İlaçların Biyolojik Membranlardan Geçişi ve Absorbsiyonu PDF

İLAÇLARIN BİYOLOJİK MEMBRANLARDAN GEÇİŞİ ve ABSORPSİYON OLAYI Prof. Dr. A. Şükrü AYNACIOĞLU Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji AD  İLAÇLARIN ABSORPSİYONU İlacın uygulama yerinden kana hareketine ilaç absorpsiyonu denir. Doku içine verilişte absorpsi...

İLAÇLARIN BİYOLOJİK MEMBRANLARDAN GEÇİŞİ ve ABSORPSİYON OLAYI Prof. Dr. A. Şükrü AYNACIOĞLU Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji AD  İLAÇLARIN ABSORPSİYONU İlacın uygulama yerinden kana hareketine ilaç absorpsiyonu denir. Doku içine verilişte absorpsiyon için aşılması gereken engel kapillerlerin ya da lenf damarlarının endotel tabakasıdır. Vücut boşluklarına ilaç verilişi durumunda damar endotelinden önce müköz ya da seröz membranların epitel tabakasının aşılması gerekir. Damar içine verilişte absorpsiyon söz konusu değildir. Oral uygulanan bir ilaç bağırsaklardan absorbe olduktan sonra v.porta ile KC’ e gelir. Buradan v.hepatica ile v. cava inferior’ a açılarak sistemik dolaşıma geçer.  Absorbsiyon Hızı Birim zaman zarfında absorbe edilen ilaç miktarıdır. Absorpsiyon hızının derecesi;  İlaç ile ilgili faktörlere,  Veriliş yeri ile ilgili faktörlere bağlıdır.  İlaçla İlgili Faktörler  İlaç molekülünün fizikokimyasal özellikleri  Molekül büyüklüğü  Lipofiliklik  İlacın farmasötik şekli ve çözücüsünün fiziksel özellikleri  İlaç konsantrasyonu  İlacın farmakolojik özellikleri  Veriliş Yeriyle İlgili Faktörler  İlacın verildiği doku içinde veya vücut boşluğu çeperindeki kan akım hızı.  Absorbe eden yüzeyin genişliği ve geçirgenliği.  İlaçla İlgili Faktörler  İlaç molekülünün fizikokimyasal özellikleri  Molekül büyüklüğü: Molekülü büyük olan ilaçların absorpsiyon hızı, moleküllü küçük olan ilaçlara göre genellikle daha yavaştır.  İlaçla İlgili Faktörler  İlaç molekülünün fizikokimyasal özellikleri  Lipofiliklik: İlacın hücre membranının lipid ortamında çözünme eğiliminin ölçüsü «lipid/su partisyon katsayısı» dır.  Denge halinde yağlı fazda çözünen ilaç konsantrasyonunun su fazında çözünen ilaç konsantrasyonuna oranı.  İlaçla İlgili Faktörler  İlaç molekülünün fizikokimyasal özellikleri Lipid/su partisyon katsayısı ne kadar büyükse hücre membranından difüzyon ve dolayısıyla absorpsiyon hızı da o kadar fazladır. İyonize olan ilaç molekülleri lipidlerde pek çözünmezler ve zor absorbe edilirler ve membranlardan geçiş hızı azalır.  İlaçla İlgili Faktörler  İlacın farmasötik şekli ve çözücüsünün fiziksel özellikleri  İlaç moleküllerinin ya da iyonlarının çözücü içinde tek başlarına bulundukları solüsyonlardan ilacın absorpsiyonu, süspansiyonlardan daha hızlıdır.  Bazen absorpsiyonu yavaşlatıp etki süresini uzatmak için suda çözünen ilaçlar suda çözünmeyen esterleri haline getirilirler ve süspansiyon şeklinde uygulanırlar (prokain penisilin, benzatin penisilin gibi).  İlaçla İlgili Faktörler  İlacın farmasötik şekli ve çözücüsünün fiziksel özellikleri  Tablet, draje gibi katı farmasötik şekillerdeki ilacın absorpsiyondan önce parçalanması (disintegrasyon) ve ilacın çözünmesi (dissolüsyon) gerekir. Bu olaylar da absorpsiyon hızını etkiler.  Hız kontrollü dozlam şekilleri içindeki ilaç sabit hızda salıverilir. Bu nedenle absorpsiyon sabit hızda olur.  İlaçla İlgili Faktörler  İlaç konsantrasyonu  Uygulama yerinde konsantrasyon yüksek olursa genellikle absorpsiyon hızlı olur.  Doku içine enjeksiyonda konsantrasyon yüksek ise absorpsiyon hızlıdır. Aynı miktar ilaç ağızdan verilirse ilaç mide ve bağırsak suyunda dilüe edilir ve absorpsiyon yavaşlar.  İlaçla İlgili Faktörler  İlacın farmakolojik özellikleri  Bazı ilaçların belirli farmakolojik özellikleri absorpsiyonu etkiler. Örneğin: vazokonstriktör ilaçlar uygulandıkları yerden geçen kan akımını azaltarak absorpsiyonu yavaşlatırlar. Vazodilatör ilaçlar ise hızlı absorbe olurlar ve diğer ilaçların absorpsiyonunu artırırlar.  Veriliş Yeriyle İlgili Faktörler İlacın verildiği doku içinde veya vücut boşluğu çeperindeki kan akım hızı  Kan akımını azaltan hastalıklarda (hipotansiyon, şok, KKY, miksödem ve arter tıkanıklıkları gibi) absorpsiyon hızı azalır.  Veriliş Yeriyle İlgili Faktörler Absorbe eden yüzeyin genişliği ve geçirgenliği  İlaç ne kadar geniş bir yüzeye uygulanmışsa ve bu yüzey ne kadar fazla geçirgen ise absorpsiyon o kadar hızlı olur.  İnce bağırsak mukozasından absorpsiyon, mide ve ağız mukozasına göre daha hızlı olur.  Deri mukozalara göre daha az geçirgen olduğundan absorpsiyon da daha yavaş olur.  Veriliş Yeriyle İlgili Faktörler Absorbe eden yüzeyin genişliği ve geçirgenliği  Doku içine enjekte edilen bir ilaç solüsyonu kısıtlı bir hacme yayılır ve oradaki kapiller damarların çeper geçirgenliği fazla olduğundan absorpsiyon hızlı olur.  İnhalasyonla alınan gaz ya da buhar şeklindeki ilaçlar çok hızlı absorbe olurlar.  İlaçların Mide-Bağırsak Kanalından Absorbsiyonunu Etkileyen Faktörler  Midenin boşalma süresi  Bağırsak motilitesi  Mide-bağırsak mukozasından geçen kan akımı  Bağırsak epitel hücresindeki P-glikoproteinler  Malabsorbsiyon durumları (Crohn, total gastrektomi, ince bağırsak rezeksiyonu…)  Midenin Boşalma Süresi  Mide içeriğinin yarıya inmesi için geçen süredir. Sağlıklı erişkinlerde bu süre ~ 1 saattir.  Boşalma süresinin farklılık göstermesi, ilacın esas absorpsiyon yeri olan ince bağırsağa erişme süresini etkiler.  Mide Boşalma Süresini Değiştiren Durumlar Geciktiren durumlar Hızlandıran durumlar Çok sıcak besinler Soğuk içecekler Ağır egzersiz Hafif egzersiz Yağlı diyet Malabsorpsiyon Gebelik Yaşlılık Diyabet Antikolinerjik ilaçlar  Bağırsak Motilitesi  Diyare halinde bağırsaktan geçiş hızlandığı için ilaçların absorpsiyonu azalır. Örneğin: Demir, tiamin ve B12 vitamini emilimi çok azalır. Çünkü bunlar ince barsağın sadece belirli ve kısa bir segmentinden emilirler.  Bağırsak Motilitesi  Bağırsak motilitesinin azaldığı durumlarda bağırsaktan geçiş süresi uzadığından ilaçların absorpsiyonlarının artması beklenir. Ancak bu gibi durumlarda ilaçların dissolüsyonu ve disintegrasyonu yeterli olmadığından absorpsiyon oranında artma olmaz.  Besinlerin İlaç Absorbsiyonuna Etkisi  Kural olarak aç karna veya tok karna ilaç alınması ilacın absorbsiyon oranını pek değiştirmez, fakat absorbsiyon hızını değiştirebilir.  Aç karna alınan ilacın etkisi daha çabuk başlar ve etki şiddetinde artma olabilir. Bu durum özellikle tek doz ilaç alındığında önemlidir.  Absorpsiyon Yerini, Süresini ve Hızını Kontrol Eden Özel Farmasötik Şekiller Bağırsakta Açılan-Kaplamalı Tablet, Draje veya Kapsül  Midede çabuk parçalanan veya mide mukozasını tahriş eden ilaçlar, mide ortamında ayrışmayan, fakat bağırsakta çözünen bir maddeden (keratin, jelatin, sellüloz…) yapılmış film tablet (enteric-coated), kapsül veya draje şeklinde hazırlanırlar.  Bunlar, bağırsakta pH’nın 5’ ten fazla olduğu bölgede parçalanarak içlerindeki ilacı salıverirler.  Absorpsiyon Yerini, Süresini ve Hızını Kontrol Eden Özel Farmasötik Şekiller Modifiye-Salıveren (uzatılmış etkili) Farmasötik Şekiller Sürekli salıveren (sustained release); yavaş salıveren (slow release; SR); gecikmeli (retard)  Ağızdan alınan kısa etki süreli ilaçların etki süresini uzatmak, ilacı yavaş salıveren tablet ve kapsül şekilleri yapılır.  İlacın disintegrasyon ve dissolüsyon hızları azaltılarak absorpsiyon süresi ve bunun sonucu etki süresi uzatılır.  Absorpsiyon Yerini, Süresini ve Hızını Kontrol Eden Özel Farmasötik Şekiller Hız kontrollü Farmasötik Şekiller (Terapötik Sistemler)  İçindeki ilacı önceden saptanmış sabit bir hızda ve belirli bir süre boyunca salıveren farmasötik şekillerdir. Örn; bronkodilatör bir ilaç olan Salbutamol (Volmax®) ve kalsiyum kanal blokörü Nifedipin tableti (Adalat® Chrono).  Membranlardan Geçişle İlgili Olaylar İlaçların hücre tabakalarından geçmesi;  Hücrelerin içinden (Transselüler)  Hücreler arasından (Paraselüler) olur Hücre membranlarından geçiş 5 şekilde olur: 1) Pasif Difüzyon 2) Aktif Transport 3) Kolaylaştırılmış Difüzyon 4) Pinositoz (endositoz) 5) Reseptör Aracılı Endositoz  Pasif Difüzyon  Geçiş, ilacın yüksek konsantrasyonda olduğu yerden düşük konsantrasyonda olduğu yere doğrudur.  İlaç molekülleri sitoplazma membranının lipid tabakasında çözünerek hücre membranının içinden geçer ve diğer taraftaki sulu faza difüze olur.  Pasif Difüzyon Epitel veya endotel hücreleri arasındaki hücreler arası poruslardan olan pasif difüzyon bir filtrasyon olayıdır. Örneğin:  Böbrek tubulusları  Koroid pleksus  İnce bağırsak epiteli  Kolaylaştırılmış Difüzyon  İlaç molekülleri yüksek konsantrasyonda bulundukları yerden düşük konsantrasyonda oldukları yere taşınırlar.  Membrandan geçiş bir taşıyıcı ile olur.  Enerjiye gereksinim yoktur.  Aktif Transport  İlaç molekülü membranın bir yüzünde bir taşıyıcı moleküle bağlanır ve düşük konsantrasyonda olduğu yerden yüksek konsantrasyonda olduğu yere taşınır.  Taşıyıcı, membranın öbür yüzünde ilaç molekülünü serbest bırakır ve kendisi de geldiği yere döner.  Aktif Transport İlaçların;  KC hücresinden safra içine atılması  Böbrek tubulus hücreleri içinden tubulus lümenine salgılanma  Tubuluslardan bazı maddelerin reabsorbe edilmesi gibi olaylarda rol oynar.  Aktif Transportun Pasif Difüzyondan Farkları  Aktif transportta ilaç, konsantrasyon yokuşuna karşı taşınır.  Aktif transport enerji gerektirir (ATP’den sağlanır).  Aynı taşıyıcı ile taşınan iki madde taşıyıcı için yarışırlar (kompetisyon). Basit difüzyonda bu yoktur.  Aktif Transportun Pasif Difüzyondan Farkları  Aktif transportun hızı ilaç konsantrasyonu artarsa belirli bir eşik değerden sonra “doyurulmuş” olur ve taşıma hızı artık konsantrasyonla orantılı olarak artmaz (transport maksimumu).  Pinositoz (Endositoz)  Biyomekanik bir olaydır.  Yüksek molekül ağırlıklı maddeler hücre membranının dış yüzünde oluşan çukur içine girerek etrafları bu membran parçası tarafından sarılır.  Oluşan vezikül (pinositik vezikül) membrandan koparak sitoplazma içine girer. Pinositoz’un tersi Ekzositoz’dur. Her iki olayda da enerjiye gereksinim vardır.  Reseptör Aracılı Endositoz  Bazı makromoleküller hücre yüzeyinde kendilerine özgü reseptörlerle birleşerek hücre içine girebilirler. Bu reseptörler, hücre membranında kaplanmış çukurlar (klatrin) içinde kümelenmişlerdir. Peptid hormonlar Büyüme faktörleri Antikorlar gibi doğal makromoleküller  İlaçların İyonizasyonu  İlaçların çoğu kimyaca zayıf organik asit veya zayıf baz niteliğinde olan maddelerdir.  İlacın bazikliği amino (-NH2)  İlacın asidliği ise karboksil (-COOH) grubuna bağlıdır.  İlaçların İyonizasyonu Kural olarak;  Ortamın asiditesinin arttığı ölçüde zayıf asidlerin noniyonize kısımlarının oranı artar. Bu nedenle absorpsiyonları kolaylaşır.  Aynı ortamda baz niteliğindeki ilaçların noniyonize kısımları ve absorpsiyonları azalır.  pKa İlacın iyonize ve noniyonize şekillerinin eşit olduğu pH değeridir. Belirli bir ilaç için sabit bir sayıdır. Organik maddelerin pKa değerleri 0-14 arasında değişir. Güçlü asidlerde 0’a, güçlü bazlarda ise 14’e yakındır. Aspirin= 3.5 Penisilin G= 2.7 Kinidin= 8.5 Amfetamin= 10.3