Tema 8 Genetica PDF

Tema 8 HERENCIA COMPLEJA 1 Muchas enfermedades muestran patrones de herencia que se apartan de la herencia monogénica clásica. Aunque estos trastornos puedan mostrar una tendencia familiar clara, la incidencia entre parientes de pacientes es mucho menor de lo que podría espera...

Tema 8 HERENCIA COMPLEJA 1 Muchas enfermedades muestran patrones de herencia que se apartan de la herencia monogénica clásica. Aunque estos trastornos puedan mostrar una tendencia familiar clara, la incidencia entre parientes de pacientes es mucho menor de lo que podría esperarse de una enfermedad monogénica. La genética médica suele centrarse en trastornos cromosómicos y monogénicos infrecuentes, pero enfermedades como la diabetes, el cáncer, las enfermedades cardiovasculares y coronarias, la salud mental y los trastornos neurodegenerativos, que son responsables de la mayor parte de la morbilidad y la mortalidad en los países desarrollados, son multifactoriales. Las enfermedades más prevalentes suelen ser de origen poligénico, y a ellas contribuyen variantes en muchos genes distintos, donde cada variante ejerce un efecto generalmente aditivo. La influencia de cada variante génica sobre el fenotipo es acumulativa, no es dominante ni recesiva. 2 Las enfermedades frecuentes, que no siguen patrones de herencia mendeliana (monogénica), son debidas a complejas interacciones entre diversas variantes genéticas que alteran la susceptibilidad a la enfermedad, combinadas con exposiciones ambientales y fenómenos aleatorios. El origen multifactorial de estas enfermedades implica un patrón de herencia complejo. Genes individuales, las variantes particulares de dichos genes y los factores ambientales que interactúan con estas variantes aún no han sido identificados por completo para la gran mayoría de las enfermedades multifactoriales comunes. 3 4  Ejemplos de enfermedades multifactoriales Accidente cerebrovascular isquémico. Artritis reumatoide. Asma. Enfermedad de Alzheimer. Autismo. Cardiopatía isquémica. Diabetes mellitus. Enfermedad de Parkinson. Enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa). Epilepsia. Esclerosis múltiple. Esquizofrenia. Glaucoma. Hipertensión. Psoriasis. Trastorno bipolar. 5 Esquema que muestra la importancia de la contribución de factores genéticos y ambientales para una serie de enfermedades humanas 6  Rasgos cualitativos y cuantitativos Entre las características de una enfermedad multifactorial se distinguen los rasgos cualitativos, discretos, y los rasgos cuantitativos, continuos. Un rasgo cualitativo presenta un número de fenotipos limitado, y puede consistir solo en la presencia o ausencia de una enfermedad. Un rasgo cuantitativo es un parámetro fisiológico o bioquímico cuantificable, como la estatura, la presión arterial, la concentración del colesterol plasmático o el índice de masa corporal, que varía entre los distintos individuos de una población. 7  Rasgos cualitativos y cuantitativos Un rasgo cuantitativo varía de forma continua a lo largo de un rango de valores. Hay ciertos diagnósticos de enfermedades, como la estatura baja, la hipertensión, la hipercolesterolemia y la obesidad, para las que se define un rango de normalidad en ciertos parámetros. Para un parámetro con una distribución gaussiana, se consideran normales lo valores que se aparten de la media un máximo de 2 desviaciones estándar. 8 A, Distribución gaussiana normal, con la media (mean) y las desviaciones estándar (SD) indicadas. Para muchos parámetros físicos o fisiológicos, el rango de normalidad se define como la media ± 2 SD, como lo indica la región sombreada. B, Distribución de la presión arterial sistólica en aproximadamente 3300 hombres de 40 a 45 años (línea continua) y aproximadamente 2200 hombres de 50 a 55 años (línea de puntos). La media ± 2 SD se muestra encima de las flechas de dos puntas. 9  Distinción entre influencias genéticas y ambientales utilizando estudios con gemelos Cuando los gemelos presentan la misma enfermedad, se dice que son concordantes para ese trastorno. Cuando sólo un miembro de un par de gemelos está afectado y el otro no, los parientes son discordantes para ese trastorno. El examen de la frecuencia de concordancia para una determinada enfermedad en los gemelos monocigotos (MC) constituye un método eficaz para determinar si el genotipo por sí solo es suficiente para producir esa enfermedad. Las diferencias de frecuencia de concordancia entre una enfermedad mendeliana y una enfermedad de herencia compleja son muy evidentes. 10  Distinción entre influencias genéticas y ambientales utilizando estudios con gemelos En la anemia falciforme, una enfermedad mendeliana, si un gemelo MC la padece, el otro también la tendrá siempre. Sin embargo, en el caso de una enfermedad multifactorial como la diabetes mellitus tipo 1, cuando un paciente tiene un hermano gemelo MC, este también padece la enfermedad solo en el 40% de los casos. Una concordancia para la enfermedad menor del 100% en gemelos MC indican la existencia de factores no genéticos en el desarrollo de la enfermedad. 11  Distinción entre influencias genéticas y ambientales utilizando estudios con gemelos Los factores no genéticos que influyen en las enfermedades multifactoriales pueden incluir: 1. Influencias ambientales (infecciones, dieta). 2. Mutaciones somáticas producidas durante el desarrollo. 3. Consecuencias del envejecimiento. 4. Cambios epigenéticos en la expresión génica en un gemelo en comparación con el otro. 12  Distinción entre influencias genéticas y ambientales utilizando estudios con gemelos Los gemelos MC y los dicigotos (DC) o mellizos del mismo sexo comparten un ambiente intrauterino común, son del mismo sexo, y suelen criarse en el mismo hogar con los mismos progenitores. Pero mientras los gemelos MC tienen los mismos alelos en los mismos loci, los DC presentan diversidad alélica. Por este motivo, en una enfermedad multifactorial con componente genético, la concordancia en gemelos MC es mayor que la de gemelos DC. 13  Distinción entre influencias genéticas y ambientales utilizando estudios con gemelos MZ: gemelos monocigotos DZ: gemelos dicigotos o mellizos 14  Distinción entre influencias genéticas y ambientales utilizando estudios con gemelos MC DC MC La imagen de la derecha muestra cómo los gemelos MC son mucho más parecidos genéticamente que los DC Muestras de DNA de cada individuo han sido digeridas con las mismas enzimas de restricción y las digestiones han sido sometidas a electroforesis en gel de agarosa. 15  Identificación de los genes que causan trastornos multifactoriales La identificación de genes implicados en trastornos multifactoriales se hace mediante estudios de asociación, en los que se analiza la frecuencia con la que un alelo determinado se asocia con una enfermedad. 16  Identificación de los genes que causan trastornos multifactoriales En los estudios de asociación, si la frecuencia de un alelo en pacientes es significativamente superior a la observada en controles, se considera que el alelo está asociado a la enfermedad. En los rasgos cuantitativos se compara el valor medio del rasgo en cada genotipo, y las diferencias significativas constituyen una prueba de la asociación. 17 Identificación de los genes que causan trastornos multifactoriales 18  Identificación de los genes que causan trastornos multifactoriales En los estudios de asociación se calcula el cociente de posibilidades (OR, odds ratio). Alelo 1 Alelo 2 Pacientes a b Controles c d Cociente (OR) (a/c) / (b/d) = ad/bc a y b son las frecuencias del alelo 1 en pacientes y controles, respectivamente, y b y d las frecuencias del alelo 2 en pacientes y controles, respectivamente. Si (a/c) = (b/d), las variables (alelos y enfermedad) no están asociadas, y ningún alelo se asocia más que otro con la enfermedad. Si a/c > b/d, el alelo 1 predispone a la enfermedad más que el 2, y si a/c < b/d, el alelo 2 se asocia con la enfermedad más que el 1. 19  Identificación de los genes que causan trastornos multifactoriales Aplicando el estudio al caso de la dispositiva 17 (fenotipo discontinuo), Alelo T Alelo A Pacientes 0,65 0,35 Controles 0,55 0,45 Cociente (OR) (0,65/0,55) / (0,35/0,45)= =1,18/0,78=1,51 OR (alelo T respecto a alelo A)= 1,51, por lo que el alelo T se asocia con la enfermedad más que el alelo A. 20  Identificación de los genes que causan trastornos multifactoriales Actualmente los estudios de asociación para identificar variantes génicas asociadas con enfermedades se hacen mediante GWAS (genome-wide association studies). En un análisis por GWAS se analizan cientos de miles de SNPs en todo el genoma de cada persona incluida en el estudio, usando micromatrices. 21  Identificación de los genes que causan trastornos multifactoriales Con los resultados se elabora una gráfica de Manhattan (derecha), indicando los loci del genoma en los que se encuentra asociación con la enfermedad. 22  Identificación de los genes que causan trastornos multifactoriales Con los resultados se elabora una gráfica de Manhattan (derecha), indicando los loci del genoma en los que se encuentra asociación con la enfermedad. 23  Identificación de los genes que causan trastornos multifactoriales Estudio de asociación de distintos SNPs (puntos en la gráfica) del genoma con la litiasis renal. En la gráfica de Manhattan, en el eje x se representa la localización en el genoma de cada SNP estudiado, y en el eje y el grado de asociación de cada SNP con la enfermedad. 24  Ejemplos de enfermedades multifactoriales frecuentes con contribución genética La enfermedad de las arterias coronarias (EAC) provoca la muerte de alrededor de 500.000 personas al año en Estados Unidos y es una de las causas más frecuentes de morbilidad y mortalidad en el mundo desarrollado. La principal causa de la EAC es la aterosclerosis. Por razones desconocidas los varones presentan un riesgo superior de EAC. Se conocen algunos trastornos mendelianos que dan lugar a EAC: la hipercolesterolemia familiar, defecto autosómico dominante del receptor de lipoproteína de baja densidad (LDL). Pero la mayoría de los casos de EAC son multifactoriales, con factores de predisposición genéticos y no genéticos. 25  Ejemplos de enfermedades multifactoriales frecuentes con contribución genética Hay muchas etapas distintas en la evolución de las lesiones ateroscleróticas en las arterias coronarias. Lo que empieza como una pequeña estría lipídica en la íntima de la arteria evoluciona a una placa fibrosa que contiene músculo liso, lípidos y tejido fibroso. Esas placas pueden causar estrechamiento vascular, al tiempo que se crea un terreno propicio para la trombosis, lo que causa una oclusión repentina y completa, y el consiguiente infarto de miocardio. 26 Ejemplos de enfermedades multifactoriales frecuentes con contribución genética 27 Lamon & Hajjar. Am J Pathol. 2008 Nov;173(5):1253-64.  Ejemplos de enfermedades multifactoriales frecuentes con contribución genética Las numerosas etapas en la evolución de las lesiones ateroscleróticas implican que muchas diferencias genéticas que afecten a estos procesos pueden predisponer o proteger de la EAC. Otros factores de riesgo para la EAC incluyen varios trastornos multifactoriales con componente genético, como la hipertensión, la obesidad y la diabetes mellitus. Las alteraciones metabólicas y fisiológicas que esos trastornos implican también contribuyen a aumentar el riesgo de EAC. La dieta, la actividad física, la inflamación sistémica y el tabaquismo son factores ambientales que también influyen en gran medida en el riesgo de EAC. 28 29  Enfermedades monogénicas influidas por otros factores En las enfermedades monogénicas, aunque son las mutaciones en un solo gen las que determinan la aparición del trastorno, variaciones en otros loci génicos pueden influir en algún aspecto del fenotipo. Un ejemplo de este fenómeno se produce en la fibrosis quística, enfermedad monogénica causada por mutaciones en un transportador de cloruro codificado por el gen CFTR. A consecuencia de estas mutaciones, las secreciones de los epitelios mucosos se hacen muy espesas por su bajo contenido en agua. 30 Ejemplos de enfermedades multifactoriales frecuentes con contribución genética Wang et al. Int J Biochem Cell Biol. 2014 Jul;52:47-57. 31  Ejemplos de enfermedades multifactoriales frecuentes con contribución genética En la fibrosis quística el mucus de los pulmones se infecta con facilidad por su viscosidad y limitada circulación. También aparece insuficiencia pancreática por obstrucción de conductos y fibrosis. El grado de insuficiencia pancreática, que puede requerir sustitución enzimática, puede explicarse en función de los alelos del gen CFTR. Sin embargo, la correlación es imperfecta La variación del grado de enfermedad pulmonar observada para otros fenotipos. permanece inexplicada incluso si se tiene en cuenta la 32 heterogeneidad alélica.  Ejemplos de enfermedades multifactoriales frecuentes con contribución genética Se ha propuesto que los genotipos situados en otros loci genéticos pueden ser modificadores genéticos, es decir, ejercer un efecto sobre la gravedad de la enfermedad pulmonar observada en pacientes con fibrosis quística. Se conocen dos loci específicos que albergan los alelos responsables de la modificación de la gravedad de la enfermedad pulmonar en la fibrosis quística: MBL2, que codifica la proteína sérica denominada lectina fijadora de manosa. TGFB1, que codifica la citocina factor de crecimiento transformante ß (TGF). Un nivel menor de lectina fijadora de manosa debida a determinados alelos de MBL2 se asocia a un peor pronóstico, lo que puede deberse a que los niveles más bajos de lectina causan dificultades para controlar los patógenos respiratorios, en particular Pseudomonas. Los alelos de TGFB1 que ocasionan mayor producción de TGF también se asocian a un peor pronóstico, quizá porque TGF promueve la formación de cicatrices y fibrosis en el 33 pulmón después de la inflamación.