Antibióticos y Antiprotozoarios

Antibióticos: Segunda Parte

• Descubrimientos clave:
  • Fleming descubrió la penicilina en 1928.
  • En 1935, se descubrieron las sulfamidas (Domagk).
  • Waksman introdujo el término "antibiótico".
  • En 1943, se descubrió la estreptomicina (Schatz).
  • En 1948, se descubrió la tetraciclina (Duggar).

Principales familias de antibióticos

• Inoglucosidos: Gentamicina, Tobramicina, Amikacina, Kanamicina, Rifamicinas (Rifampicina, Rifabutina, Rifaximina).
• Copéptidos: Vancomicina, Teicoplamina, Eritromicina, Azitromicina, Claritromicina, Tetraciclinas (Tetraciclina, Doxiciclina, Minociclina), Telitromicina, Cloindamicina, Daptomicina, Glicilciclinas (Tigeciclina), Bacitracina.
• Otros: Nolonas (Norfloxacino, Ciprofloxacino, Levofloxacino, Moxifloxacino).

Betalactámicos

• Penicilinas: Penicilina, Cloxacilina, Meticilina, Amoxicilina, Ampicilina, Piperacilina, Carbenicilina, Amoxicilina-Clavulánico, Piperacilina-Tazobactam.
• Carbapenems: Ertapenem, Meropenem, Doripenem, Imipenem.
• Cefalosporinas: Cefazolina, Cefalexina, Cefradoxilo, Cefuroxima, Cefaclor, Cefonicid, Cefotaxima, Ceftriaxona, Ceftazidima, Cefixima.
• Monobactams: Aztreonam.

Estructura de los antibióticos

• Se muestran las representaciones químicas de las estructuras para varios grupos de antibióticos (incluyendo las estructuras del núcleo de los betalactámicos, ejemplos de quinolonas, los macrolidos, y más).

Penicilinas

• Características: Toxicidad baja, bloquean la transpeptidasa de las PBP (Proteínas que fijan las proteínas de unión a péptidos), bactericidas.
• Mecanismos de resistencia: Modificación de PBPs, inactivación por betalactamasas, disminución de permeabilidad y presencia de bombas de expulsión.
• Efectos secundarios: Hipersensibilidad, tromboflebitis, dolor focal, alteraciones gastrointestinales, colonización por cándidas.
• Interacciones: Sinérgicos con aminoglucosidos, antagónicos con tetraciclinas.

Penicilina G (Bencilpenicilina)

• Presentación: sal sódica IV, procaína IM, benzatina IM.
• Espectro: Grampositivos, algunos Gramnegativos (estafilococos en mayor parte).
• Indicaciones: Sífilis, infecciones por Clostridium, infecciones por S. pyogenes, meningitis, neumonía.
• Penicilina V (Fenoximetilpenicilina): Administración oral, menor actividad.

Otras penicilinas

• Resistentes a la penicilinasa: Cloxacilina, de elección en estafilococos no MRSA.
• Amplio espectro: Ampicilina, Amoxicilina; como sustituto de la penicilina, especialmente indicadas frente a Pseudomonas.
• Carboxi-ureido: Piperacilina. Inhibidores de betalactamasas: Clavulánico, Tazobactam, Sulbactam; Amoxicilina-Clavulánico, (amplio espectro, incluye anaerobios), Piperacilina-Tazobactam.

Inhibidores de las betalactamasas

• Mostrar estructuras químicas de ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam.

Cefalosporinas

• Derivados del ácido 7-aminocefalosporánico; descubierto en 1945 por hongos.

• Comparten mecanismo de acción con las penicilinas.

• Baja toxicidad.

• Eficacia relacionada con concentraciones de 4-5 veces mayores al CMI.

• Resistencia: sustitución de átomos de azufre por O2 en el anillo dihidrotiaízinico.

• Efectos secundarios: tromboflebitis, alteraciones gastrointestinales, colonización por cándidas, enterococo y menos reacciones de hipersensibilidad.

• Estructura de varias generaciones de cefalosporinas (de primera a cuarta) y sus formas químicas.

• Especificidad de acción en gram positivos y negativos.

Monobactam (Aztreonam)

• Betalactámico monocíclico, con excelente actividad sobre bacterias aerobias.
• Su espectro es similar al de cefalosporinas de 3ª generación.
• Sustituto de aminoglucósidos en insuficiencia renal; administración parenteral cada 12/24 horas.
• Baja toxicidad.

Carbapenem

• Son betalactámicos de amplio espectro.
• Eficacia máxima cuando la concentración se mantiene por encima de CMI al menos durante el 40% del intervalo entre dosis.
• Mecanismos de resistencia: escasas betalactamasas, disminución de permeabilidad y sobreexpresión de bombas de expulsión.
• Los tipos más significativos de resistencia y los efectos secundarios.
• Tipos de Carbapenem: Ertapenem, Imipenem y Doripenem.

Glucopéptidos (Vancomicina, Teicoplanina)

• Inhiben la síntesis de pared celular bacteriana.
• Actividad bactericida lenta.
• No activa frente a Gram-.
• Actividad frente a Gram+, aerobios, anaerobios (incluyendo MRSA).
• Resistencia en enterococos por formación de un precursor de peptidoglicano con baja afinidad por los glucopéptidos.
• No se absorben vía oral.
• Efectos adversos: flebitis, síndrome del hombre rojo, toxicidad renal.

Lipopéptidos (Daptomicina)

• Lipopéptido cíclico, con acción sobre la membrana citoplasmática de Gram(+).
• Actividad bactericida rápida y concentración dependiente.
• Efecto postantibiótico.
• No indicado en neumonía por disminución de actividad en presencia del surfactante pulmonar.
• Utilizado con éxito en endocarditis MRSA y S.C.N.

Polipéptidos (Colistina, Bacitracina)

• Derivados de Bacillus polymyxa, con actividad sobre la membrana.
• Bactericidas rápidos, con concentración dependiente.
• Utilizados como agentes tópicos para infecciones cutáneas, óticas y oculares.

Aminoglucósidos

• Estructuras formadas por aminoazúcares unidos a un anillo aminociclitol por enlaces glucosídicos.
• Acción en el citoplasma inhibiendo la síntesis proteica al unirse a subunidades 30S y 50S de los ribosomas.
• Tienen actividad bactericida dependiente de la concentración.
• Resistencia por reducción de permeabilidad en Pseudomonas.
• Espectro: activos frente a Gram -, incluyendo Pseudomonas y S. aureus.
• Efectos adversos: ototoxicidad y nefrotoxicidad.

Tetraciclinas

• Bacteriostáticos, de amplio espectro.
• Actividad tiempo dependiente y efecto postantibiótico.
• Inhiben la síntesis proteica al unirse a la subunidad 30S del ribosoma.
• Resistencia debido a bombas de expulsión y reducción de permeabilidad.
• Útiles en el tratamiento de Chlamydia, Mycoplasma y Rickettsia.
• Doxiciclina: la más usada, con alta biodisponibilidad oral y una sola dosis cada 24 horas.
• Tigeciclina: fármaco hospitalario IV de espectro amplio que abarca Acinetobacter y Stenotrophomonas spp.; sin embargo, P. aeruginosa es resistente,.

Macrolidos

• Estructura de anillo lactona unida a dos azúcares.
• El compuesto base es la eritromicina, generando azitromicina y claritromicina.
• Actúan uniéndose a la subunidad 50S del ribosoma inhibiendo la síntesis proteica.
• Resistencia (3 mecanismos): expulsión por bombas, modificación en el sitio de unión al ribosoma y enzimas inactivantes.
• Buena absorción oral, incluyendo buenas concentraciones intracelulares.
• Efectos secundarios: gastrointestinales.
• Primera indicación en infecciones por Campylobacter, Helycobacter y Bordetella.

Cetólidos

• Derivados semisintéticos de eritromicina.
• Mejoran la actividad de eritromicina frente a algunos microorganismos (neumococos, estreptococos).
• Buena actividad frente a Mycoplasma, Bartonella, M. avium, Legionella.
• Telitromicina es el único representante.
• Administración oral con biodisponibilidad media.
• Efectos secundarios: gastrointestinales.

Clindamicina

• Lincosamina que bloquea la síntesis de proteínas en el ribosoma 50S.
• Activa frente a Gram + y anaerobios, inactiva frente a enterococos.
• Inhibe la producción de toxinas y/o componentes de la pared celular que confieren virulencia a la bacteria.
• Se utiliza en fascitis por S. pyogenes, grangrena gaseosa y SST.
• Tiempo dependiente.
• Disminución de su utilidad por resistencia.
• Buena en infecciones con participación de anaerobios.

Quinolonas

• Estructura química con doble anillo y cadenas laterales, aumentando su actividad con la presencia de un átomo de flúor.
• Bloquean las topoisomerasas II y IV, inhibiendo la síntesis de ADN.
• Tienen actividad bactericida rápida y dependiente de la concentración, con efecto postantibiótico.
• Resistencia mediante mutaciones cromosómicas, bombas de expulsión.
• Tipos: Primera generación (Ácido pipemídico y ácido nalidíxico), Segunda (Norfloxacino, Ciprofloxacino), Tercera (Levofloxacino, Ofloxacino), Cuarta (Moxifloxacino)

Oxazolidinonas (Linezolid)

• Bloquea la síntesis proteica en los ribosomas.
• Acción exclusiva, mecanismo de acción distinto a las otras clases de antibióticos.
• Vía oral y intravenosa.
• Efecto postantibiótico de 1-3 horas; actividad tiempo-dependiente.
• Excelente actividad frente a Gram positivos, incluyendo MRSA y enterococos multirresistentes.
• Concentraciones en huesos, pulmones, ojos, etc.
• Efectos secundarios principales: alteraciones gastrointestinales; anemia y trombocitopenia en tratamientos prolongados.

Fosfomicina

• Antibiótico derivado de origen natural; bactericida y tiempo dependiente.
• Interfiere en la síntesis de peptidoglucano (Gram -).
• Buena actividad frente a estafilococos y otros Gram +, y muchos Gram (-), enterobacterias y Pseudomonas.
• Resistencia: Enterococos, Listeria y Bacteroides.
• Vía oral, excelente para cistitis no complicadas (dosis única). Se usa también IV.
• Sinérgico con betalactámicos y aminoglucósidos; practicamente atóxico.
• Efectos secundarios: alteraciones gastrointestinales y vaginitis candidiasis.

Antimetabolitos (Sulfamidas y Trimetoprim)

• Sulfamidas: Primeras antibióticas disponibles después de 1935; bacteriostáticas; inhiben la síntesis de ácido fólico por competencia con PABA; mecanismo de resistencia: hiperproducción de PABA, o modificación en la dihidrofolato-sintetasa; espectro amplio; absorción vía oral.
• Trimetoprim: Otro antimetabolito; interfiere en la síntesis del ácido fólico y combinadas con sulfamidas actúan con mayor intensidad; amplio espectro (incluyendo cepas resistentes a meticilina), no anaerobicidas; Trimetoprim/Sulfametoxazol es la combinación más común.
• Tanto las sulfamidas como el trimetoprim/sulfametoxazol son útiles en infecciones respiratorias o de vías urinarias.

Rifamicinas

• Inhiben la ARN polimerasa bacteriana.
• Bactericidas con concentración dependiente.
• Resistencia: por dificultad de penetración en la bacteria y por mutaciones.
• Desarrollan resistencia con rapidez si se emplean en monoterapia.
• Tipos: Rifampicina (tratamiento M. tuberculosis, Gram+, potencia a anfotericina), Rifabutina (activdad frente a M. avium-complex), Rifaximina (activa frente a cocos Gram (+) y enterobacterias; menos tóxica; usada en diarrea del viajero).

Metronidazol

• Se transforma en productos intermedios de degradación que dañan el ADN bacteriano.
• Eficacia rápida; concentración dependiente; propiedades antiinflamatorias, antioxidantes, e inmunomoduladoras.
• Activo frente a protozoos (T. vaginalis, G. lamblia, E. histolytica); también activo en anaerobios (Gram +, Gram -, C. jejuni, H. pylori, G. vaginalis)
• Absorción oral y uso IV y rectal/vaginal.
• Efectos secundarios principales: gastrointestinales.
• Se utiliza para tratar infecciones causadas por bacterias anaeróbicas.