Absorption des médicaments 2024-2025 PDF

Dr. BEKHTI I.NH. Pharmacologie 3eme année Pharmacie 2024-2025 Absorption des médicaments Plan I. Définition de l’absorption du médicament II. Mécanismes de l’absorption des médicaments III. Facteurs impliqu...

Dr. BEKHTI I.NH. Pharmacologie 3eme année Pharmacie 2024-2025 Absorption des médicaments Plan I. Définition de l’absorption du médicament II. Mécanismes de l’absorption des médicaments III. Facteurs impliqués dans le passage transmembranaire des médicaments 1. Facteurs liés aux médicaments 2. Facteurs liés à la membrane cellulaire IV. Absorption selon les voies d’administration V. Conclusion I. Définition de l’absorption: C’est le passage du médicament du site d’administration jusqu’à la circulation générale. II. Mécanismes de l’absorption des médicaments Les mouvements transmembranaires des médicaments s’effectuent essentiellement par diffusion passive ou filtration ; les exemples de diffusion facilitée ou de transport actif sont exceptionnels. a. La diffusion passive: Ce processus allant dans le sens du gradient: - Ne nécessite aucun apport d’énergie. - Ne présente pas de caractère spécifique vis-à-vis de n’importe quelle substance. - N’est pas saturable. - Ne peut développer des phénomènes d’inhibition compétitive c’est à dire ne peut pas être bloqué par d’autres molécules: chaque molécule diffuse indépendamment des autres. b. Diffusion facilitée : se caractérise par: - Les mouvements se font à l’aide d’un transporteur membranaire; dans le sens du gradient de concentration mais à une vitesse supérieure à celle d’un simple phénomène de diffusion passive. - Ce mode de transport est spécifique et peut être saturé. - L’apparition de phénomène d’inhibition compétitive est possible. - Il ne nécessite pas de l’énergie. Ex: résorption duodénale des ions Ca++, entrée de la choline dans les terminaisons cholinergiques. c. Transport actif : On appelle transport actif le passage d’une substance à travers une membrane contre un gradient de concentration. Les principales caractéristiques de ce processus sont les suivantes: - Il nécessite un apport d’énergie fourni par l’hydrolyse de l’ATP. 1  Dr. BEKHTI I.NH. Pharmacologie 3eme année Pharmacie 2024-2025 - Il est spécifique d’une substance et peut être saturé - Lorsque deux composés sont transportés par le même élément, il peut se développer un phénomène d’inhibition compétitive. Le mécanisme de transport actif existe pour un certain nombre de substances naturelles tels les vitamines, les acides aminés ou les monosaccharides, seuls les médicaments présentant une structure tridimensionnelle proche de ces composés peuvent être ainsi résorbés. C’est le cas de la méthyldopa. d. La filtration: La perméabilité des membranes à l’eau, à l’urée et aux petites molécules hydrosolubles semble liée à la présence de pores membranaires. e. Pinocytose et phagocytose: La pinocytose correspond à une invagination de la membrane cellulaire qui englobe une gouttelette du milieu extérieur dont le contenu est ensuite intégré à l’hyaloplasme. Elle est destinée pour des particules liquides. Ex: les vaccins antidiphtériques, La phagocytose se produit pour des éléments solides comme les toxines tétaniques et botuliques, qui peuvent être résorbées par voie orale et phagocytées par des macrophages qui migreraient entre les cellules épithéliales de l’intestin. IV. Facteurs impliqués dans le passage transmembranaire des médicaments 1. Les facteurs liés aux médicaments: - Etat d’ionisation: l’ionisation des molécules dépend de leur pKa et du pH du milieu. Seule la forme non ionisée est diffusible. Le degré d’ionisation des électrolytes est en fonction de leur pKa et du pH du milieu, la concentration relative des deux formes est donnée par l’équation de Henderson- Hasselbach : c’est la théorie de diffusion par effet PH - Solubilité: la diffusion passive concerne les molécules liposolubles légèrement hydrosolubles. - Taille: La diffusion des molécules dépend de leurs mouvements browniens qui se trouvent liée à l’agitation moléculaire, plus la molécule est petite, plus l’agitation moléculaire est élevée, plus le mouvement brownien est important et la probabilité de transfert transmembranaire est élevée. 2.Les facteurs liés aux propriétés de la membrane et du milieu: - Surface membranaire: l’augmentation de la surface de contact membranaire augmente l’absorption. Ex: muqueuse intestinale, muqueuse alvéolaire. - Epaisseur de la membrane: elle est presque constante, mais une éventuelle diminution induit une augmentation de l’absorption (cas de la paroi alvéolaire). - Vascularisation: l’absorption augmente avec le débit sanguin de l’organe. V. Absorption selon la voie d’administration : a) Voie orale: Les caractères de l’épithélium (surface, épaisseur) et son environnement (irrigation, motilité) sont susceptibles de moduler les conditions de l’absorption, ainsi l’intestin grêle dont la surface est considérable par la présence de villosités, l’irrigation importante et les 2  Dr. BEKHTI I.NH. Pharmacologie 3eme année Pharmacie 2024-2025 mouvements nombreux; sera le lieu où l’absorption sera la plus intense. Les autres régions du tube digestif interviendront en général assez peu. 1. Au niveau buccal: la surface absorbante étant faible, et le temps de contact souvent court; les quantités absorbées sont limitées. 2. Au niveau de l’œsophage: Le rôle de l’œsophage est plutôt d’assurer le transit vers l’estomac 3. Au niveau gastro-intestinal:  L’estomac: Le pH de l’estomac est environ 1 à jeun, il augmente jusqu’à 3 au moment des repas. Ce pH acide favorise l’absorption des acides faibles (Exp barbituriques)  L’intestin grêle: le pH alcalin de l’intestin permet une absorption rapide des bases faibles (ex : amphétamine).  Le côlon: L’absorption au niveau du colon est plus lente que dans l’intestin grêle car la surface absorbante est plus faible. Les médicaments les plus susceptibles d’être absorbés à ce niveau sont ceux qui ne se dissolvent que lentement: les formes à libération prolongée et les formes entérosolubles. IMPORTANT : Effet de premier passage Un des facteurs limitant cette absorption est la métabolisation (c'est-à-dire la destruction par des enzymes, des bactéries...) de la substance active avant que celle-ci atteigne son site d'action via la circulation sanguine générale. On parle alors d'effet de premier passage, et on en compte trois types: le premier passage digestif, le premier passage hépatique et le premier passage pulmonaire.  Effet de premier passage digestif: Pour un médicament administré par voie orale, la substance active doit être absorbée au niveau intestinal. Une première métabolisation peut se produire à ce stade.  Effet de premier passage hépatique: Le foie est le site principal de métabolisation de l'organisme, du fait des nombreuses enzymes qui s'y trouvent, l'effet de premier passage hépatique est donc souvent le plus important quantitativement. Exemples de médicaments subissant un effet de premier passage hépatique : propranolol, métoprolol, progestérone, oestraiol, testostérone, cosrtisone, morphine, imipramine, isoprénaline, sérotonine, Dopamine,…  Effet de premier passage pulmonaire: La fraction de principe actif qui ressort du foie se rend ensuite dans le cœur via la veine cave, puis le sang emprunte l'artère pulmonaire. Durant le passage par les poumons, il peut y avoir également une métabolisation.  IMPORTANT : Facteurs influençant l’absorption digestive:  Importance de la forme galénique: De très nombreux facteurs: forme chimique, structure cristalline, taille des particules, nature des adjuvants, nature de l’enrobage gastro-résistant… vont modifier la vitesse et le lieu de résorption de ces formes pharmaceutiques:  Dissolution: Une substance ne peut être absorbée que sous forme dissoute faisant de la dissolution un facteur limitant la résorption. 3  Dr. BEKHTI I.NH. Pharmacologie 3eme année Pharmacie 2024-2025  La vidange gastrique: Elle est influencée par: - La prise d’aliments qui la ralentit, en particulier lors de l’ingestion d’un repas riche en graisses. - La position en décubitus dorsal ralentit la vidange gastrique, la position sur le côté droit l’augmente. - L’exercice physique améliore la vidange gastrique. - Certains médicaments diminuent la vidange gastrique (amphétamine, morphine, atropine) d’autres l’accroissent (métoclopramide).  La motilité intestinale: Si elle est rapide, le temps de passage peut ne pas être suffisant pour une dissolution complète et pour la résorption.  Substances endogènes/exogènes Ex: complexation des tétracyclines avec certains ions; ces derniers forment un complexe avec le calcium ou l’aluminium, totalement inactif qui ne traverse pas les membranes biologiques. En conséquence, l’administration des tétracyclines avec des gels d’hydroxyde d’aluminium ( Maalox®), du lait ou des produits laitiers conduit à une absence totale de l’effet thérapeutique.  Les interactions médicamenteuses: Les principales interactions sont les suivantes: Modification du pH de l’estomac ou de l’intestin. Ex: les antiacides; compte tenu de l’importance de la valeur du pH dans les phénomènes d’absorption. Modification de la vidange gastrique: le métoclopramide qui l’accélère augmente la vitesse de résorption du paracétamol. Phénomène d’adsorption par des composés tels que le charbon et la cholestyramine qui sont susceptibles de fixer un certain nombre de médicaments et de s'opposer à leur absorption.  Etats pathologiques:  Au niveau de la muqueuse intestinale: On observe une diminution de l’absorption de tous les médicaments durant la maladie de Crohn (dégénérescence des villosités intestinales).  Au niveau des secrétions digestives: - Achlorhydrie: diminution ou absence de la sécrétion de HCl. On observe une diminution de l’absorption du fer. - Absence de la sécrétion du facteur intrinsèque: on observe une diminution de l’absorption de la vitamine B12 ce qui entraîne anémie de Biermer.  Au niveau du transit intestinal: On observe une diminution de l’absorption des médicaments en cas de diarrhée.  Autres:  Grossesse.  Gastrectomie.  Résection d’une partie du grêle. b) Absorption sublinguale ou buccale : Un médicament placé entre la gencive et la joue (administration buccale-perlinguale : nicotine dans certains médicaments de substitution tabagique par exemple) ou sous la langue (administration sublinguale : dérivés nitrés d'action immédiate dans le traitement de la crise d'angor, etc.). c) Absorption par voie pulmonaire: L’absorption des médicaments par voie pulmonaire est surtout mise à profit en anesthésiologie avec des anesthésiques gazeux et volatils. L’inhalation 4  Dr. BEKHTI I.NH. Pharmacologie 3eme année Pharmacie 2024-2025 d’aérosols permet également d’obtenir une action locale ou même générale. Les substances les plus fréquemment administrées par cette voie sont les bronchodilatateurs tels que le salbutamol, la terbutaline et la béclométhasone utilisés dans le traitement de l’asthme. d) Absorption par voie percutanée: Les substances médicamenteuses administrées par cette voie ont en générale pour vocation de traiter des démangeaisons, des éruptions cutanées diverses, d’adoucir et de protéger la peau, d’induire une antisepsie ou de soigner les zones inflammatoires ou parasitées. Le but recherché est le plus souvent un effet local superficiel toutefois dans certains cas, l’absorption d’un médicament peut être suffisante pour entraîner une action en profondeur localisée ou même systémique. e) Absorption par voie rectale: L’administration par voie rectale est utilisée pour produire soit un effet local (hémorroïdes, rectites, constipation), soit un effet systémique. Généralement utilisée pour les situations cliniques dans lesquelles la voie orale n’est pas satisfaisante. Elle est particulièrement utilisée chez les enfants et les patients présentant des dysfonctionnements gastro- intestinaux à un niveau supérieur ou des vomissements. f) Absorption par les voies S/C et IM: Les médicaments non absorbés à travers les muqueuses et les épithéliums ou détruits dans le tractus gastro-intestinal doivent être injectés directement au sein des tissus de l’organisme. g) Absorption à travers les autres muqueuses: Les muqueuses de l’organisme les plus accessibles (rhinopharyngée, oculaire, vaginale, urétrale) peuvent être traitées par diverses préparations médicamenteuses dans le but de rechercher une action purement locale. Les composés les plus utilisés sont les antiseptiques, les antibiotiques. Au niveau de l’œil, sont prescrits également des collyres mydriatiques, myotiques ou anesthésiques locaux. Fig1 : schéma expliquant l’absorption des médicaments selon les voies d’administration Conclusion : L’absorption des médicaments constitue une étape incontournable dans le devenir du médicament à l’intérieur de l’organisme, c’est elle qui détermine la quantité du médicament qui passe dans la circulation générale. Elle peut être modifiée par plusieurs facteurs qui influencent cette quantité et par conséquence l’effet pharmacologique. 5