Betalactamicos 9.pdf

BLOQUE X. FARMACOLOGÍA DE LOS PROCESOS INFECCIOSOS TEMA 35. ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS 1. INT RODUCCIÓN Se trata de un grupo de fármacos que actúa a nivel de la pared celular, esta es su diana farmacológica. El grupo de antibióticos más característi...

BLOQUE X. FARMACOLOGÍA DE LOS PROCESOS INFECCIOSOS TEMA 35. ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS 1. INT RODUCCIÓN Se trata de un grupo de fármacos que actúa a nivel de la pared celular, esta es su diana farmacológica. El grupo de antibióticos más característico en cuanto a la actuación sobre la pared es el gran grupo de los betalactámicos, aunque no es el único. Representa en cuanto a utilización el 72% de uso frente al resto (uso hospitalario y extrahospitalario). Este grupo está integrado por: - Penicilinas - Cefalosporinas - Monobactámicos - Carbapenémicos - Inhibidores de la betalactamasas: acción como antibiótico muy baja, son utilizados para “engañar” a las enzimas de resistencia frente a los betalactámicos. Son todas estructuras similares pero el poder farmacológico va a variar. 2. CARACT ERÍSTICAS G ENERALES DE GRUPO EST RUCT URA QUÍMICA Todos tienen en común un anillo betalactámico, y dependiendo del subgrupo unos tendrán o no un anillo secundario. El anillo betalactámico tiene 3 posiciones, 3 carbonos y 1 nitrógeno, y esto es lo que caracteriza al grupo. * Todos los inhibidores de las betalactamasas que se usan en la práctica (ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam) tienen estructura betalactámica. El sulbactam y el tazobactam son derivados sulfónicos del ácido penicilánico. La estructura de este grupo es similar a la de las penicilinas, pero los radicales anexionados son distintos, por lo que los inhibidores de betalactamasas tienen menor actividad antibiótica que las penicilinas. La debilidad de la estructura de los betalactámicos se encuentra en el enlace entre el carbono y el nitrógeno, puesto que es N-O (enlace muy débil), por donde es atacado por ácidos y por donde las enzimas betalactamasas atacan, destruyendo el enlace. Cuando se rompe el enlace se pierde el anillo y se llega a una estructura lineal, perdiendo la actividad farmacológica. MECANISMO DE ACCIÓN La diana farmacológica se encuentra en la formación de la pared celular, una estructura de las células procariotas. Los fármacos van a actuar exactamente cuando se esté formando la pared, los betalactámicos van a la fase 4 de la formación de la pared. A partir de determinados componentes se forma el peptidoglucano a nivel de la membrana citoplasmática. Este peptidoglucano está formado a partir de estructuras de NAM y NAG, los cuales van a tener restos peptídicos, estos se van a ir entrelazando, dando rigidez y solidez a la pared. Las estructuras de NAM y NAG forman el llamado “resto peptídico de aminoácidos”, y estos restos van a unirse unos con otros por medio de una transpeptidasa. Esto sería la fase 4 de la formación de la pared celular. Por tanto, la fase de entrecruzamiento es la que interesa en el mecanismo de acción de los betalactámicos. El antibiótico va a actuar y va a evitar que se de el entrecruzamiento, por lo que la pared celular ya no tiene estabilidad (si no se unen los restos peptídicos, no se producen las unidades y queda una pared débil). Hay 4 fases de formación de peptidoglucano, y en la última es donde se produce el entrelazamiento a través de una enzima. Esta enzima facilita la transpeptidación, la unión de los restos peptídicos. Cuando el antibiótico está presente, la enzima tiene más afinidad por el fármaco betalactámico que por los restos peptídicos. Finalmente la enzima transpeptidasa se une al betalactámico, por lo que no se producirá la unión entre los restos peptídicos. En definitiva, las dianas farmacológicas finales son las transpeptidasas de unión en la fase 4 de la formación de la pared peptidoglucano. A estas enzimas se las conoce como PBP, proteína fijadora de penicilina. Nos vamos a encontrar con PBPs específicas de microorganismos, como proteínas PBP de bacilos gran negativo, por lo que habrá betalactámicos con mayor afinidad por algunos tipos de PBPs. (p.ej. enterobacterias tienen un tipo de PBP denominado PBP2, por lo que habrá fármacos betalactámicos específicos de esa transpeptidasa concreta). Por tanto, estas enzimas son las dianas de los betalactámicos, que van a tener distintos grados de afinidad. Existen distintas PBPs, así como perfiles distintos. PERFIL BET ALACT ÁMICO ESPECTRO DE ACTIVIDAD: Los betalactámicos van a ser antibióticos de espectro de acción muy amplio, sirven para - Bacterias G+ y G- (cocos G+ y bacilos G-; en estos dos grupos es donde se encuentran las bacterias más patógenas). - Espiroquetas. No van a ser activos para aquellos que tienen distinta pared celular o que no tienen pared: - Micoplasmas, clamidias y rickettsias, micobacterias. - En estos los betalactámicos no serán el fármaco de elección. Tampoco sirven para: - Estafilococos resistentes a meticilina (considerado el gold standard para cocos G+ y bacilos G-), - Productores de betalactamasas: son productores de estas porque ya han formado resistencias. Una vez ya ha habido contacto, el microorganismo ha creado defensas para la próxima vez. Las betalactamasas destruyen la estructura de los betalactámicos por en enlace débil. Si ya se han  generado las defensas será necesario administrar el fármaco en conjunto con un inhibidor de las betalactamasas. - BLEE o AMPc: hay microorganismos de resistencia que producen una serie de betalactamasas muy específicas, las BLEE o el AMPc, que son betalactamasas de resistencia específicas y difíciles de atacar con un betalactámico. Las BLEE suelen aparecer en bacilos G-, mientras que el AMPc aparece tanto en bacilos G- como en cocos G+. - Carbapenemasas, metalobetalactamasas. Los betalactámicos son de tipo bactericidas, parciales y lentos, lo que quiere decir que tienen que estar un tiempo en contacto con el microorganismo para producir el efecto bactericida. EFICACI A DE LOS BET ALACT ÁMICOS Los betalactámicos encuentran su mayor eficacia sobre el modelo de eficacia que actúa por tiempo en contacto, por ello son lentos en cuanto a su acción. Esto es lo que lleva a que los tratamientos sean de 8 a 10 días, comparando con otros TTOs de 8-24 horas de duración. Características: - Son tiempo-dependientes, y para ser efectivos deben mantener una concentración dentro del rango terapéutico 4-5 veces mayor que el CMI (4-5 > CMI). - Tiempo que se mantiene por encima de la CMI el ATB: (miramos curvas de niveles plasmáticos) cuando esté por encima del 40%, lo normal es que la persistencia del antibiótico esté entre 50-60%. Persistencia del ATB libre 50-60% del intervalo entre dosis consecutivas, T>CMI=50-60%. - Los betalactámicos apenas tienen efecto post- antibiótico. En BGN (bacilos G-) resistentes no hay efecto post-antibiótico. Este poco efecto se ve en los CGP (cocos G+), que dura aproximadamente 2 horas. Por ello la persistencia es importante, mantener una concentración 50-60% por encima de la CMI. Curvas: 1. Administración por infusión intermitente (bolus) (ocurriría lo mismo que si tuviésemos administración oral): subida de concentración por una primera administración, donde la CMI del microorganismo es nuestra concentración mínima eficaz y es baja; por tanto, con la dosis que estamos administrando (ej. 500 mg), frente al microorganismo, se comporta de tal manera que tenemos una curva que dura un tiempo determinado (ej. 8 horas entre dosis y dosis). Queremos ver cuánto tiempo ha estado la curva por encima de la CMI, para ver si está por encima del 40% o no. En este caso, podemos ver que, de las 8 horas entre dosis ha estado por encima de la CMI 5 horas. Si 8 horas es el 100%, 5 horas es X  >40%; esto indica que esa dosis de 500 mg, que se encuentra dentro del rango terapéutico entre la concentración mínima eficaz y la mínima tóxica, es adecuada para este microorganismo. 2. Administración por infusión intermitente (bolus): microorganismo con CMI elevada, y se utiliza el mismo antibiótico con la misma pauta de administración, dosificación y TTO, 500 mg cada 8 horas. En este caso, repitiendo el mismo proceso que antes, de las 8 horas que han pasado entre dosis, solo ha permanecido por encima de la CMI 2 horas. Si 8 es el 100%, 2 es el 25% 