Tema 7: Herencia Monogénica PDF

Tema 7 HERENCIA MONOGÉNICA 1  ENFERMEDADES DE HERENCIA MONOGÉNICA O MENDELIANA Las enfermedades de herencia monogénica o mendeliana son las causadas por mutaciones en un solo gen. Se conocen unas 7000 enfermedades de herencia monogénica, y en c...

Tema 7 HERENCIA MONOGÉNICA 1  ENFERMEDADES DE HERENCIA MONOGÉNICA O MENDELIANA Las enfermedades de herencia monogénica o mendeliana son las causadas por mutaciones en un solo gen. Se conocen unas 7000 enfermedades de herencia monogénica, y en conjunto afectan a unos 400 millones de personas en todo el mundo. De los 20000 genes que codifican proteínas, se han encontrado mutaciones causantes de enfermedades monogénica en más de 3300 de ellos. 2  GENOTIPO Y FENOTIPO Para los loci autosómicos (y los loci ligados al cromosoma X en las mujeres), el genotipo de una persona para un locus consta de los alelos que ocupan ese locus en los dos cromosomas homólogos. De forma más general, el término genotipo puede referirse a la dotación genética de un individuo en todo el genoma. El fenotipo es el modo en el que se expresa el genotipo. 3  HOMOCIGOTO, HETEROCIGOTO, HETEROCIGOTO COMPUESTO Y HEMICIGOTO Cuando una persona tiene dos alelos idénticos en un locus del DNA nuclear se considera homocigota para el locus en cuestión. Cuando los alelos son diferentes y uno es normal (o alelo de referencia) la persona se considera heterocigota. Cuando en genotipo hay dos alelos mutantes diferentes (ninguno es el alelo normal) del mismo locus la persona es heterocigota compuesta para el locus en cuestión. En el caso especial en el que un hombre posee un alelo anómalo de un gen localizado en el cromosoma X, al no existir otra copia del gen, no se considera homocigoto ni heterocigoto, sino hemicigoto. 4  PLEIOTROPÍA Una mutación en un solo gen puede afectar a muchos rasgos. En este caso se habla de pleiotropía. 5  PENETRANCIA Y EXPRESIVIDAD La penetrancia de una enfermedad genética hace referencia a la proporción de personas con genotipo supuestamente patológico en las que se manifiesta la enfermedad. En algunas enfermedades monogénicas, no todos los portadores de mutaciones que en teoría deben causar la enfermedad llegan a sufrirla. La penetrancia puede ser completa o incompleta. Es completa cuando todos los portadores de un genotipo patogénico sufren la enfermedad, y es incompleta en caso contrario. La expresividad hace referencia a las diferentes manifestaciones clínicas que puede causar un mismo genotipo. La penetrancia incompleta y de la expresividad variable se pueden deber factores ambientales o a otras razones genéticas más allá de la mutación que es causante de la enfermedad. 6  ÁRBOLES GENEALÓGICOS Los trastornos monogénicos se caracterizan por sus patrones de transmisión en las familias. Para establecer el patrón de transmisión, un primer paso habitual es la obtención de información relativa a la historia familiar del paciente y resumir los detalles de esta información en un árbol genealógico, una representación gráfica del árbol familiar en la que se utilizan símbolos estándar. La familia ampliada que queda recogida en este tipo de árboles genealógicos se denomina árbol de parentesco. El miembro enfermo de la familia a través del cual se detecta inicialmente un trastorno genético es el probando. La persona que se pone en contacto con el especialista en genética para realizar una consulta sobre su familia es el consultante, que, a su vez, puede ser un familiar afectado o no afectado del probando. 7 SÍMBOLOS UTILIZADOS HABITUALMENTE EN ÁRBOLES GENEALÓGICOS 8  HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE La enfermedad se puede manifiestar tanto en homocigosis como en heterocigosis. El fenotipo aparece en todas las generaciones, y uno de los progenitores de cada uno de los individuos afectados también presenta afectación salvo en: 1) los casos originados por mutaciones de novo en un gameto de un progenitor fenotípicamente normal, y 2) los casos de penetrancia incompleta. Cada hijo de un progenitor afectado presenta un riesgo del 50% de heredar la mutación patogénica, y la misma probabilidad de padecer la enfermedad salvo casos de penetrancia incompleta, siempre que el otro progenitor sea de genotipo normal. Los familiares fenotípicamente normales no transmiten el fenotipo a sus hijos, salvo en enfermedades de penetrancia incompleta o expresividad poco aparente. 9  HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE Tanto hombres como las mujeres tienen una probabilidad similar de transmitir el fenotipo a sus hijos de ambos sexos. Una proporción significativa de casos aislados se debe a una mutación nueva. Cuanto menor es la capacidad reproductiva de las personas enfermas, mayor es la proporción de casos debidos a mutaciones nuevas. 10  HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE El síndrome de Ehlers-Danlos clásico, debido a mutaciones en ciertos genes que codifican cadenas de colágeno (COL5A1, COL5A, COL1A1), es de herencia autosómica dominante. Cursa con hiperflexibilidad de articulaciones e hiperextensibilidad de la piel. 11  HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE En la práctica médica, los homocigotos para los fenotipos dominantes no son frecuentes debido a que los emparejamientos que podrían dar lugar a un hijo homocigoto son infrecuentes. Herencia dominante pura Se produce cuando una mutación causa enfermedad de gravedad parecida en homocigosis y heterocigosis. Herencia dominante incompleta Se produce cuando en homocigosis la enfermedad es más grave que en heterocigosis. Es el caso de la acondroplasia, enfermedad causante de enanismo por mutaciones en el gen del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3). 12  HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE La herencia autosómica dominante puede quedar oculta por casos de penetrancia incompleta en la que un genotipo mutante no siempre se manifiesta en forma de enfermedad (indicado por la flecha en el árbol genealógico de abajo). 13  HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE Las mutaciones autosómicas dominantes pueden causar la patología correspondiente por: 1. Ganancia de función de la proteína mutante: la proteína mutante tiene más actividad que la normal. 2. La proteína normal se produce en gran cantidad. 3. Haploinsuficiencia: el alelo mutante no genera proteína o esta es inactiva, aunque no interfiere en la actividad de la proteína producida por el alelo normal. En cualquier caso, la cantidad de proteína producida por el alelo normal no es suficiente. 4. Dominancia negativa: el alelo mutante produce una proteína “tóxica” que interacciona con la producida por el alelo normal, e interfiere en su actividad. 14 HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE 15 HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE 16  HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE OLIGONUCLEÓTIDOS ANTISENTIDO PARA IMPEDIR LA EXPRESIÓN DE PROTEÍNAS TÓXICAS EN CASOS DE DOMINANCIA NEGATIVA Le et al. Mol Ther Nucleic Acids. 2019 Mar 1;14:142-157 17  HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA Un fenotipo autosómico recesivo solo se manifiesta en homocigosis. En la mayor parte de enfermedades autosómicas recesivas, los individuos de ambos sexos tienen una probabilidad similar de manifestar síntomas. Normalmente, ambos progenitores de un niño afectado son portadores asintomáticos de alelos mutantes. Los progenitores de la persona afectada pueden ser consanguíneos en algunos casos. La consanguinidad es probable si la mutación responsable es infrecuente en la población general. El riesgo de recurrencia en cada hermano del probando es de 1/4 (25%). 18  HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA Árbol genealógico de una familia con casos de fibrosis cística, causada por mutaciones en el gen CFTR. Los individuos con los símbolos medio llenos son heterocigotos (portadores sanos). Se observa consanguinidad (matrimonio entre III-1 y III-2). 19  HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X Hay unos 800 genes codificantes de proteínas y 300 genes de RNA no codificantes en el cromosoma X, de los cuales que más de 300 se asocian con fenotipos de enfermedades ligadas al X. Los varones solo tienen un cromosoma X, y las mujeres tienen dos. Por ello, sólo hay dos posibles genotipos en los varones (normal o hemicigoto) respecto a los alelos mutantes, y cuatro en las mujeres: - Homocigotas para el alelo normal. - Homocigotas para un alelo mutante. - Heterocigotas compuestas para dos alelos mutantes diferentes. - Heterocigotas portadoras de un alelo mutante y uno normal. 20  HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X Herencia recesiva ligada al cromosoma X Las mutaciones se expresan en todos los individuos de sexo masculino que la reciben y, por consiguiente, los trastornos recesivos ligados al X generalmente afectan sólo a los individuos de sexo masculino. Las mujeres heterocigotas no padecen la enfermedad. 21  HERENCIA MENDELIANA HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X Herencia recesiva ligada al cromosoma X El pedigrí típico de la herencia recesiva ligada al cromosoma X muestra pocos individuos enfermos (todos varones) y un número elevado de mujeres portadoras (con el punto dentro). La hemofilia A se transmite de manera recesiva ligada al cromosoma X y en la que hay deficiencia del factor VIII de la cascada de coagulación. 22  HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X Herencia dominante ligada al cromosoma X El fenotipo ligado al X se puede describir como dominante si los heterocigotos padecen la enfermedad. En la herencia dominante ligada al cromosoma X, tanto hombres como mujeres pueden verse afectados por la enfermedad. 23  HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X Herencia dominante ligada al cromosoma X En el siguiente árbol genealógico, los enfermos II-5 y III-2 (varones) han transmitido la enfermedad, pero sólo a sus hijas. Un hombre portador de una enfermedad ligada al cromosoma X nunca puede transmitir la enfermedad a sus hijos, los cuales solo reciben el cromosoma Y de su padre, nunca el X. 24  HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X Herencia dominante ligada al cromosoma X Los hombres afectados por enfermedades de herencia dominante ligada al cromosoma X que tienen parejas normales, no tienen hijos afectados ni tampoco hijas normales. Todos sus hijos varones son sanos y todas sus hijas enfermas. Los hijos de ambos sexos de mujeres portadoras presentan un riesgo del 50% de heredar el fenotipo. En un árbol genealógico de una familia afectada por una enfermedad de herencia dominante ligada al cromosoma X, la frecuencia de mujeres afectadas es aproximadamente el doble que la de hombres afectados, pero las mujeres afectadas muestran normalmente una versión más leve de la enfermedad. 25  HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X Herencia dominante ligada al cromosoma X Un ejemplo de enfermedad genética dominante ligada al cromosoma X es el raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X (también denominado raquitismo con resistencia a la vitamina D), en el que está alterada la capacidad de los túbulos renales para reabsorber el fosfato filtrado. Este trastorno cumple el criterio de un trastorno dominante ligado al X debido a que se afectan los individuos de ambos sexos, aunque en las mujeres heterocigotas la concentración sérica de fosfato está menos reducida y el raquitismo es menos intenso, en comparación con los hombres afectados. 26  MOSAICISMO Las enfermedades monogénicas pueden presentarse en forma de mosaicismo, cuando se producen por una mutación de novo durante el desarrollo embrionario. El mosaicismo consiste en la presencia en un individuo o un tejido de al menos dos líneas celulares que son genéticamente diferentes, pero que proceden de un único cigoto. Las mutaciones que se producen después de la concepción en una única célula durante la vida prenatal o posnatal pueden originar clones de células genéticamente diferentes a partir del cigoto original porque, debido a la naturaleza de la replicación del DNA, la mutación persiste en todos los descendientes clonales de dicha célula. 27 HERENCIA MENDELIANA MOSAICISMO 28  Mutaciones dinámicas: expansión de repeticiones inestables Hay enfermedades monogénicas hereditarias causadas por mutaciones en secuencias repetidas en tándem (microsatélites) y en repeticiones dispersas (Elementos Alu, LINE). En tándem: Expansión o contracción de la repetición que suele tener lugar durante la replicación, dando lugar a un número de repeticiones aumentado o disminuido. Si la expansión o contracción tiene lugar en una región codificante aparecerán deleciones/inserciones de aminoácidos o cambios en la pauta de lectura. 29  Mutaciones dinámicas: expansión de repeticiones inestables Los microsatélites del tipo trinucleótido pueden sufrir expansiones mayores, dando lugar a un grupo de enfermedades conocidas como: enfermedades por expansión de trinucleótidos, como las neuropatías por expansiones de CAG y enfermedades por expansión de otros trinucleótidos. Fenómeno clínico conocido como “anticipación”: en sucesivas generaciones de una misma familia la enfermedad aparece cada vez a más temprana edad y de forma más severa. Se explica por el aumento del número de repeticiones del trinucleótido en sucesivas generaciones. 30  Mutaciones dinámicas: expansión de repeticiones inestables Clasificación A. Enfermedades debidas a expansiones cortas de CAG localizado en una región codificante Se da la expansión de un tracto de poliglutaminas en la proteína codificada por un gen, dando lugar a enfermedades neurodegenerativas. Varias enfermedades neurológicas diferentes comparten la característica de que la proteína codificada por el gen mutado se caracteriza por una secuencia variable de residuos consecutivos de glutamina, cuyo codón es el trinucleótido CAG. La enfermedad de Huntington es un tipo de degeneración nerviosa que se produce por repeticiones CAG (codificantes de glutamina) en el exón 1 del gen HTT que codifica la huntingtina, proteína que participa en el transporte axonal de neuronas. 31  Mutaciones dinámicas: expansión de repeticiones inestables La enfermedad de Huntington es de tipo autosómica dominante. Se produce una ganancia de función de la proteína afectada: aparición de nuevas propiedades, mal plegamiento, formación de agregados que alteran la función neuronal. 32  Mutaciones dinámicas: expansión de repeticiones inestables Cuando el número de repeticiones es superior a 36 se manifiesta la enfermedad, que es de penetrancia completa si el número de repeticiones es superior a 40. 33  Mutaciones dinámicas: expansión de repeticiones inestables A mayor número de repeticiones CAG, más tempranamente de manifiesta la enfermedad. Los alelos de la repetición CAG en el límite alto de la normalidad que no causan la enfermedad pero que pueden ser capaces de expandir las repeticiones hasta el rango asociado a la enfermedad clínica se denominan premutaciones. 34  Mutaciones dinámicas: expansión de repeticiones inestables B. Enfermedades debidas a expansiones mayores de trinucleótidos en regiones no codificantes. El aumento del número de repeticiones del trinucleótido CTG en el 3’UTR del gen DMPK por encima de 50 causa Distrofia miotónica tipo 1 (autosómica dominante). El mRNA de DMPK adquiere entonces una forma de plegamiento por la que secuestra la proteína MBNL1, que participa en el procesamiento (splicing). A consecuencia de esto se altera gravemente el procesamiento del RNA en el núcleo. 35 Mutaciones dinámicas: expansión de repeticiones inestables López-Martínez et al. Genes 2020, 11(9), 1109 36  Mutaciones dinámicas: expansión de repeticiones inestables B. Enfermedades debidas a expansiones mayores de trinucleótidos en regiones no codificantes. El síndrome de X frágil se produce por expansión del triplete CGG en el 5’UTR del gen FMR1 y metilación de citosinas. Con más de 200 repeticiones el gen queda silenciado y no se produce la proteína FMRP (producto de FMR1), que facilita conexiones entre neuronas. Es una enfermedad de herencia dominante ligada al cromosoma X. 37  Mutaciones dinámicas: expansión de repeticiones inestables B. Enfermedades debidas a expansiones mayores de trinucleótidos en regiones no codificantes. La ataxia de Friedreich se produce por expansión del número de repeticiones del triplete GAA en el intrón del gen FXN, que codifica la frataxina, proteína esencial para la función mitocondrial. La enfermedad, autosómica recesiva, aparece con 90-1300 repeticiones en ambas copias del gen, lo que silencia la expresión. 38  Trastornos monogénicos causados por mutaciones en el genoma mitocondrial El DNA mitocondrial (mtDNA) presenta una serie de características genéticas que lo diferencian claramente del DNA nuclear (nDNA): Alta tasa de mutación: 10 veces superior al nDNA. Homoplasmia y heteroplasmia: la heteroplasmia supone mezcla de DNA mitocondrial mutante y normal, y la homoplasmia supone homogeneidad en el DNA (mutado o no) Efecto umbral: el fenotipo de una célula en heteroplasmia depende del porcentaje de DNA dañado que existe en la célula, grado de heteroplasmia de una mutación. Herencia materna: transmisión de la enfermedad exclusivamente por vía materna, se afectan ambos sexos, pero los varones (enfermos o no) nunca transmiten la enfermedad y sus descendientes no son portadores; las mujeres afectadas transmiten la enfermedad a toda su descendencia. 39  Trastornos monogénicos causados por mutaciones en el genoma mitocondrial Segregación replicativa El genoma mitocondrial se segrega de forma estocástica durante la mitosis y la meiosis. Durante la división celular, las diversas copias de mtDNA presentes en cada una de las mitocondrias de cada célula se replican y se distribuyen aleatoriamente entre las mitocondrias recién sintetizadas, lo que contrasta llamativamente con la segregación muy predecible y altamente programada de los 46 cromosomas nucleares. Las propias mitocondrias, a su vez, se distribuyen aleatoriamente entre las dos células hijas. Este proceso se denomina segregación replicativa y puede dar lugar a una gran variabilidad en cuanto a las manifestaciones de las enfermedades mitocondriales en los distintos tejidos y/o pacientes. 40  Trastornos monogénicos causados por mutaciones en el genoma mitocondrial Segregación replicativa 41  Trastornos monogénicos causados por mutaciones en el genoma mitocondrial Homoplasmia y heteroplasmia Cuando una célula contiene una población pura de mtDNA, sea normal o mutante, se halla en situación de homoplasmia. Si una célula posee una mezcla de mtDNA mutado y mtDNA normal se halla en situación de heteroplasmia. 42  Trastornos monogénicos causados por mutaciones en el genoma mitocondrial En una enfermedad causada por mutaciones en el mtDNA, como en la neuropatía óptica hereditaria de Leber, los varones afectados no transmiten la enfermedad a su descendencia. 43  TIPOS DE HETEROGENEIDAD EN LA MANIFESTACIÓN DE UNA ENFERMEDAD MONOGÉNICA Heterogeneidad alélica: cuando distintas mutaciones de un mismo gen pueden ser causa de una misma enfermedad. Heterogeneidad de locus: cuando mutaciones en distintos genes pueden ser causa de una única enfermedad. Heterogeneidad clínica o fenotípica: cuando distintas mutaciones de un mismo gen pueden causar diferentes fenotipos. 44  Ejercicios de herencia monogénica o mendeliana Cathy está embarazada por segunda vez. Su primer hijo, Donald, sufre fibrosis quística (CF). Cathy tiene dos hermanos, Charles y Colin, y una hermana, Cindy. Colin y Cindy no están casados. Charles está casado con una mujer con la que no hay consanguinidad, Carolyn, y tienen una hija de 2 años, Debbie. Los padres de Cathy son Bob y Betty. La hermana de Betty, Barbara, es la madre del marido de Cathy, Calvin, de 25 años. No existe historia familiar previa de CF. a. Dibuje el árbol genealógico utilizando los símbolos estándar. b. ¿Cuál es el modelo de transmisión de la CF y cuál es el riesgo de CF para el siguiente hijo de Cathy? c. ¿Qué personas de este árbol genealógico son heterocigotos obligados? 45