Antibióticos (Segunda Parte) 20 - Resumen PDF

Antibióticos Segunda parte  Antibióticos Fleming descubre la penicilina en 1928 1935, descubrimiento de las sulfamidas (Domagk) Waksman, introduce el término antibiótico 1943, estreptomicina, (Schatz) 1948, tetraciclina, (Duggar) Domagk ...

Antibióticos Segunda parte  Antibióticos Fleming descubre la penicilina en 1928 1935, descubrimiento de las sulfamidas (Domagk) Waksman, introduce el término antibiótico 1943, estreptomicina, (Schatz) 1948, tetraciclina, (Duggar) Domagk  Principales familias de antibióticos minoglucósidos Gentamicina Rifamicinas Rifampicina Tobramicina Rifabutina Amikacina Rifaximina Kanamicina ucopéptidos Vancomicina Teicoplamina Cargando… Sulfonamidas Sulfadoxina Sulfadiazina Eritromicina Sulfametoxazol crólidos Azitromicina Claritromicina Tetraciclinas Tetraciclina tólidos Telitromicina Doxiciclina cosaminas Clindamicina Minociclina opéptidos Daptomicina Glicilciclinas Tigeciclina ipéptidos Bacitracina  Polimixinas Oxazolidinonas - Linezolid Principales familias de antibióticos inolonas: ª Generación A. pipemídico ª Generación Norfloxacino, Ciprofloxacino ª Generación Levofloxacino ª Generación Moxifloxacino os: rimetoprim, Sulfonamidas Metronidazol Fosfomicina Fidaxomicina  Betalactámicos nicilinas Penicilina Combinaciones Inhibidores Blactamasa ni – R.penicilinasa Cloxacilina Amoxicilina-Clavulánico Meticilina Piperacilina-Tazobactam minopenicilinas Ampicilina Amoxicilina Imipenem Cargando… Ertapenem rboxipenicilinas Carbenicilina Carbapenems Meropenem eidopenicilinas Piperacilina Doripenem Monobactam Aztreonan falosporinas: 1ª Generación Cefazolina, Cefalexina, Cefradoxilo 2ª Generación Cefuroxima, Cefaclor, Cefonicid 3ª Generación Cefotaxima, Ceftriaxona, Ceftazidima, Cefixima  4ª Generación Cefepima Betalactámicos Este amplio grupo de antibióticos puede dividirse en cuatro apartados: - Penicilinas - Cefalosporinas-Cefamicinas “PENser CÉFAlou MON CARrosse.” PEN → Pénicillines CÉFA → Céphalosporines-Céfamycines - Monobactams MON → Monobactames CAR → Carbapénèmes - Carbapenem Todos comparten un núcleo betalactámico y un mecanismo de acción similar. Fleming descubrió en 1928 el primer componente de todos, la penicilina, que empezó a usarse en clínica en 1941. Proceden fundamentalmente de hongos y bacterias que los producen para defenderse. Son el grupo más numeroso e importante del arsenal terapéutico disponible.  Betalactámios Estructura Penicilinas  Penicilinas Antibióticos con toxicidad muy baja. Bloquean la actividad transpeptidasa de las PBP. Bactericidas a concentración 4-5 veces superior a CMI Efecto postantibiótico nulo o débil. La eficacia clínica está correlacionada con el tiempo que se mantienen por encima de CMI (50-60% de intervalo) Mecanismo de R: Modificación de PBP Inactivación por belactamasas, excretadas o periplásmicas Disminución de permeabilidad Presencia de bombas de expulsión  Penicilinas (cont.) Efectos secundarios: Reacciones de hipersensibilidad inmediatas y tardías Tromboflebitis, dolor focal Alteraciones gastrointestinales Colonización por cándidas Interacciones: Sinérgicos con amiglucósidos Con tetraciclinas pueden ser antagónicos La mezcla con aminoglucósido puede producir inactivación  Penicilina G (Bencilpenicilina) Presentación: sal sódica iv, procaina im, benzatina im. Espectro corto: Gram positivos y pocos negativos. Estafilococos 90% R Alcanza concentraciones útiles en LCR, pulmón… Se elimina por vía renal Indicaciones: Sífilis Cargando… Infecciones por Clostridium Infecciones por S. pyogenes Meningitis por meningococo, neumococo?, Según CMI Neumonía neumocócica Penicilina V (Fenoximetilpenicilina): Forma oral, vida media corta, biodisponibilidad 60%, menor actividad  Otras penicilinas -Penicilinas resistentes a la pencilinasa: Cloxacilina, oral, iv, de elección en estafilococos no MRSA. -Penicilinas de amplio espectro: Ampicilina, oral, iv, Infecciones por Listeria y S.B. Amoxicilina, oral, iv, Sola, como sustituto de penicilina Carboxi-Ureido. Especialmente indicadas frente a Pseudomonas, Piperacilina Inhibidores de betalactamasas: clavulánico, tazobactam y sulbactam. -Amoxicilina-clavulánico, oral, iv : amplio espectro, incluyendo anaerobios, por la acción del clavulánico frente a algunas betalactamasas. Inf. ORL, Inf. Urinarias, ICO… Piperacilina-Tazobactam, iv, aumenta el espectro, con actividad frente a Pseudomonas y anaerobios,ICO.  Inhibidores Estructura  Cefalosporinas Derivados del ácido 7 aminocefalosporánico Brotzu descubrió su actividad en 1945, a partir del hongo Cefalosporium acremonium. Comparten el mecanismo de acción con las penicilinas, así como su baja toxicidad y mecanismo de resistencia. Eficacia relacionada con concentraciones 4-5 veces superiores a su CMI y la persistencia por encima de esta durante el 60-70% de intervalo entre dosis. Las cefamicinas se diferencian por la sustitución del átomo de azufre por O2 en el anillo dihidrotiaízinico. Los efectos secundarios más destacados son: tromboflebitis, alteraciones gastrointestinales, colonización por cándidas y enterococo y menos reacciones de hipersensibilidad que penicilina.  Cefalosporinas Estructura  Cefalosporinas GRUPO VÍA PARENTERAL VÍA ORAL Primera generación Cefazolina, cefalotina, cefradina. Cefalexima, cefadroxilo, cefradina Segunda generación Activas frente Haemophilus Cefuroxima,. Cefaclor, cefuroxima axetilo, cefproxilo Activas frente a Bacteroides Cefoxitina, cefotetán, cefmetazol, Tercera generación Espectro extendido Ceftriaxona, cefotaxima, Cefditoren pivoxil, ceftibuteno, cefixima, cefpodoxima, cefdinir Con actividad frente a Ceftacidima. Pseudomonas aeruginosa Cuarta generación Cefepima,  Espectro de acción Mediante modificaciones sobre la molécula básica se mejora la actividad y propiedades farmacocinéticas. La 1ª generación es útil fundamentalmente sobre cocos Gram (+) sensibles a meticilina y algunos b(-). La 2ª generación frente a enterobacterias y en el caso de las cefamicinas (cefoxitina) frente a anaerobios. La 3ª generación, enterobacterias y en algunos casos (ceftazidima) Pseudomonas. La 4ª generación (cefepime) mejora a la 3ª en su resistencia frente a betalactamasas ampC (Enterobacter, Serratia…) Enterococos y Listeria son resistentes, así como Clhamydia, Micoplasma, Rickettsia y Mycobacterium.  Monobactam Aztreonam: Betalactámico monocíclico con excelente actividad sobre bacterias aerobias y facultativas gramnegativas. Su espectro es similar al de cefalosporinas de 3ª generación que abarcan Pseudomonas. Se utiliza como sustituto de aminoglucósidos en pacientes con insuficiencia renal Se administra parenteralmente cada 12/24 horas No presenta prácticamente fenómenos alérgicos como otros betalactámicos, siendo una buena alternativa en estos casos Su toxicidad es mínima  Carbapenem Los carbapenem son B-lactámicos de amplio espectro Su eficacia es máxima cuando la concentración se mantiene por encima de la CMI al menos durante el 40% de intervalo entre dosis. Mecanismos de resistencia, escasas B-lactamasas, disminución de permeabilidad y sobreexpresión de bombas de expulsión. Las resistencias más significativas son: MRSA, S. maltophilia y E. faecium. Meropenem, imipenem y doripenem, iv, son de espectro más amplio. ICO Ertapenem, im, iv, no tiene actividad frente a P. aeuriginosa y Acinetobacter. Recientemente algunas B-lactamasas como KPC y NDM están dando lugar a brotes R y son motivo de preocupación. Entre los efectos secundarios, náuseas, vómitos, candidiasis, y en el caso de imipenem convulsiones a dosis altas.  Carbapenem Estructura  Glucopéptidos. Vancomicina, teicoplanina Antibióticos con acción inhibitoria de la síntesis de pared celular, en un paso diferente a betalactámicos. Actividad bactericida lenta No tienen actividad frente a Gram (-), porque no pueden atravesar la pared bacteriana. Son muy activos frente a Gram (+), aerobios y anaerobios, incluyendo MRSA. Se han descrito resistencias en enterococos, por la formación de un precursor del peptidoglicano con baja afinidad por los glucopéptidos. No se absorben vía oral. Vancomicina IV y teicoplanina IV e IM. Flebitis, síndrome del hombre rojo y toxicidad renal, son los efectos adversos más destacados. La toxicidad renal se potencia con anfotericina, aminoglucosidos, etc.  Lipopéptidos Daptomicina: iv. Lipopéptido cíclico, procedente de Streptomyces roseosporus, con acción sobre la membrana citoplasmática de Gram (+). Acción exclusiva frente a Gram (+), incluyendo MRSA Presenta una actividad bactericida rápida, concentración dependiente y con marcado efecto postantibiótico. No está indicada en el tratamiento de la neumonía por disminución de la actividad en presencia de surfactante pulmonar. Se emplea con éxito en endocarditis por MRSA y SCN.  Polipéptidos (Polymixinas B y E) Antibióticos derivados de Bacillus polymyxa, con actividad sobre la membrana, comportándose como bactericidas rápidos, concentración dependiente. Se utilizan como agentes tópicos para infecciones óticas, oculares y cutáneas. Destacable la vía inhalatoria. Colistina (polimixina E), se emplea IV, en el tratamiento de infecciones por Gram (-) multiresistentes. Excelente actividad frente a Pseudomonas, Acinetobacter , S. maltophilia y enterobacterias en general , con excepción del grupo Proteus y Serratia. Pueden causar nefrotoxicidad, bloqueo neuromuscular a dosis altas y toxicidad neurológica. Bacitracina, activa frente a cocos Gram (+) y (-), (inhibe, además, la síntesis de pared celular), y se emplea de forma tópica.  Colistina Estructura química  Aminoglucósidos Están formados por aminoazúcares unidos a un anillo de aminociclitol, por enlaces glucosídicos. Ejercen su acción en el citoplasma, inhibiendo la síntesis proteica por unión a las subunidades 30S y 50S de los ribosomas. Tienen actividad bactericida, que es concentración dependiente, poco influida por el inóculo bacteriano y con efecto postantibiótico. En medio ácido, ambiente hiperosmolar y anaerobiosis los aminoglucósidos penetran peor a través de la membrana y por tanto son menos activos. Trabajan mal en secreción bronquial, abscesos y empiema y son poco activos en microorganismos que forman biopelículas.  Aminoglucósidos Mecanismo de resistencia: Enzimas modificantes, el principal. Reducción de permeabilidad en Pseudomonas. La mutación en el ribosoma y la expulsión del antibiótico son muy poco frecuentes. Espectro: Son activos frente a Gram (-), incluida Pseudomonas, y S. aureus. El espectro y efectividad mejora, asociados a antibióticos que actúan sobre la pared celular. Efectos adversos: Causan principalmente ototoxicidad y nefrotoxicidad.  Tetraciclinas Son antibióticos bacteriostáticos de amplio espectro, con actividad tiempo dependiente y efecto postantibiótico. Inhiben la síntesis proteica por unión a la subunidad 30S del ribosoma. La resistencia se debe fundamentalmente a bombas de expulsión y reducción de permeabilidad. Es cruzada, excepto para tigeciclina. Son especialmente útiles para el tratamiento de Clhamydia, Mycoplasma y Rickettsia. ICO de 2ª linea Producen fotosensibilidad, hipersensibilidad cutánea y alteraciones gastrointestinales. Contraindicadas en niños < 8 años y embarazadas Tigeciclina: Activa frente a cepas R a otras tetras. Metabolismo hepático  Tetraciclinas Doxiciclina, la más usada, tiene actividad 2-4 veces superior a tetraciclina. Via oral, excelente biodisponibilidad, e IV, una dosis cada 24 horas. Tigeciclina: Glicilciclina Fármaco hospitalario, iv, con espectro muy amplio que abarca Acinetobater y Stenotrophomonas spp. Sin embargo, P. aeruginosa es resistente  Macrólidos Tienen una estructura de anillo lactona unida a dos azúcares. Eritromicina es el compuesto base y por modificaciones estructurales se desarrollaron azitromicina y claritomicina, entre otros. Aziromicina es la más usada por sus concentraciones intracelulares y su dosificación, una dosis/día, durante 3 días Cargando… Se unen a la porción 50S del ribosoma inhibiendo la síntesis proteica. Presentan 3 mecanismos de R: Expulsión por bombas, modificación estructural en el sitio de unión al ribosoma y enzimas inactivantes (raro). En España la R a neumococo es por el 2º mecanismo y a S. pyogenes por el 1º. Aproximadamente 40% y 30% de cepas,respectivamente.  Macrólidos EPA y tiempo-dependientes, excepto azitromicina (CD) Su espectro abarca a Gram (+) y algunos Gram (-) Son 1ª indicación en infecciones por Campylobacter, Helycobacter y Bordetella, También son recomendables en el tratamiento de Legionella, Clhamydia y Mycoplasma. Buena absorción oral Efectos secundarios Producen alteraciones gastrointestinales, frecuentemente.  Cetólidos Derivados semisintéticos de eritromicina Mejoran la actividad de eritromicina frente a algunos microorganismos, como neumococos y estreptococos y menos frente a estafilococos. Buena actividad frente a patógenos como Mycoplasma, Bartonella, M. avium, Legionella. Telitromicina es el único representante. Administración oral con biodisponibilidad media. Las alteraciones gastrointestinales son los efectos adversos más frecuentes  Clindamicina Lincosamina que bloquea la síntesis de proteínas en el ribosoma 50S. Activa frente a Gram (+) y anaerobios. Inactiva frente a enterococos. Los microorganismos R a macrólidos por expulsión activa (Fenotipo M) son sensibles y también suelen serlo los MRSA (85%). Bloquea la producción de toxinas y/o de componentes de la pared celular que confieren virulencia a la bacteria. Por ello, se usa en fascitis por S. pyogenes, grangrena gaseosa y SST. Tiempo-dependientes, como los macrólidos y con EPA La utilidad como anaerobicida ha disminuido por incremento de resistencia en B. fragilis y Fusobacterium varium. Muy útil en ICO y otras infecciones con participación de anaerobios y Gram (+), incluyendo MARSA Administración oral e iv. Alteraciones gastrointestinales y diarrea por C. difficile, son efectos secundarios frecuentes.  Quinolonas Poseen una estructura química con doble anillo y cadenas laterales, que incrementa su actividad con la presencia de un átomo de fluor. Mecanismo de acción Bloquean la actividad de las topoisomerasas II y IV provocando la inhibición de la síntesis de ADN. Tienen actividad bactericida rápida. Son concentración dependientes y presentan efecto postantibiótico. Mecanismos de resistencia Mutaciones cromosómicas en los genes que codifican las topoisomerasas Bombas de expulsión, asociadas a pérdidas de porinas. Producción de qnr, proteínas codificadas en plásmidos. ESTRUCTUR A  Clasificación Atendiendo a su espectro de actividad y propiedades farmacocinéticas, las quinolonas se clasifican en cuatro generaciones: Primera generación: ácido pipemídico y ácido nalidíxico. Segunda generación: norfloxacino, ciprofloxacino. Tercera generación: levofloxacino, ofloxacino. Cuarta generación: moxifloxacixo con actividad anaerobicida. ICO potencial  Quinolonas Espectro de acción Ciprofloxacino, (Gram (–) incluyendo pseudomonas, micobacterias y Gram (+) moderadamente) Levofloxacino, mejora la actividad para Gram (+) Moxifloxacino, mejora a los anteriores en Gram (+) e incluye anaerobios, perdiendo eficacia con P. aeruginosa. ICO IV. y buena absorción oral, alta biodisponibilidad, lo que facilita su uso extrahospitalario. Buena difusión a tejidos, próstata, macrófagos etc. Indicaciones: “I. urinarias,? prostatitis”, I. T. S.(30% gonococos R), piel y tejidos blandos, respiratorio,(legionella), digestivo y osteoarticular. Efectos secundarios: Molestias gastrointestinales, fotosensibilidad, afectación de cartílago, alteraciones de SNC (convulsiones) y cardiacas son los más frecuentes.  Rifamicinas Antibióticos que inhiben la ARN-polimerasa bacteriana con escasa afectación de las células humanas. Bactericidas y concentración dependiente. Resistencia natural por la dificultad de penetración en la bacteria y adquirida, por mutaciones en el gen cromosómico que codifica la ARN polimerasa. Desarrollan resistencia con rapidez si se utilizan en monoterapia. Rifampicina es muy útil, combinada, en el tratamiento de M. tuberculosis y Gram (+). Potencia a anfotericina. Provoca alteraciones gastrointestinales, hipersensibilidad cutánea y hepatitis como efectos adversos + frecuentes. Rifabutina es muy activa frente a M. avium-complex. Rifaximina, Activa frente a cocos (+) y enterobacterias. Menos tóxica,(B), en  Metronidazol Principal representante del grupo de los Nitroimidazoles. Tiene toxicidad selectiva para anaerobios y parásitos, transformándose en el citoplasma en productos intermedios que dañan el ADN. Efecto bactericida rápido, concentración dependiente. También se comporta como antiinflamatorio, antioxidante e inmunomodulador Entre los protozoos: T. vaginalis, G. lamblia, E. histolytica, pueden ser tratados con metronidazol. Entre las bacterias: anaerobios “Gram (+)” y Gram (-) y C. jejuni, H. pylori y G. vaginalis. ICO, pero carece de actividad frente a aerobios, (asociar) Se absorbe por vía oral con una excelente biodisponibilidad, también se usa IV, rectal y vaginal. Como efectos secundarios adversos, los gastrointestinales son los más frecuentes. Interfiere con el metabolismo del alcohol. La resistencia se produce por falta de penetración ó por eliminación de los productos citotóxicos antes de que puedan actuar.  Antimetabolitos Sulfamidas: Primeras sustancias antibióticas disponibles a partir de 1935 para tratamiento de enfermedades infecciosas. Tienen acción bacteriostática, interrumpiendo la síntesis del ácido fólico por competición con PABA. El mecanismo de resistencia es la hiperproducción de PABA y también modificación en la dihidro fólico-sintetasa. Espectro amplio, afectando a bacterias y ciertos protozoos. Se absorben por vía oral y las hay de vida media, corta, intermedia y larga. Trabajan mal en presencia de pus y tejido necrótico La intolerancia digestiva, toxicidad hepática y las reacciones de hipersensibilidad son los efectos secundarios más frecuentes. Son de elección en el tratamiento de la infección pulmonar por Nocardia asteroides.  Antimetabolitos Trimetoprim: Diaminopridina Otro antimetabolito que interfiere en la síntesis de ácido fólico, en una fase distinta a las sulfamidas (fólico-reductasa) La combinación de ambos produce una reducción mucho más intensa de la síntesis de ácido fólico. Amplía el espectro de sulfamidas, con excelente actividad frente a estafilococos, incluyendo cepas R a meticilina, Listeria, “Enterobacterias”, Vibrio, Aeromonas… Sin actividad anaerobicida La combinación, es de primera elección frente a S. maltophilia, P. jiroveci y Nocardia. En tratamientos prolongados puede producir anemia.  Mecanismo de acción Sulfamidas Trimetoprim  Oxazolidinonas LINEZOLID: Bloquea la síntesis proteica en los ribosomas, con un mecanismo de acción exclusivo de oxazolidinonas. Puede utilizarse vía oral, por su buena biodisponibilidad, e intravenosa, cada 12 horas Tiene efecto post antibiótico de 1-3 horas. Actividad tiempo- dependiente Excelente actividad frente a Gram positivos, incluyendo MRSA y enterococos multirresistentes. ICO potencial Alcanza buenas concentraciones en hueso, pulmón, ojos, etc. Las alteraciones gastointestinales son los principales efectos adversos En tratamientos largos, anemia y trombocitopenia  Fosfomicina Antibiótico de origen natural, descubierto en España Es bactericida, tiempo dependiente y EPA(sobre Gram -), interfiriendo en la síntesis de peptidoglucano Buena actividad frente a estafilococos y otros Gram (+) y muchos Gram (-), incluyendo enterobacterias y Pseudomonas. Enterococos,Listeria y Bacteroides, son resistentes Por vía oral, la sal de trometamol, es una excelente opción en cistitis no complicadas, en dosis única. También se usa vía iv. Es sinérgico con betalactámicos y aminoglucósidos Prácticamente es atóxico. Los principales efectos secundarios son alteraciones gastrointestinales y vaginitis por candida