos microcíticos e hipocrómicos Cómo se diagnóstica la anemia ferropénica? Anemia Índices eritrocíticos hipocrómicos y microcíticos, ferritina sérica y concentraciones de hierro bajas, saturación de transferrina baja, aumento de la capacidad total de fijación del hierro y la respuesta al tratamiento con hierro. La cantidad de plaquetas a menudo es elevada. Las concentraciones de eritropoyetina están aumentadas, pero la respuesta medular está mitigada por la deficiencia de hierro. La celularidad solo está ligeramente aumentada. Es frecuente que las personas con anemia ferropénica fallezcan, pero prácticamente nunca por su causa. Un aspecto importante es que la anemia microcítica e hipocrómica no es una enfermedad en las personas bien nutridas, sino un síntoma de algún trastorno subyacente. ¿Cuál es la anemia de la inflamación crónica? La anemia asociada a la inflamación crónica = la anemia asociada a la inflamación crónica es la forma más frecuente de anemia en pacientes hospitalizados. Similar a la anemia de la deficiencia de hierro Supresión de la eritropoyesis = inflamación sistémica. ¿Cuáles trastornos están asociados a la anemia de la inflamación crónica? Infecciones microbianas crónicas: Osteomielitis, la endocarditis bacteriana y el absceso de pulmón. Trastornos inmunitarios crónicos: Artritis reumatoide y la enteritis regional Neoplasias malignas: linfoma de Hodgkin y carcinomas de pulmón y mama. ¿Cuál es la patogenia de la anemia de la inflamación crónica? La anemia de la inflamación crónica se debe a concentraciones altas de hepcidina en plasma, que bloquea la transferencia de hierro hacia los precursores eritroides al regular negativamente la ferroportina en los macrófagos. Concentraciones elevadas de hepcidina se relacionan con las citocinas proinflamatorias, como la IL-6, que aumentan la síntesis hepática de hepcidina. La inflamación crónica atenúa la síntesis de eritropoyetina en el riñón, reduciendo así la producción de eritrocitos por la médula. Ventajas funcionales de esas adaptaciones en el contexto de una inflamación sistémica no están claras, es posible que permitan inhibir el crecimiento de microorganismos dependiente del hierro o que potencian ciertos aspectos de la inmunidad del huésped. ¿Cuáles son las características clínicas de la anemia de la inflamación crónica? Las concentraciones séricas de hierro son bajas en la anemia de la enfermedad crónica, y los eritrocitos pueden ser ligeramente hipocrómicos y microcíticos. Se diferencian por la reserva de hierro en la médula ósea y la ferritina sérica están aumentadas y la capacidad total de fijación del hierro está disminuida. La administración de eritropoyetina y hierro puede mejorar la anemia, pero solo el tratamiento eficaz de la afección subyacente es curativo. ¿Cuál es la etiología y descripción de las anemias megaloblásticas? Deficiencias de folato y de vitamina B12. Vitaminas anteriores = síntesis de ADN ○ Los efectos de su deficiencia en la hematopoyesis son esencialmente idénticos. ¿Cuál es la patogenia de la anemia megaloblástica? Defectos metabólicos que determinan una síntesis inadecuada de timidina, uno de los ladrillos con los que se elabora el ADN. El folato y la vitamina b12 son esenciales para la síntesis de timidilato, importante para la replicación del ADN. Deficiencia de timidina = alteraciones en las células de división rápida de todo el cuerpo, pero la médula ósea hematopoyética es la más afectada. Asincronía núcleo-citoplasma: ○ La síntesis de ARN y los elementos del citoplasma siguen su evolución a una velocidad normal y aventajan a la evolución del núcleo. Hematopoyesis ineficaz: ○ Progenitores eritrocíticos defectos tan importantes en la síntesis del ADN que sufran apoptosis en la médula. Precursores de granulocitos y plaquetas están afectados y presentan pancitopenia (anemia, trombocitopenia y granulocitopenia). ¿Cuál es la descripción y etiología de la anemia por deficiencia de folato (ácido fólico)? 1. Consecuencia de una ingesta inadecuada en la dieta, que a veces se complica por un aumento de las necesidades metabólicas. 2. Las reservas de folato son marginales en un número sorprendente de personas sanas. 3. Riesgo máximo en personas con una mala dieta (pobres, indigentes y ancianos) o que tienen un aumento de las demandas metabólicas (gestantes y pacientes con anemias hemolíticas crónicas, como la drepanocitosis). 4. La deficiencia por trastornos en la absorción o el metabolismo. 5. Folatos en forma de poliglutamato y deben ser escindidos a monoglutamatos para su absorción, un cambio que se inhibe por los alimentos ácidos y por sustancias presentes en las judías y otras legumbres. 6. Fármacos: fenitoína: 1. Interfieren en la absorción del folato, mientras que otros, como el metotrexato, inhiben el metabolismo del folato. 7. Los trastornos malabsortivos = enfermedad celíaca y el esprúe tropical: 1. Afectan al tercio proximal del intestino delgado en el que se absorbe el folato, pueden también alterar la captación del mismo. ¿Cuál es la patogenia de la anemia por deficiencia de folato (ácido fólico)? El metabolismo y las funciones del folato son complejos. Baste con decir que su conversión dentro de las células de dihidrofolato a tetrahidrofolato por la dihidrofolato reductasa es especialmente importante. Tetrahidrofolato actúa como aceptor y donante de unidades de un carbono en varías reacciones que son necesarias para la síntesis de monofosfato de desoxitimidina (dTMP). Reservas intracelulares de folato disminuyen, se sintetiza una cantidad de dTMP insuficiente y se bloquea la replicación del ADN con la consiguiente anemia megaloblástica. ¿Cuáles son las características clínicas de la deficiencia del ácido fólico? Insidioso ○ Se asocia a síntomas inespecíficos como debilidad y fatigabilidad fácil. Se complica con la deficiencia simultánea de otras vitaminas, especialmente en alcohólicos. Dado que las células que recubren el tubo digestivo, como las del sistema hematopoyético , tienen un ciclo celular muy rápido, los síntomas relacionados con el tubo digestivo, como úlceras en la lengua, son frecuentes. Deficiencia de vitamina B12, no se producen anomalías neurológicas. ¿Cuál es el diagnóstico de la deficiencia del ácido fólico? A partir del estudio de un frotis de sangre periférico y de la médula ósea. La anemia por deficiencia de vitamina B12 al medir las concentraciones séricas y eritrocíticas de folato y vitamina B12. ¿Cuál es la etiología de la vitamina B12? Aparece en los alimentos, resiste a la cocción y el cocinado e incluso se sintetiza por la flora intestinal. No se debe prácticamente nunca a una ingesta inadecuada, salvo en vegetarianos que no consumen nunca leche ni huevos ¿Cómo ocurre la absorción de la vitamina B12? La digestión péptica libera la vitamina b12 de la dieta ○ Se une a una proteína de la saliva llamada haptocorrina. Al llegar al duodeno, los complejos haptocorrina-B12 son procesados por las proteasas pancreáticas y la B12 es liberada, que se une al factor intrínseco secretado es de las células parietales Los complejos factor intrínseco-B12 llegan hasta el íleon distal y se unen a la cubilina, un receptor para el factor intrínseco, y son captadas hacia el interior de los enterocitos. La vitamina B12 absorbida es transferida entonces atravesando las membranas basolaterales de los enterocitos hacia la transcobalamina plasmática, que libera la vitamina B12 en el hígado y otras células del cuerpo. Tras su absorción, el cuerpo maneja la vitamina B12 de una forma muy eficiente. Se almacena en el hígado, que normalmente contiene suficientes reservas como para cubrir las necesidades durante 5-20 años. Dado que existen grandes depósitos hepáticos = presentaciones clínicas se producen tras años de malabsorción no diagnosticada. ¿Cuál es la patogenia de la deficiencia de vitamina B12? Anemia perniciosa ○ Ataque autoinmunitario de la mucosa gástrica que suprime la síntesis de factor intrínseco. ○ Gastritis crónica atrófica = pérdida de células parietales ○ Infiltrado de linfocitos y células plasmáticas y cambios megaloblásticos en las células mucosas. Autoanticuerpos - bloquean la unión de la vitamina B12 al factor intrínseco o la unión del complejo factor intrínseco-B12 a la cubilina. Causa principal: La respuesta de linfocitos T autorreactivos inicia una lesión de la mucosa gástrica y desencadena la producción de autoanticuerpos. Anemia se presenta cuando la masa de células secretoras de factor intrínseco disminuye por debajo de un umbral. Malabsorción de B12 por la gastrectomía (debido a la pérdida de las células productoras de factor intrínseco), resección ileal (debido a la pérdida de células que absorben el complejo factor-intrínseco-B12) y trastornos que alteran la función del íleon distal (enfermedad de Crohn, el esprúe tropical y la enfermedad de Whipple). La atrofia gástrica y la aclorhidria interfieren en la producción de ácido y pepsina, en particular en personas mayores, los cuales son necesarios para liberar la b12 de su forma unida en los alimentos. ¿Cómo se relaciona la deficiencia de B12 vs B9 (folato)? B12 es necesaria para el reciclado del tetrahidrofolato que es la forma de folato necesaria para que se produzca la síntesis de ADN. La administración de folato no previene. Las lesiones neurológicas principales asociadas a la deficiencia de b12 son la desmielinización de los cordones posteriores y laterales de la médula espinal, en ocasiones empezando en los nervios periféricos. ○ Después, sobreviene la degeneración de los axones La enfermedad neurológica puede presentarse en ausencia de una anemia megaloblástica. Cuáles son las manifestaciones clínicas de la deficiencia de vitamina B12? Las manifestaciones no son específicas. Palidez Fatigabilidad fácil En casos graves: Disnea e incluso insuficiencia cardíaca congestiva. Aumento de la destrucción de progenitores eritroides por la eritropoyesis ineficaz puede producir una ictericia leve, y los cambios megaloblásticos en el epitelio bucofaríngeo hacen que la lengua sea roja oscura. Enfermedad de la médula espinal: ○ Cuadro simétrico de adormecimiento, hormigueos y sensación de quemazón en manos o pies, a los que siguen inestabilidad de la marcha y pérdida de la sensación postural, en particular en los dedos de los pies. Las manifestaciones neurológicas a menudo no se resuelven. Cómo se diagnostica la deficiencia de B12? Concentraciones séricas bajas de vitamina B12 Concentraciones séricas de folato normales o elevadas Anemia macrocítica moderada o grave Leucopenia con granulocitos hipersegmentados  Una respuesta muy llamativa de los reticulocitos (en 2-3 días) a la administración parenteral de vitamina B12. Anemia perniciosa se asocia a todos estos hallazgos además de la presencia de anticuerpos séricos frente al factor intrínseco. ¿Cuál es la descripción de la anemia aplásica? (dx diferencial) Trastorno en el que las células madre mieloides pluripotenciales están suprimidas, lo que provoca insuficiencia de la médula ósea y pancitopenia. La médula ósea carece por completo de elementos hematopoyéticos reconocibles. Debe distinguirse de la aplasia eritrocítica pura, en la que solo se afectan los progenitores eritroides y la anemia es la única manifestación. ¿Cuál es la patogenia de la anemia aplásica? Dos etiologías: 1. Supresión extrínseca de mecanismo inmunitario de los progenitores medulares 2. Alteración intrínseca de las células madres. Los linfocitos T activados suprimen las células madre hematopoyéticas = en el tratamiento inmunosupresor frente a los linfocitos T recupere la hematopoyesis en un 60-70% de los casos. (extrínseca) Las células madres sufren alteraciones antigénicas inicialmente por la exposición a fármacos, agentes infecciosos u otras agresiones ambientales todavía no identificadas. Determina una respuesta inmunitaria celular, durante la cual los linfocitos TH1 activados producen citocinas, como el interferón gamma y TNF, que suprimen y destruyen los progenitores hematopoyéticos. Íntrinseca: La alteración intrínseca de las células madre se apoya en que un 5-10% de los pacientes tengan defectos hereditarios de la telomerasa que es necesaria para mantener y estabilizar los cromosomas. ○ Los telomerasa provocan un envejecimiento precoz de las células madre hematopoyéticas. Mixtas: Células madre con alteraciones genéticas (las que tienen alteraciones en los telómeros) pueden expresar neoantígenos que sirven como diana para el ataque de los linfocitos T. ¿Cuáles son las características clínicas de la anemia aplásica? Todas las edades y a ambos sexos.  Anemia lentamente progresiva provoca: ○ Desarrollo insidioso de debilidad, palidez y disnea. La trombocitopenia se manifiesta con petequias y equimosis. La neutropenia prepara el terreno para la aparición de infecciones graves. ¿Diagnósticos diferenciales de la anemia aplásica? Vs infiltración medular (anemia mieloptísica) Leucemia aleucémica Enfermedades granulomatosos Presentaciones clínicas similares, pero que se distinguen con facilidad en la exploración de la médula ósea. Anemia aplásica no causa esplenomegalia = otro diagnóstico. ¿Cuál es el pronóstico y tratamiento de anemia aplásica? Pronóstico - impredecible Retirada de fármaco responsable = se recupera. El trasplante de células madre hematopoyéticas a menudo es curativo, en particular en pacientes no transfundidos menores de 40 años de edad. ○ Transfusiones sensibiliza a los aloantígenos = alta tasa de rendimiento insuficiente del injerto. ¿Cuándo ocurre la anemia mieloptísica? Infiltración extensa de la médula ósea por tumores u otras lesiones. Se asocia a un cáncer metastásico de mama, pulmón o próstata. ○ Cuadro clínico parecido por tumores, tuberculosis avanzada, lipidosis y osteosclerosis. Principales manifestaciones son anemia mieloptísica? Anemia y trombocitopenia. La serie leucocitaria es la menos afectada. En sangre periférica se ven eritrocitos de formas anómalas, algunos de los cuales parecen lágrimas (dacriocitos). Precursores granulocíticos y eritrocíticos inmaduros (leucoeritroblastosis) junto con leucocitosis leve. ¿Cuál es la descripción de la policitemia? Elevación del número de eritrocitos por unidad de volumen de sangre periférica. Absoluta: Aumento de la masa eritrocítica total Relativa:  ○ Consecuencia de la deshidratación Privación de agua, los vómitos prolongados, la diarrea o el uso excesivo de diuréticos. Cuáles son las clasificaciones fisiopatológicas de las policitemias? Se describe como primaria cuando el aumento de la masa eritrocítica es consecuencia de la proliferación autónoma de los progenitores eritroides y como secundaria cuando la proliferación excesiva se debe a concentraciones altas de eritropoyetina. Policitemia primaria o vera: Neoplasia mieloide clonal. Trastornos leucocitarios Generalidades acerca de los trastornos leucocitarios? Deficiencias (leucopenias) y proliferaciones (reactivas o neoplásicas) Proliferación reactiva: En respuesta a una enfermedad primaria, a menudo microbiana, es frecuente. Trastornos neoplásicos tienen peor pronóstico y son la causa de aproximadamente el 9% de todas las muertes por cáncer en adultos, cifra que asciende hasta un asombroso 40% en niños menores de 15 años de edad. ¿Cuál es la descripción de la leucopenia? Descenso de los granulocitos, los leucocitos circulantes más numerosos. La linfopenia es mucho menos frecuente y se asocia a procesos poco habituales, como inmunodeficiencias congénitas, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el tratamiento con corticosteroides en dosis altas. ¿Qué significa/cuál es la descripción de la neutropenia/agranulocitosis)? Descenso del número de granulocitos en sangre se conoce como neutropenia o (grave) agranulocitosis. Sensibles a infecciones bacterianas y micóticas graves, potencialmente mortales. El riesgo de infección aumenta bruscamente cuando la cifra de neutrófilos disminuye a menos de 500 células/ul. ¿Cuál es la patogenia de la neutropenia/agranulocitosis? Descenso de la producción de los granulocitos: ○ Hipoplasia medular (transitoria por quimioterapia oncológica y de forma crónica en la anemia aplásica) ○ Sustitución extensa de la médula por tumor (como sucede en la leucemia). ○ Producción de neutrófilos se suprima sin afectación de otras estirpes hematológica, Determinados fármacos o a la proliferación neoplásica de linfocitos T citotóxicos y linfocitos citolíticos naturales *NK Leucemia linfoide de células granulares grandes. Aumento de la destrucción de los granulocitos ○ Acompañado de una lesión de mecanismo inmunitario (desencadenada por fármacos) ○ Infecciones aplastantes bacterianas, fúngicas o por rickettsias debido al aumento de la utilización periférica. ○ Esplenomegalia provoca secuestro y acelerar la eliminación de los neutrófilos. Produce hipercelularidad medular compensadora = destrucción de neutrófilos excesiva o granulocitopoyesis es ineficaz. ¿Cuáles son las características clínicas de la neutropenia/agranulocitosis? Adoptan la forma de lesiones necrosantes ulcerosas de las encías, suelo de la boca, mucosa bucal, faringe u otras localizaciones dentro de la cavidad oral (angina agranulocítica). Inflamación local: ○ Suele aparecer síntomas sistémicos como malestar, escalofríos y fiebre. Por ausencia de leucocitos: Angina agranulocítica presenta lesiones a menudo contienen grandes masas o sábanas de microorganismos. Riesgo de sepsis: Antibioterapia de amplio espectro que cubra bacterias y hongos en cuanto tengan el primer signo de infección. Tratamiento con factor estimulador de las colonias de granulocitos (G-CSF), un factor de crecimiento que acelera la recuperación del recuento de neutrófilos. ¿Cuál es la descripción de las leucocitosis reactivas? Aumento de los leucocitos en sangre = frecuente en estados inflamatorios causados por estímulos microbianos y no microbianos. Leucocitos = inespecíficas. Puede ser similar en ciertos casos a una leucemia. Reacciones leucemoides: Se debe distinguir de los procesos malignos leucocitos verdaderos. ¿Cómo se clasifica a las causas de leucocitosis? Cuál es la descripción y características generales de la mononucleosis infecciosa? Enfermedad aguda autolimitada en adolescentes y adultos jóvenes Por el virus de Epstein Barr = familia de virus del herpes. Se caracteriza por: 1. Fiebre, dolor de garganta y linfoadenitis generalizada. 2. Linfocitosis por linfocitos T CD8 + activados. Síndrome similar por CMV, diferenciar con métodos serológiocs. ¿Cuál es la epidemiología de la mononucleosis infecciosa? Ubico en todas las poblaciones humanas. En vías de desarrollo =infección universal en la primera infancia. ○ Siguen asintomáticos y más de la mitad siguen eliminando virus, en general durante la vida. En los países desarrollados: ○ Se retrasa hasta la adolescencia o primeros años adultos y son muchos más frecuentes las infecciones sintomáticas. 20% de las personas seropositivas sanas = diseminan el virus El 50% de los sujetos que han estado expuestos al virus adquieren la infección. ¿Cuál es la patogenia de la VEB? (mononucleosis infecciosa)? Contacto oral directo Infecta inicialmente a las células epiteliales bucofaríngeas y se dispersa hacia el tejido linfoide subyacente (amígdalas y adenoides), donde se infectan los linfocitos B maduros. ○ Infección lítica = replicación de los virus y la liberación ○ Infección no productiva = virus persiste en forma latente como un episoma extracromosómico Se activan y proliferan a consecuencia de la acción de varias proteínas víricas. Las células se diseminan por la circulación y secretan anticuerpos inusuales. Respuesta de los linfocitos T del huésped controla la proliferación de los linfocitos B infectados por el VEB y la diseminación del virus: ○ Al inicio anticuerpos IgM frente a los antígenos de la cápside del virus Respuesta serológica se desplaza hacia la formación de IgG Para el control de la proliferación de los linfocitos B VEB positivos: linfocitos T citotóxicos CD8 +. ○ Aparecen en la circulación como linfocitos atípicos, un hallazgo que es característico de la mononucleosis. Un pequeño número de linfocitos B VEB positivos con infección latente escapan a la respuesta inmunitaria y persisten durante el resto de la vida del paciente. ¿Cuál es la morfología de la VEB? Leucocitosis en sangre periférica = 12.000 y 18.000 células/ul Linfocitos atípicos grandes (CD8+). Linfoadenopatía = en regiones cervicales posteriores, axilares e inguinales. Bazo aumentado = infiltración intensa por linfocitos atípicos. Bazo tiende a romperse después de un traumatismo, aunque sea leve. Cuáles son las características clínicas de la mononucleosis infecciosa? Espectro de linfoma  Fiebre Dolor de garganta Linfadenitis Síntomas: Fiebre de origen desconocido, cuadro no relacionado con la linfadenopatía u otros hallazgos localizados, hepatitis difícil de distinguir de un síndrome vírico hepatotropo o exantema febril parecido a la rubéola. Cómo se diagnostica la VEB? 1. Presencia de linfocitos atípicos en sangre periférica 2. Reacción positiva a anticuerpos heterófilos (prueba de Monospot). 3. Aumento del nivel de anticuerpos específicos de antígenos del VEB. 1. Se resuelve en 4-6 semanas, aunque en ocasiones el cansancio dura más tiempo 2. Complicaciones: 1. Disfunción hepática, alteración del apetito e insuficiencia hepática. 2. Sistema nervioso 3. Riñones 4. Médula ósea 5. Pulmones 6. Ojos 7. Corazón 8. Bazo (rotura mortal del bazo). ¿Cómo el VEB se asocia con otros trastornos de cáncer? Transformador potente que participa en la patogenia de varios procesos malignos en el hombres, incluidos: ○ varios tipos de linfoma de linfocitos B. Complicación grave: ○ En personas que carecen de inmunidad mediada por linfocitos T; Proliferación de linfocitos T mediada por el VEB sin oposición. Se inicia por la infección aguda o reactivación de una infección latente en la que participan los linfocitos B y que comienza como una proliferación policlonal que se transforma en un linfoma monoclonal de linfocitos B manifiesto. Reconstitución de la inmunidad = basta para provocar la regresión completa de la proliferación de los linfocitos B, que invariablemente es mortal sin tratamiento. ○ Síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X: Inmunodeficiencia hereditaria: Se caracteriza por una respuesta ineficaz al VEB.  Mutaciones en el gen SH2D1A, que codifica una proteína de señalización que participa en la activación de los linfocitos T y los linfocitos NK. En más de 50% de los casos: ○ El VEB produce una infección aguda abrumadora, a menudo complicada por linfohistiocitosis hemofagocítica, mientras que otros pacientes mueren por un linfoma dependiente del VEB o infecciones secundarias relacionadas con la hipogammaglobulinemia. Cómo se produce la linfoadenitis reactiva? Infecciones y estímulos inflamatorias no microbianos a menudo activan las células inmunitarias que residen en los ganglios linfáticos, que actúan como barrera de defensa. La respuesta inmunitaria provoca el aumento de tamaño de los ganglios linfáticos (linfadenopatía). El aspecto histológico de la reacción del ganglio linfático no es específico. Cuáles son las características de la linfoadenitis aguda inespecífica? Presente de forma aislada en un grupo de ganglios que drenan una infección local o ser generalizada, como en las afecciones sistémicas de tipo infeccioso o inflamatorio. ○ Ganglios inflamados están tumefactos, son color gris-rojo y están ingurgitados. Existen centros germinales grandes. Microorganismo piógeno = infiltrado neutrófilo alrededor de los folículos y dentro de los senos linfoides. Infecciones graves: centros de los folículos sufren necrosis = evoluciona hasta absceso. Cuáles son las características de la linfoadenitis crónica inespecífica? Puede adoptar uno de tres patrones: Hiperplasia folicular ○ Infecciosos o inflamatorios = activan linfocitos B, migran hacia los folículos de los linfocitos B y determinan una reacción folicular. ○ Artritis reumatoide, toxoplasmosis y la infección por el VIH. ○ Conservación de la estructura del ganglio linfático, variación de la forma y del tamaño de los centros germinales, presencia de una mezcla de linfocitos del centro germinal con forma y tamaño variables y actividad gagocítica y mitótica. Hiperplasia paracortical: ○ Reacciones inmunitarias relacionadas con las regiones de los linfocitos T ○ Infecciones víricas, vacunas y fármacos. Histiocitosis sinusal ○ Hipertrofia de las células endoteliales de recubrimiento y un infiltrado de macrófagos (histiocitos). Cuál es la etiología de la enfermedad por arañazo de gato? Linfadenitis autolimitada por Bartonella Henselae. Enfermedad de infancia, 90% menos de 18 años de edad. Cuáles son las características clínicas de la enfermedad por arañazo de gato? Linfoadenopatía regional = en axilas y el cuello. Aumento de tamaño de los ganglios aparece aprox 2 semanas, después del arañazo o de una lesión producida por una astilla o una espina. ○ Involuciona en un periodo de 2-4 meses. Rara vez: encefalitis, osteomilitis o trombocitopenia. Presenta granulomas necrosantes irregulares estrellados. ¿Cuál es la descripción de la linfohistiocitosis hemofagocítica? Infección vírica u otra exposición proinflamatorio activan los macrófagos de todo el cuerpo: Consiguiente fagocitosis de las células sanguíneas y sus precursores, citopenias y síntomas relacionados con la inflamación sistémica y disfunción de órganos. Cuál es la patogenia de la linfohistiocitosis hemofagocítica? Se alteran genes de las proteínas para la función citolítica de los linfocitos T CD8 + y los linfocitos NK. Defecto en los linfocitos asesino = linfocitos citotóxicos no destruyen = se libera cantidades excesiva de citoquinas, como interferón gamma, que activan los macrófagos. Activación no controlada de los macrófagos se asocia a la liberación de una cantidad tóxica de citoquinas pro inflamatorios como TNF o IL-6 ○ Síntomas como la sepsis y otros trastornos que cursan con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. Cómo se altera la patogenia de la LHH según los pacientes? Más frecuentes en lactantes y niños pequeños con defectos homocigóticos ○ Gen PRF1 que codifica la perforina = componente de gránulos citotóxicos. Niños mayores y adolescentes varones con un trastorno linfoproliferativo ligado al cromosoma X = estímulo inicial por el VEB. ○ Defecto en molécula transmisora de señales llamada proteína asociada a SLAM (SAP) produce una destrucción ineficiente de los linfocitos B infectados por el VEB. La LHH agrava otros procesos inflamatorios sistémicos. Defectos homocigotos = aumenta la probabilidad de LHH. Asociado como fenómeno secundario en los pacientes con un linfoma T periférico. Cuáles son las manifestaciones clínicas de la LHH? Fiebre, esplenomegalia y pancitopenia. Graves: CID e insuficiencia orgánica. Análisis de la médula ósea revela macrófagos que fagocitan eritrocitos, plaquetas y células medulares con núcleo. Alteraciones analíticas: ○ Concentraciones muy elevadas de ferritina (mayor a 10.000 ug/l) ○ Hipertrigliceridemia, ○ Altas concentraciones del receptor de IL-2 soluble en suero y bajas concentraciones de linfocitos NK y linfocitos T citotóxicos circulantes. ¿Cómo se organizan las neoplasias de leucocitos? Según el origen y el estado de diferenciación de las células tumorales: Neoplasias linfoides: ○ Leucemias ○ Linfomas no hodgkinianos y de Hodgkin. ○ Recuerdan algún estadio normal de la diferenciación linfocítica. ○ Tienen síntomas clínicos derivados de las inmunoglobulinas anormales sintetizadas y secretadas por las células neoplásicas. Neoplasias mieloides ○ Leucemias ○ Síndromes mielodisplásicos ○ Neoplasia mieloproliferativa ○ Las tres comparten un origen común en células madre hematopoyéticas o en algún otro progenitor hematopoyético muy precoz y típicamente afectan la médula ósea. Neoplasias histiocíticas ○ Lesiones proliferativas de macrófagos y células dendríticas. ○ Espectro de proliferaciones de las células de Langerhans (histiocitosis de células de Langerhans). Cómo se pueden manifestar las neoplasias linfoides? Leucemias = afectación de la médula ósea y de sangre periférica Linfomas = produce masas en los ganglios linfáticos o en otros tejidos. Tumores de células plasmáticas = surgen en el hueso y se manifiestan como masas delimitadas que provocan síntomas sistémicos relacionados con la producción de una inmunoglobulina monoclonal completa o parcial. Cómo se diagnostican neoplasias linfoides? Características morfológicas y moleculares de las células tumorales. ¿Cuáles son los dos grupos generales de linfomas? Linfomas de Hodgkin ○ Existencia de unas células gigantes neoplásicas características ○ Células de RS presentes en menor cantidad Los linfomas no hodgkinianos (LNH) Principios básicos de las neoplasias linfoides? Tumores de linfocitos B y T a menudo formados por células cuyo crecimiento se ha detenido o que derivan de una etapa concreta de la diferenciación normal del linfocito. Los linfocitos B del centro germinal tienen un riesgo relativamente alto de sufrir mutaciones potencialmente transformadoras. ○ Por cambio de clase y la hipermutación somática. Linfocitos B normales del centro germinal sufren un cambio de clase de inmunoglobulinas distintas de la IgM. ○ Los linfocitos T maduros, que son genéticamente estables, dan lugar a linfoma con mucha menor frecuencia y que sólo en raras ocasiones presentan translocaciones cromosómicas relacionadas con los locus de los receptores de los linfocitos T. Todas las neoplasias linfoides derivan de una única célula transformada y son clonales. ○ Las células hijas derivadas de un progenitor maligno dado comparten la misma configuración del gen del receptor antigénico y sintetizan proteínas idénticas del receptor antigénico (inmunoglobulinas o receptores de linfocitos T). Diferencian neoplasias linfoides (clonales) vs las reacciones inmunitarias (policlonales). Neoplasias linfoides a menudo alteran la función inmunitaria normal. ○ Inmunodeficiencia como de autoinmunidad ○ Inmunodeficiencia hereditaria o adquirida tienen un riesgo mayor de desarrollar determinadas neoplasias linfoides, asociadas a la infección por el VEB. Los LNH se manifiestan frecuentemente en un tejido en particular pero el tumor está ampliamente diseminado en el momento del diagnóstico. ○ Solo los tratamientos sistémicos son curativos para aquellos con LNH. El linfoma de Hodgkin a menudo surge en una única localización y se disemina siguiendo un patrón predecible hacia los grupos de ganglios linfáticos contiguos. Cuáles son las diferentes patologías de las neoplasias linfoides de la OMS? Leucemia/linfoma linfoblástico de precursores de linfocitos B y T, denominados habitualmente leucemia linfoblástica aguda (LLA) Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas Linfoma folicular Linfomas de células del manto Linfoma de la zona marginal extra ganglionar Linfoma difuso de linfocitos B grandes Linfoma de Burkitt  Mieloma múltiple y trastornos relacionados Linfoma de Hodgkin. Más del 90% de los tumores linfoides que se ven en EE.UU. Características generales de las leucemias linfoides, los linfomas no hodgkinianos y los tumores de células plasmáticas? Cuál es la etiología y epidemiología de las neoplasias de precursores de los linfocitos T y B (leucemias/linfomas linfoblásticos agudos (LLA)? LLA son neoplasias constituidas por linfocitos B (pre-B) o T (pre-T) inmaduros = linfoblastos. 85% son LLA-B = se manifiesta como leucemias agudas de la infancia. LLA-T menos frecuentes ○ Varones adolescentes como linfomas tímicos. Solapamiento en la conducta clínica entre LLA-B y LLA-T. LLA es el cáncer más frecuente en niños. ○ 2.500 casos nuevos con la mayoría siendo pacientes menores de 15 años. Casi tres veces más frecuentes en los blancos que en los negros y es ligeramente más frecuente en niños que en niñas. Hispanos máxima incidencia. LLA-B tiene una incidencia máxima a los 3 años. ○ El número de linfocitos pre-B normales en la médula ósea es máximo en las fases muy tempranas de la vida. LLA-T incidencia máxima ocurre en la adolescencia, edad en la que el timo alcanza su tamaño máximo. ¿Cuál es la patogenia de la LLA? Alteraciones cromosómicas parecen desregular la expresión y función de los factores de transcripción necesarios para la diferenciación normal de los progenitores de linfocitos B y T. LLA-T: ○ Mutaciones con ganancia de función de NOTCH1 = gen esencial para la diferenciación de los linfocitos T LLA-B: ○ mutaciones con pérdida de función de los genes necesarios para la diferenciación de los linfocitos B, como PAX5. Fomentan una parada de la maduración con un aumento de la autorrenovación = característica de las células inmortalizadas. Las LLA necesitan menos de 10 mutaciones para generar una LLA florida. Características morfológicas de la LLA? La médula es hipercelular y llena de linfoblastos. Producen masas mediastínicas en un 50-70% de las LLA-T. Cuáles son las genéticas e inmunofenotipos de la LLA? Genética: 90% de las LLA tienen alteraciones no aleatorias del cariotipo. Tumores pre-B de la infancia: ○ Hiperdiploidía (más de 50 cromosomas/célula)+ translocación *12:21 que afecta a los genes ETV6 y RUNX1 = gen de fusión que codifica un factor de transcripción aberrante. 25% de los adultos tienen una translocación (9;22) que afecta a los genes ABL y BCR. Tumores pre-T: ○ Translocaciones que afectan a los locus del receptor del linfocito T y determinados genes de factores de transcripción. ○ Mutaciones que inactivan los genes supresores de tumores, como PTEN y CDKN2A, que codifica un regulador negativo del ciclo celular y un regulador positivo de p53. Inmunofenotipo: Útil para la subtipificación de las LLA y para distinguirlas de las LMA. Desoxinucleotidiltransferasa terminal (Tdt) = enzima que se expresa específicamente en linfocitos pre-B y pre-T = en más de los 95% de los casos. Cuáles son las características clínicas de la LLA? (generalidades)? Síntomas relacionados con la depresión de la función medular: ○ Fatiga por anemia ○ Fiebre por las infecciones asociadas a la neutropenia y hemorragia por trombocitopenia. Efecto de masa por infiltración neoplásica  ○ Dolor óseo por expansión de la médula ósea e infiltración subperióstica; linfoadenopatías generalizadas, esplenomegalia y hepatomegalia; y en la LLA-T, complicaciones secundarias a la compresión de los grandes Manifestaciones del sistema nervioso central: ○ Diseminación meníngea, como cefalea, vómitos y parálisis nerviosa. Cuáles son los factores de riesgo de mal/buen pronóstico de LLA? 1. Edad inferior a 2 años = translocaciones 2. Presentación en la adolescencia o edad adulta 3. Recuentos de blastos en sangre periférica superiores a 100.000. Buen pronóstico: Edad entre 2 y 10 años Recuento de leucocitos bajos Hiperdiploidía. SISTEMA HEMATOPOYÉTICO Y LINFÁTICO parte 2 NEOPLASIAS DE PRECURSORES DE LOS LINFOCITOS T Y B LEUCEMIA LINFOCÍTICA CÓNICA/ LINFOMA DE CÉLULAS PEQUEÑAS LLC= leucemia linfocítica crónica o Cifra de linfocitos en sangre periférica es mayor a 5000 células/uL o Mas frecuente en adultos, países occidentales LLP= linfoma linfocítico de células pequenas o 4% de los LNH Difieren en extensión de afectación de sangre periférica Patogenia LLC/LLP: altas cantidades de BCL2 (inhibe apoptosis) o Sobreexpresión debido a deleciones cromosómicas Señales generadas por inmunoglobulina de superficie (receptor linfocito B o BCR) Señales fluyen a través de tirosina cinasa de Bruton (BTK) Desregulación inmunitaria (linfocitos B)= hipogammaglobulinemia Desarrollo de autoanticuerpos con eritrocitos y plaquetas inmunofenotipo/ genética Neoplasia de linfocitos B maduros que expresan CD20 e inmunoglobulinas de superficie Células tumorales también expresa CD5 (pista diagnóstica) Trisomia 12 Deleciones 11,13,17 características clínicas Asintomática Signo y síntomas no específicos: fatiga, perdida de peso, anorexia Linfadenopatia generalizada y esplenomegalia (50-60%) Leucocitos (aumentada): 200 000 células/ uL Hipogammaglobulinemia (50%) o Infecciones bacterianas (susceptibilidad) Anemia hemolítica autoinmunitaria y trombocitopenia (menos frecuente) Evolución y pronóstico de la LLC/LLP son muy variables y dependen del estadio de la enfermedad y hallazgos genéticos Alteraciones en el gen supresor de tumores TP53= supervivencia global inferior a 30% a los 10 años Curación solo con trasplante de células madre hematopoyéticas (pacientes jóvenes que no responden a tratamientos convencionales) Tumores se transforman en tumores agresivos parecido al linfoma difuso de linfocitos B grandes (transformación de Richter) LINFOMA FOLICULAR Patogenia Translocación 14,18 que se fusiona con el gen BCL2 del cromosoma 18 con el locus IgH del cromosoma 14 Inmunofenotipo Marcadores de linfocitos B como CD20 y también de centro terminal de CD10 y BCL6 Características clínicas Adultos mayores a 50 años Afecta por igual a ambos sexos Linfadenopatía generalizada indolora Médula osea afectada em el momento del diagnóstico (80%) 30-40% progresa a un linfoma difuso B de células grandes No curación LINFOMA DE CÉLULAS MANTO Células que se parecen a linfócitos B vírgenes (zonas del manto de folículos linfoides normales) Patogenia Traslocación 11,14 (fusiona el gen de ciclina D1 con el locus IgH) o Ciclina D1 fomenta el crecimiento Inmunofenotipo Expresan IgM e IgD de superficie (el antígeno CD20 del linfocito B y CD5= altas cantidades de ciclina D1) Caracteristicas clinicas Cansancio, linfadenopatias Enfermedad generalizada (afectación a medula, bazo, hígado, tubo digestivo) Agresivos e incurables 4-6 años sobreviven Supervivencia de células del linfoma depende de BTK LINFOMA DE LA ZONA MARGINAL EXTRAGANGLIONAR Tumor indolente