Herencia Monogénica y Genética Básica

Un patrón de herencia genética en el que un solo gen mutado es suficiente para expresar el rasgo o enfermedad. La persona afectada solo necesita heredar una copia del gen mutado de uno de sus padres.

La mutación causa una enfermedad de igual gravedad tanto en homocigosis como en heterocigosis. Ejemplo: Síndrome de Ehlers-Danlos clásico.

En homocigosis la enfermedad es más grave que en heterocigosis. Ejemplo: Acondroplasia.

Un genotipo mutado no siempre se expresa en forma de enfermedad. No todos los individuos con el gen mutado muestran los síntomas.

La proteína mutante es más activa que la normal. El gen mutado produce una proteína con mayor actividad o cantidad.

El alelo mutante no produce proteína o esta es inactiva, y la cantidad de proteína normal producida por el alelo normal no es suficiente para la función adecuada.

El alelo mutante produce una proteína "tóxica" que interacciona con la proteína normal, interfiriendo con su actividad.

Utilizar oligonucleótidos antisentido para bloquear la expresión de proteínas tóxicas, una alternativa a la terapia genética para las mutaciones con dominancia negativa.

Las mutaciones recesivas autosómicas se expresan cuando un individuo hereda dos copias del alelo mutado, una de cada padre. La mayoría de los individuos con este tipo de alteraciones son hijos de padres portadores, quienes no presentan síntomas.

En la herencia recesiva ligada al cromosoma X, las mujeres solo se ven afectadas si heredan dos copias del alelo mutado, mientras que los hombres solo necesitan una copia para presentar la enfermedad.

Los individuos que heredan un alelo mutado y uno normal para un gen específico se consideran portadores. No presentan la enfermedad, pero pueden transmitir el alelo mutado a sus hijos.

La probabilidad de que un hermano de un individuo afectado por una enfermedad autosómica recesiva herede el alelo mutado es de 25%. La causa es la transmisión independiente de los alelos durante la meiosis.

La consanguinidad aumenta el riesgo de que los individuos hereden dos copias del mismo alelo mutado, ya sea que esté presente en la población general o sea una mutación rara.

Las mutaciones en el gen CFTR causan fibrosis quística, una enfermedad que afecta principalmente a los pulmones, el páncreas y el sistema digestivo.

En la herencia dominante ligada al cromosoma X, las mujeres que heredan el alelo mutado presentarán la enfermedad, mientras que los hombres solo necesitan heredar una copia para verse afectados.

La hemofilia A es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X que afecta a la coagulación de la sangre. Los individuos con hemofilia A tienen una deficiencia del factor VIII de la cascada de coagulación.

Los varones afectados por enfermedades de herencia dominante ligada al cromosoma X que tienen parejas normales, no tienen hijos afectados ni tampoco hijas normales. Todos sus hijos varones son sanos y todas sus hijas enfermas.

Los hijos de ambos sexos de mujeres portadoras presentan un riesgo del 50% de heredar el fenotipo.

En un árbol genealógico de una familia afectada por una enfermedad de herencia dominante ligada al cromosoma X, la frecuencia de mujeres afectadas es aproximadamente el doble que la de hombres afectados, pero las mujeres afectadas muestran normalmente una versión más leve de la enfermedad.

Un ejemplo de enfermedad genética dominante ligada al cromosoma X es el raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X (también denominado raquitismo con resistencia a la vitamina D), en el que está alterada la capacidad de los túbulos renales para reabsorber el fosfato filtrado.

Este trastorno cumple el criterio de un trastorno dominante ligado al X debido a que se afectan los individuos de ambos sexos, aunque en las mujeres heterocigotas la concentración sérica de fosfato está menos reducida y el raquitismo es menos intenso, en comparación con los hombres afectados.

Las enfermedades monogénicas pueden presentarse en forma de mosaicismo, cuando se producen por una mutación de novo durante el desarrollo embrionario.

El mosaicismo consiste en la presencia en un individuo o un tejido de al menos dos líneas celulares que son genéticamente diferentes, pero que proceden de un único cigoto.

Cambios en el número de secuencias repetidas en tándem (microsatélites) o dispersas (elementos Alu, LINE).

Enfermedades causadas por expansiones de repeticiones de trinucleótidos, como las neuropatías por expansiones de CAG y otras enfermedades por expansión de trinucleótidos.

Fenómeno que se observa en enfermedades por expansión de trinucleótidos donde la enfermedad aparece cada vez más temprana y grave en generaciones sucesivas.

Las expansiones de trinucleótidos CAG en regiones codificantes provocan la expansión de un tracto de poliglutaminas en la proteína codificada.

Enfermedades neurodegenerativas que comparten la característica de que la proteína codificada por el gen mutado tiene una secuencia variable de residuos de glutamina.

Enfermedad neurodegenerativa causada por repeticiones CAG en el exón 1 del gen HTT, que codifica la huntingtina, proteína vital para el trasporte axonal.

Las expansiones de CAG en el gen HTT aumentan la cantidad de glutamina en la huntingtina, perjudicando el transporte axonal y causando la enfermedad de Huntington.

El número de repeticiones de CAG en el gen causante de la enfermedad de Huntington determina la gravedad y edad de aparición de la enfermedad.

Un alelo que contiene un número de repeticiones dentro del rango que no causa la enfermedad, pero que tiene un riesgo aumentado de expandirse a un rango que sí causa la enfermedad.

Una enfermedad genética caracterizada por una expansión de repeticiones de trinucleótidos CTG en la región 3'UTR del gen DMPK, afectando la función del gen.

Una enfermedad genética caracterizada por una expansión del triplete CGG en la región 5'UTR del gen FMR1, el cual se silencia debido a la metilación.

La proteína FMRP, producida por el gen FMR1, facilita las conexiones entre neuronas. En el síndrome de X frágil, la proteína no se produce correctamente.

La ataxia de Friedreich es una enfermedad hereditaria que se produce por la expansión del número de repeticiones del triplete GAA en el intrón 1 del gen FXN, responsable de la producción de la frataxina, una proteína vital para el funcionamiento de las mitocondrias. Esta expansión del triplete GAA provoca la interrupción de la producción de la frataxina, lo que lleva a la acumulación de hierro en las mitocondrias y a la degeneración de las células nerviosas.

La ataxia de Friedreich se caracteriza por la degeneración progresiva del sistema nervioso central, causando problemas de movimiento y coordinación, debilidad muscular, dificultad al hablar, problemas de visión, pérdida de audición y, en casos más avanzados, problemas cardíacos.

El DNA mitocondrial (mtDNA) se diferencia del DNA nuclear (nDNA) en varios aspectos, uno de los cuales es una tasa de mutación mucho más alta. Esto significa que el mtDNA es más susceptible a cambios genéticos que el nDNA. Esto puede llevar a enfermedades mitocondriales y otras enfermedades.

La heteroplasmia ocurre en las células que contienen una mezcla de mtDNA normal y mtDNA mutado. El fenotipo de la célula dependerá del porcentaje de mtDNA mutado presente. Es decir, mientras mayor sea la presencia de copias mutadas del genoma mitocondrial, la enfermedad se manifestará con mayor severidad.

La homoplasmia se refiere a la condición en la cual todas las copias del mtDNA dentro de una célula son iguales, ya sean todas normales o todas mutadas.

La segregación replicativa es el proceso en el cual las copias de mtDNA se distribuyen aleatoriamente entre las células hijas, creando variabilidad en la cantidad de DNA mutado existente. Esta distribución irregular puede explicar la existencia de diferentes manifestaciones de las enfermedades mitocondriales entre diferentes tejidos y pacientes.

Las enfermedades mitocondriales se transmiten exclusivamente por vía materna. La madre afectada transmite la enfermedad a todos sus hijos e hijas, sin importar el sexo. Sin embargo, los varones (enfermos o sanos) no transmiten la enfermedad a sus hijas o hijos.