Tema 6. Patrones de herencia (PDF)

Tema 6. Patrons d’herència [email protected] Tipus de patrons d’herència monogènica o Mendeliana En funció de la localització del gen Herència Autosòmica Herència Lligada al sexe Autosòmica Dominant...

Tema 6. Patrons d’herència [email protected] Tipus de patrons d’herència monogènica o Mendeliana En funció de la localització del gen Herència Autosòmica Herència Lligada al sexe Autosòmica Dominant Autosòmica recessiva En funció de l’expressió del gen Lligada al sexe dominant Lligada al sexe recessiva Dominant Recessiva Genètica Humana Elisabet Dachs  Patrons d’herència Mutacions o alteracions en el genoma humà poden fer aparèixer malalties. Les monogèniques estan produïdes per alteracions en la seqüència d’ADN d’un sol gen i generalment segueixen la genètica mendeliana. 17000 gens implicats (www.omim.gov). Genètica Humana Elisabet Dachs  Patrons d’herència 15-20% casos il·legitimitat Genètica Humana Elisabet Dachs  Patrons d’herència Fecundacions in vitro, donacions oòcits, esperma… En España se calcula que nacen unos 15.000 niños al año por reproducción asistida, pero ¿cuántos comparten padre o madre?. En estos momentos nadie controla que nazcan como máximo 6 niños de un mismo donante de semen o de óvulos, como establece la ley, porque todavía no existe el registro necesario y obligatorio desde 1988. España, Francia y Taiwan sólo permiten 6 nacidos por donante y son los países más conservadores. En otros países europeos pueden nacer entre 10 y 25 niños por donante porque lo que limitan no son los nacidos, sino las unidades familiares, es decir, una mujer puede tener varios hijos de un mismo donante porque los hermanos no se casan entre sí. El caso más extremo es EE UU donde permiten que nazcan de cada donante 25 niños por cada 800.000 habitantes. ¿Cuántos hijos pueden tener los donantes de semen u óvulos? (bebesymas.com) Genètica Humana Elisabet Dachs  Detecció de malalties gèniques a la pràctica mèdica Tècnica PCR Hibridació in situ fluorescent (FISH) Tècnica dels microarrays Seqüenciació de l’ADN La reacció en cadena de la polimerasa (polymerase chain reaction) és una tècnica de biologia molecular. Obtenir un gran nombre de còpies d'un fragment d'ADN específic a partir d'una quantitat mínima. Aquesta tècnica serveix per amplificar un fragment d'ADN. Genètica Humana Elisabet Dachs  Detecció de malalties gèniques a la pràctica mèdica Seqüenciació de l’ADN Genètica Humana Elisabet Dachs Secuenciadora ADN Il·lumina Detecció de malalties gèniques a la pràctica mèdica Tècnica dels microarrays Genètica Humana Elisabet Dachs  Detecció de malalties gèniques a la pràctica mèdica Hibridació in situ fluorescent (FISH) Multiplex FISH (M-FISH) Genètica Humana Elisabet Dachs  Detecció de malalties gèniques a la pràctica mèdica Deleció Hibridació in situ fluorescent (FISH) Translocació Genètica Humana Elisabet Dachs  Herència Autosòmica RECESSIVA Afecten ambdós sexes Els dos al·lels han d’estar mutats. Salten generacions. Patró de transmissió horitzontal o silenciosa Els heterozigots generalment són persones sanes (portadors). Rares (excepcions com la FQ). La consanguinitat (2% a occident) n’afavoreix la seva aparició. Imatge extreta de: http://www.genagen.es Genètica Humana Elisabet Dachs http://soniaguerreroj.blogspot.com.es Herència Autosòmica RECESSIVA Moltes malalties produïdes per deficiència enzimàtica. Penetrància completa. Expressivitat variable molt poc freqüent. Hi ha haplo-suficiència: un individu amb un al·lel normal i un altre defectuós, l'al·lel normal produeix suficient proteïna per al funcionament cel·lular normal. Afectació vs sans: Heterogeneïtat al·lèlica → heterozigots compostos: r1r3, r1r2, r2r3 afectats Afectats homozigots r1r1, r2r2, r3r3 afectats No afectats: RR, Rr1, Rr2, Rr3 Cribatges massius en funció d’on es viu i la freqüència d’aquestes. Algunes malalties tot i ser greus poden pal·liar-se amb tractament. Ex: fenilcetonúria, hipotiroïdisme, fibrosi quística... Genètica Humana Elisabet Dachs Herència Autosòmica RECESSIVA Coeficient de consanguinitat (CC) indica la probabilitat que un al·lel que prové del mateix ancestre comú sigui idèntic per descendència en 2 individus: El parentiu i el risc són proporcionalment directes: a més proper el parentesc més risc. Coeficient d’endogàmia (CE) és la probabilitat que al·lels d’un locus siguin idèntics al venir d’un mateix al·lel ancestral i que es troba en els 2 progenitors. CE = CC*1/2 Genètica Humana Elisabet Dachs  Herència Autosòmica RECESSIVA Com es calcula el coeficient de consanguinitat? Genètica Humana Elisabet Dachs Herència Autosòmica RECESSIVA De F cap als descendents hi ha 2 camins es multipliquen totes les fraccions: 1/2*1/2*1/2*1/2 = 1/16 De C cap als descendents hi ha 2 camins es multipliquen totes les fraccions: 1/2*1/2*1/2*1/2 = 1/16 CC= 1/16 + 1/16 = 2/16= 1/8 CE= (1/8) * 1/2 = 1/16 Genètica Humana Elisabet Dachs Herència Autosòmica RECESSIVA Comparació entre la probabilitat d’emparellar-se amb un heterozigot Població general Cosins germans Fibrosi quística 1/25 1/8 3 vegades superior Galactosèmia 1/170 1/8 21 vegades superior Genètica Humana Elisabet Dachs Imatge extreta de Wikipedia.org. Copy right CC BY 3.0  Herència Autosòmica RECESSIVA Atròfia Hipotiroidisme Muscular congènit 1/3000- Espinal 1/10,000 1/30,000 Hemocromatosi primària 1/200-1/400 https://thriving.childrenshospital.org/life-vivienne-clinical-trial- brings-new-hope-girl-spinal-muscular-atrophy/ Fibrosi quística 1/2000 (Europa) Hereditary Haemochromatosis. Image Credit: Joshya / Shutterstock Fenilcetonúria Genètica Humana Elisabet Dachs 1/10,000 Malaltia Autosòmica recessiva amb penetrància reduïda o Incompleta i expressivitat variable La penetrància de la fibrosi quística és el risc que comporta un determinat genotip en la manifestació de la patologia (fenotip) i pot comportar diferents graus d’expressió de la malaltia Expressivitat és el grau de manifestació de la malaltia que depèn del genotip, dels gens modificadors i dels efectes ambientals. Amb quin concepte podeu relacionar la diferent expressivitat? Genètica Humana Elisabet Dachs  Herència Autosòmica DOMINANT Freqüència gènica baixa (1/1000 individus) Afecta tant a homes com a dones sense diferència de freqüència. Transmissió pare fill/a i mare fill/a Els homozigots per la malaltia són més greus que els heterozigots, infreqüents i sovint incompatibles amb la vida (causa d’avortaments espontanis, morts prematures...). L’arbre mostra afectats a TOTES les generacions. Un 50% dels descendents poden estar afectats. Genètica Humana Elisabet Dachs  Herència Autosòmica DOMINANT Diferents tipus de manifestacions: Autosòmica dominant completa Monogènica Expansió de triplets (anticipació) Autosòmica dominant incompleta o parcial Penetrància incompleta Expressivitat variable Genètica Humana Elisabet Dachs  Herència Autosòmica DOMINANT COMPLETA vs PARCIAL Dominància Completa Dominància Incompleta o parcial Són el 75% de les malalties hereditàries de Són el 25% de les malalties hereditàries de tipus dominant. tipus dominant. Els homozigots per l’al·lel mutat generalment Implica els gens sensibles a dosi. són letals, si no ho són DD = Dd. DD = Dd Genètica Humana Elisabet Dachs Herència Autosòmica DOMINANT MONOGÈNICA Adenomatosi endocrina múltiple (NEM1 o NEM2) https://www.elsevier.es/es-revista-endocrinologia-nutricion-12-pdf- S1575092205710159 Alteració de glàndules endocrines que causant tumors generalment benignes a les glàndules paratiroidees, pàncrees i hipòfisi (MEN 1 11q13) i suprarenals, tiroidea i paratiroidea (MEN 2 10q11.2). Causen alteracions hormonals, alteracions reproductives, càlculs renals, úlceres greus. A pàncrees els tumors poden tornar-se malignes. Quin tipus d’heterozigots són 2 gens supressors de tumors de 2 locus diferents? No siempre se nace con una enfermedad, hay muchas veces que se desarrolla a lo largo de la vida. Genètica Humana Elisabet Dachs Herència Autosòmica DOMINANT expansió de triplets Les malalties amb expansió de triplets tenen anticipació gènica: a cada generació augmenten el número de triplets, agreujant-ne la condició. Els triplets s’afegeixen en la fase de replicació de l’ADN de les cèl·lules germinals del progenitor → malaltia congènita. Genètica Humana Elisabet Dachs Herència Autosòmica DOMINANT expansió de triplets Puede que en algún momento la expansión de tripletes presente superior a 35 --> patológico; ya puedes desarrollar Malaltia de Huntington la enfermedad. Las copias se pueden heredar: un padre si tiene un triplete de 32 pero luego tu hijo puede ser 49. Defecte genètic en el cromosoma 4p16.3, en què una zona del DNA (CAG repeat) que provoca una degeneració de les neurones. Té patró d’anticipació gènica. → Unaffected sano → Unaffected debido a errores en la replicación que no se han corregido → Affected http://publications.nigms.nih.gov/findings/sept08/hunting.asp Genètica Humana Es a nivel meiótico y en los espermatozoides. Elisabet Dachs Herència Autosòmica DOMINANT expansió de triplets Distròfia Miotònica 1 en función de la largada de la expansión de tripletes, es más o menos grave. Gen implicat: DMPK 19q13.32 Proteïna: Serin/treonin quinasa. Repetició del triplet CTG a la regió no traduïda 3’ del gen. ARN alterat: anul·la a les proteïnes de l’spliceosoma. Al·lels normals 200 malalties conegudes Tiene mucho más genes y es más grande. Y: 210 gens → >20malalties conegudes A pesar de la diferencia, hay diferencias conecidas para las dos Genètica Humana Elisabet Dachs Herència Lligada la Cromosoma X pasa de esta diapo El gen afectat està en el cromosoma X. Pot tenir caràcter recessiu o dominant. En les dones generalment es comporta com a recessiu. En els homes és un hemizigot. Diferent patró de transmissió en funció de la procedència de l’X alterat. Genètica Humana Elisabet Dachs  Herència Lligada la Cromosoma X Malalties implicades en el cromosoma X: Hemofília A i B Daltonisme Ceguera nocturna congènita Distròfia Muscular de Duchènne Distròfia Muscular de Becker Síndrome de Martin-Bell o X-Fràgil etc pueden ser tanto recesivas como dominantes. Genètica Humana Elisabet Dachs  Herència Lligada la Cromosoma X Dominant Cuando es ligada a heterocigosis es más fiable que cuando son homocigosis.¿? Hi ha el doble de dones afectades que d’homes afectats. Fenotip patològic en totes les generacions. No hi ha transmissió pare-fill. Les dones heterozigotes tenen una expressió del fenotip menys greu que els homes. Perquè les dones tenen un patró més lleu? http://www.koate-dviusa.com Genètica Humana Elisabet Dachs Herència Lligada la Cromosoma X Dominant Herència de transmissió vertical (no salta generacions). Fàcil de confondre amb una autosòmica dominant. Els casos esporàdics són per mutacions de novo. Diferentes tipos de herencia relacionadas al cromosoma X: XAY x XaXa XaY x XAXa Hombres con autosómica dominante : solo transmitirá a las nenas y no a las nenes. 50% fills afectats 0% fills afectats 100% filles afectades 50% filles afectades http://www.koate-dviusa.com Genètica Humana Elisabet Dachs Herència Lligada la Cromosoma X Dominant Esta alteración hace que las mujeres tengan un crecimiento de pelo más alto de lo normal. Esto hay tratamientos para eliminar (laser, depilación, etc) Hipertricosi congènita Xq24-q27.1 Incontinència Pigmenti tipus 1 Xq28 gen IKBKG http://www.noticias24.com Genètica Humana Elisabet Dachs  Herència Lligada la Cromosoma X Recessiva Distròfia muscular de Becker MENCIONA POR ENCIMA EN 5 SEGS Hemofília Imatge extreta de tuotromedico.com Imatge extreta de: https://www.physio-pedia.com/Becker_Muscular_Dystrophy http://www.koate-dviusa.com Genètica Humana Elisabet Dachs Herència Lligada la Cromosoma Y Lligada al cromosoma Y – patró d’herència holàndrica Están ligadas a la formación de los gametos. Hipertricosi auricular En los casos de los hombres hay una predisposición más alta de..¿? http://www.taringa.net Genètica Humana Elisabet Dachs Caràcters influenciats pel sexe Dependiendo del sexo se manifiesta de manera diferente. Gens autosòmics o regions pseudoautosòmiques dels cromosomes sexuals. El fenotip depèn de la constitució hormonal de l’individu. Calvície en humans no entra El cromosoma X conté un gen que controla la manera com els fol·licles pilosos interactuen amb les hormones masculines, determinant així el desenvolupament de la calvície. Genètica Humana Elisabet Dachs Caràcters influenciats pel sexe Els caràcters influenciats pel sexe tenen molta importància, d’entrada MAI s’ha es pot considerar que les malalties són homogènies en homes i en dones. La mayoría de ensayos están experimentadas en hombres. Pero ha de ser estudiada a día de hoy tanto en hombres como en mujeres. Gene-by-sex interaction Una mujer coge unos patrones diferentes a los hombres. Por ejemplo en los espectros autistas es importante estudiar en ambos sexos. Un infarto los dos sexos expresan de diferente manera: hombre le duele la zona izquierda pero una mujer es la zona de la garganta. Ex: hipertensió, TEA, esquizofrènia, artitis reumatoide no todas las malaltias se expresan igual en hombres y mujeres Genètica Humana Elisabet Dachs  Caràcters influenciats pel sexe pasa de la diapo Artritis reumatoide En la prevalença i severitat de les malalties autoimmunes hi participen: Factors hormonals. Exposició a determinats compostos. Sexe de l’individu. Diferències en el tractament. Associacions establertes Associacions suposades Imatge i text extret de: Van Vollenhoven R (2009). Sex differences in rheumatoid arthritis: more than meets the eye.... BMC Medicine 7:12 doi:10.1186/1741-7015-7-12 Genètica Humana Elisabet Dachs Caràcters limitats a un sexe La seva manifestació es dóna en un o altre sexe de forma excloent tot i que els gens que el determinen estan presents en els 2 sexes. Pubertat precoç limitada a nens. Gens autosòmics que 2p16.1 codifica pel receptor se només s’expressen a un l’hormona luteinitzant Afecta solo a los nenes d’ells. Les hormones acostumen a tenir un paper principal en l’activació d’aquests gens. Genètica Humana Elisabet Dachs Caràcters limitats a un sexe Pubertat precoç limitada a mascles FMPP (Familial Male Precocious Puberty) Se desarrollan antes de tiempo causando que no se desarrolle adecuadamente o igual que los otros niños Autosòmica dominant. Gen implicat LHCGR (2p16.1) L’al·lel només s’expressa en els mascles. Els nens amb aquest gen entren a la pubertat entre els 2 i els 5 anys. Desenvolupament dels caràcters sexuals masculins, canvi veu, creixement penis, aparició de pèl.. Adults amb poca alçada per l’aturada en el creixement dels ossos. Mascles fèrtils. S’hereta tant de les mares com dels pares, però les mares heterozigotes NO manifesten canvis fenotípics. Genètica Humana Elisabet Dachs Caràcters limitats a un sexe Hi ha altres PPC amb herència diferent, poden ser gens emprentats (DKL1 (PP nenes), MKRN3 (PW-AG region) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7682746/pdf/nihms- 1619077.pdf Altres exemples: Secreció de llet materna en les dones a menys que hi hagi un tumor a la hipòfisi. Si hay un tumor puede que haya una producción de prolactina (hormona de la lactancia) en los hombres. Genètica Humana Elisabet Dachs Heterogeneïtat genètica Quan gens diferents poden causar malalties genètiques semblants. Amb patró d’herència diferent: autosòmic recessiu o dominant i X-linked. Retinitis pigmentària AAbb aaBB http://www.wnycvi.org/html/retinitis_pigmentosa.html Tots 3 AaBb Genètica Humana Elisabet Dachs Pleiotropia Un mateix gen és el responsable de característiques fenotípiques diferents que comporten alteracions a diferents òrgans i sistemes relacionats o no entre si. Ex: Malaltia de Marfan Imatge extreta de PaintAssist.com Defectes oculars Defectes esquelètics Defectes cardiovasculars Miopia severa Aracnodactília Lesions en el miocardi Despreniment retina Tòrax excavat Dilatació aorta → Aneurisme aòrtic Hiper mobilitat articular Dolicostenomèlia Genètica Humana Elisabet Dachs Pleiotropia Síndrome de Marfan Depende de cada individuo Gen: FBN1 locus: 15q21.1 Proteïna: fibril·lina responsable d’estabilitzar les fibres elàstiques del teixit connectiu. Existeixen més de 600 mutacions Patró autosòmic dominant 75% Mutació de novo 25% És d’expressivitat variable i penetrància i expressivitat incompleta. Siempre es importante hay que tener en cuenta la expresividad, por ello que cada uno es diferente Genètica Humana Elisabet Dachs Herència pseudogenètica i agrupament familiar Malaltia concreta que es manifesta a diversos membres d’una família però sense tenir origen genètic. que de una familia, 3 individuos tienen la misma enfermedad. Por ejemplo que tienen cáncer de colon pero si se hace un estudio y se ve que no es de origen genético el desencadenante para tener el cáncer. Causes: Factors ambientals identificables o no. Exposició a teratògens Ex: diversos germans amb asma degut al fum que generen els progenitors fumadors, talla baixa, retard en el desenvolupament... per consum d’alcohol. Malaltia freqüent a la població en general amb agrupament familiar que pot ser degut a l’atzar (pel que se sap fins ara) Càncer de mama pot ser familiar (BRCA1 i BRCA2) o no (causa per determinar o casualitat). Genètica Humana Elisabet Dachs Herència multifactorial i poligènica H multifactorial: Implica factors genètics, ambientals i estocàstics (predicció + aleatorització). H poligènica: Degut a efectes additius de múltiples gens. el peso de la genética es el máximo individuos que nos ayudan a afinar la afinidad es mediante el estudio de monocigotos. Imatge extreta de Scott, DA and Lee B. Patrones de herència genètica- Nelson. Tratado de pediatría Cap 97 640-652. Genètica Humana Elisabet Dachs  Herència multifactorial Característiques: Recurrència similar en tots els familiars de primer grau. La recurrència està relacionada amb la incidència de la malaltia. En alguns casos hi ha predilecció pel sexe. Ex estenosi pilòrica (EP) més freqüent en nens i la luxació congènita del maluc en nenes. Susceptibilitat genètica de transmissió en funció del sexe. Esto nos dice que ela madre tiene mayor probabilidad de transmitir el alelo que el padre EP SA Sa EP 18% 5% EP EP las flechas no están bien colocadas Genètica Humana Elisabet Dachs  Herència multifactorial Característiques continuació: Probabilitat que 2 bessons monozigòtics estiguin afectats pel mateix és por debajo de lo que esperamos. genètic determinat, es diu que aquesta mutació No se llega tan bien como se esperaba va en contra de lo que esperamos solamente llegamos a pateix epístasi d'emmascarament, i si la direcció tanto en homocigosis como heterocigosis. sign de l'efecte canvia, la mutació pateix epístasi de signes. Un cas especial d’epístasi de signes, solamente llegamos aquí epístasi de signes recíprocs, es produeix quan la si muta a "A" si cambia la "B" El cambio de signo direcció de l'efecte d'ambdues mutacions canvia. Imatge extreta de: Domingo, J, Baeza-Centurion, P and Lehner B (2019). The Causes and Consequences of Genetic Interactions (Epistasis). Annu. Rev. Genom. Hum. Genet. 2019. 20:433–60. doi.org/10.1146/annurev-genom-083118-014857 Genètica Humana Elisabet Dachs Epístasi en malalties humanes Epístasi específica versus inespecífica. Si la interacció entre dues mutacions depèn de la identitat de les mutacions implicades, es tracta d'una interacció específica. Si la interacció depèn només de la magnitud de l'efecte d'ambdues mutacions, independentment de la identitat exacta de les mutacions implicades, es tracta d'una interacció inespecífica. En el cas d'una interacció inespecífica, la mateixa mutació pot interactuar amb moltes altres mutacions. Imatge extreta de: Domingo, J, Baeza-Centurion, P and Lehner B (2019). The Causes and Consequences of Genetic Interactions (Epistasis). Annu. Rev. Genom. Hum. Genet. 2019. 20:433–60. doi.org/10.1146/annurev-genom-083118-014857 Genètica Humana Elisabet Dachs Epístasi en malalties humanes Epístasi per parelles versus d'ordre superior. pareja Les interaccions epistàtiques poden implicar dues mutacions (epístasi per parelles) o més (epístasi d'ordre superior). Hay muchas variables. más de un gen implicado --> más compleja es la enfermedad. Imatge extreta de: Domingo, J, Baeza-Centurion, P and Lehner B (2019). The Causes and Consequences of Genetic Interactions (Epistasis). Annu. Rev. Genom. Hum. Genet. 2019. 20:433–60. doi.org/10.1146/annurev-genom-083118-014857 Genètica Humana Elisabet Dachs  A nivel computacional se mira el nivel poblacional; el Epístasi en malalties humanes Epístasi relativa de background versus mitjana de background. Una interacció entre dues mutacions pot variar segons el fons genètic. La interacció quantificada en cada background s'anomena epístasi relativa al background. L’epístasi mitjana de background quantifica la interacció mitjana entre dues mutacions en un conjunt de backgrounds genètics. Se hace una mediana de todas las mutaciones que pueden haber. Arriba se pueden ver diferentes tipos de background. Imatge extreta de: Domingo, J, Baeza-Centurion, P and Lehner B (2019). The Causes and Consequences of Genetic Interactions (Epistasis). Annu. Rev. Genom. Hum. Genet. 2019. 20:433–60. doi.org/10.1146/annurev-genom-083118-014857 Genètica Humana Elisabet Dachs