Farmacología en el paciente pediátrico PDF

Anestesiología Pediátrica Jessica Gabriela Romo Padilla Residente de Segundo Año 1. Concentración total de proteínas. Explique por qué se encuentran disminuidas y puede provocar toxicidad de un fármaco. L...

Anestesiología Pediátrica Jessica Gabriela Romo Padilla Residente de Segundo Año 1. Concentración total de proteínas. Explique por qué se encuentran disminuidas y puede provocar toxicidad de un fármaco. La concentración total de proteínas se encuentra disminuida en el paciente pediátrico, esto debido a que presentan una inmadurez hepática, la cual se va completando con el crecimieto y desarrollo del niño; concentración de 2 a 3 veces menor de alfa-1-glucoproteína y lipoproteínas, y persistencia de albúmina fetal con menor afinidad condicionando mayor droga libre. 2. Volumen de distribución en lactantes y niños, y que significa farmacológicamente. Los pacientes pretérminos y neonatos tienen mayor volumen de distribución (proporción de agua corporal total). Lo cual significa que: a. Mayores dosis de carga (mg/kg), basado en el peso, para alcanzar la concentración plasmática efectiva para el efecto deseado. b. Sin embargo, también se observa mayor sensibilidad a los efectos farmacológicos de fármacos como (digoxina, dopamina, succinilcolina y antibióticos). c. Las dosis deben titularse adecuadamente con relación a la respuesta esperada. Composición corporal: § Menor % de grasa y músculo en el pretérmino y RN término. § Importante en medicamentos dependientes de redistribución. § Pico plasmático inicial esperado. § Mayor concentración plasmática sostenida. § Prolongación de los efectos clínicos: Barbitúricos, Opioides, Relajantes neuromusculares, considerar respuesta con menor dosis. 3. ¿Cuál es el porcentaje de volumen extracelular en neonatos y a qué edad se invierte? En neonatos, el volumen extracelular representa aproximadamente el 40% del peso corporal total, en comparación con adultos que es 20%. Esta alta proporción es debido a las necesidades metabólicas y fisiológicas en el periodo neonatal. Hacia los 12-18 meses de edad, esta distribución se aproxima a la observada en adultos. 4. Mencione cuál es el porcentaje de muscular y de grasa por grupo de edad. Edad Composición Corporal Neonatos Grasa corporal: 10-15% del peso total (0-28 días) Masa muscular: 20-25% Agua corporal total: alta (75-80%) Lactantes Grasa corporal: 15-25%. (1 mes - 2 años) Masa muscular: 25-30% Agua corporal total: disminuye gradualmente (65-70%). Escolares Grasa corporal: 15-20%, puede variar. (3-11 años) Masa muscular: 30-35% Agua corporal total: 60-65%. Adolescentes Grasa corporal: hombres: 10-15%, mujeres: 20-25%. (12-18 años) Masa muscular: 35-40% Agua corporal total: alrededor de 60%, similar al adulto. 5. ¿Cuáles son las fases de metabolismo hepático? Fase I: las reacciones de fase I trasforman el fármaco por oxidación, reducción, hidrolisis e hidroxilación. Estas reacciones dan un metabolito con menor actividad que la droga madre o completamente inactivo. Las reacciones de oxidación y reducción dependen en mayor medida de los sistemas enzimáticos del citocromo P450 y de la NADPH-reductasa. Fase II: las reacciones de fase II transforman el fármaco a través de reacciones de conjugación como glucuronidación, sulfatación y acetilación en formas más polares. 6. ¿Cuáles son las principales isoformas que metabolizan los fármacos anestésicos? I. CYP3A4/5: Es una de las isoformas más abundantes en el hígado y el intestino y está involucrada en el metabolismo de muchos anestésicos intravenosos y opioides (por ejemplo, midazolam y fentanilo). La actividad de CYP3A4 aumenta progresivamente después del nacimiento y alcanza niveles similares a los de los adultos alrededor de los 1-2 años. II. CYP2B6: Esta isoforma metaboliza agentes como el propofol. La actividad de CYP2B6 es más baja en recién nacidos y aumenta a medida que el sistema enzimático madura, lo que puede afectar la farmacocinética de algunos anestésicos en edades tempranas. III. CYP2C9 y CYP2C19: Estas isoformas metabolizan algunos anestésicos, como el tiopental y ciertos antiinflamatorios. La expresión de CYP2C9 y CYP2C19 también es baja en neonatos y se incrementa durante los primeros meses de vida. IV. CYP1A2: Involucrada en el metabolismo de algunos agentes anestésicos y analgésicos. Su actividad es mínima al nacer y madura lentamente en comparación con otras isoenzimas, lo que puede impactar la eliminación de algunos fármacos en lactantes. V. Esterasas plasmáticas: Aunque no pertenecen al sistema CYP450, estas enzimas metabolizan agentes como el remifentanilo y el etomidato, que requieren hidrólisis rápida. Las esterasas plasmáticas son funcionales desde el nacimiento, lo cual facilita el uso de estos agentes en neonatos. 7. ¿Cuál fase de metabolismo esta disminuida y a qué edad madura completamente? La fase I no se encuentra totalmente desarrollada en el recién nacido siendo entre 2 a 36% de la actividad del adulto, el sistema de CYP450 se desarrolla para algunas subclases a los 3 a 6 meses y en otros de los 4 a 6 meses. 8. ¿Qué fase está presente al nacimiento? La fase II, principalmente el proceso de sulfatación y en menor medida la glucuronidación. 9. En cuanto al aclaramiento, ¿A qué edad se encuentra madura la filtración glomerular y absorción tubular? Filtración Glomerular (FG): En los neonatos, la FG es aproximadamente del 30-40% del valor adulto debido a la inmadurez de las nefronas y el flujo sanguíneo renal. La FG aumenta rápidamente en los primeros días y semanas de vida, alcanzando aproximadamente el 50-60% del nivel adulto a los 2-3 meses. La FG madura completamente y se asemeja a los niveles adultos alrededor de los 1-2 años de edad. 10. Los anestésicos locales, ¿por qué citocromo es metabolizado y por qué en los niños recién nacidos, neonatos las concentraciones analgésicas son seguras para anestesia? Anestésicos locales de tipo amida (como lidocaína, bupivacaína, ropivacaína) se metabolizan principalmente por las isoenzimas CYP1A2 y CYP3A4 del sistema CYP450. Estas enzimas están involucradas en la biotransformación de estas sustancias, que son descompuestas a metabolitos activos o inactivos. Anestésicos locales de tipo éster (como procaína, cloroprocaína) se metabolizan principalmente a través de esterasas plasmáticas, que no dependen del sistema CYP450 y se encuentran en la sangre y en otros tejidos. Estos anestésicos son más rápidamente eliminados en neonatos debido a la acción de las esterasas plasmáticas, aunque los recién nacidos y los lactantes tienen una actividad enzimática algo reducida en comparación con los niños mayores. 11. ¿Por qué la ropivacaína al 1% es seguro para un bloqueo neuroaxial en un neonato? Por su alta unión a proteínas y menos fármaco libre, con menos efectos secundarios y menos riesgo de toxicidad sistémica. Además de su alta potencia (8 veces más que la lidocaína) que brinda analgesia postquirúrgica. 12. ¿Qué diferencias tienen los receptores nicotínicos al nacimiento, por lo que los relajantes neuromusculares tienen respuesta miasteniforme? Los receptores de acetilcolina inmaduros se encuentran en los neonatos, se caracterizan por la sustitución de la subunidad épsilon por una gama, se desarrollan en la placa neuromuscular, pero también en la membrana muscular a nivel extra sináptico. Los receptores inmaduros tienen las siguientes diferencias: su vida media es de 24 horas versus 2 semanas de los maduros. El tiempo de permeabilidad del canal iónico es 2 a 10 veces mayor que en el maduro. Diferente sensibilidad a los antagonistas y diferente sensibilidad y/o afinidad de las subunidades a sus ligandos. Esto explica la respuesta miasteniforme, en los neonatos, ante el uso de relajantes musculares despolarizantes (se da un bloqueo de fase 2). Estos receptores sufren una involución progresiva luego del nacimiento. Desaparecen a los 20 meses siempre que no existan lesiones nerviosas, miopatías, falta de movimiento que determinen su permanencia. Cobran especial importancia en pacientes con denervaciones, miopatías, quemaduras donde aparecen estos receptores por lo que el comportamiento al usar relajantes neuromusculares despolarizantes puede ser indefinido. 13. ¿Cuáles son las causas por las que los niños pequeños tienen mayor sensibilidad a los efectos adversos de succinilcolina? Se debe a la inmadurez de las colina esterasa plasmáticas, una mayor sensibilidad a los bloqueos neuromusculares, el volumen de distribución mayor, y el riesgo de hiperpotasemia. Por estos motivos, es fundamental ajustar cuidadosamente la dosis y evaluar el riesgo de complicaciones antes de administrar succinilcolina en neonatos y lactantes. 14. ¿Cuál es el opioide ideal, que no presenta modificaciones por la diferencia fisiológica de los niños? Esto se debe a que las colinoesterasas plasmáticas están presentes al nacimiento. Remifentanilo es considerado el opioide "ideal" en pediatría para el manejo del dolor y la anestesia debido a su metabolismo rápido por esterasas plasmáticas y su vida media corta, lo que lo hace adecuado para niños recién nacidos y neonatos, sin verse influenciado de manera significativa por las variaciones fisiológicas típicas de esta población. 15. ¿Por qué los recién nacidos tienen mayor incidencia de depresión cardiovascular por fármacos inhalados? Los anestésicos inhalados atenúan la contractilidad de los miocitos ventriculares a través de los canales de calcio tipo L y suprimen la respuesta barorrefleja del tono simpático, predominando la bradicardia marcada por la respuesta parasimpática sobre el miocardio. 16. ¿Por qué en los niños se puede realizar inducción por halogenados y no en adultos? Por la farmacodinamia en el niño que genera un rápido efecto del anestésico inhalado; aumento de fracción del gasto cardiaco, aumento de la ventilación alveolar, disminución de la solubilidad sangre/gas, disminución de la solubilidad tejido/sangre. 17. Tipo de inducción por halogenado en niños. Secuencial o por gravedad Capacidad vital Espontánea o por Breath and steal volumen corriente 18.- Factores relacionados con la edad que alteran la farmacocinética de fármacos en niños: Explique qué características tienen los niños conforme a los siguientes cambios: § pH gástrico: Al nacimiento el pH es casi neutro, entre los 6 y 8, probablemente por la ingestión de líquido amniótico, luego de unas horas baja rápidamente a 1.5 y hasta 3 hasta volver a la neutralidad en el plazo de 24 a 48 horas. Entre los 10 a 30 días va descendiendo en forma progresiva hasta 3.5 a 5 para alcanzar los valores del adulto a los 3 meses de edad. § Tiempo de vaciamiento gástrico: se ve prolongado en los recién nacidos y prematuros de hasta 6 a 8 horas. Alcanza los niveles del adulto hacia los 6 meses. § Tránsito intestinal: actividad irregular e imprescindible. § Tipo de alimentación: En el caso de los líquidos el vaciamiento será más rápido que los sólidos, por eso la forma ideal de administración oral es en solución. § Superficie de absorción: Aumento de la biodisponibilidad debido a que el complejo fármaco alimento se elimina lentamente permaneciendo más tiempo en contacto con las superficies de absorción del intestino. § Flujo sanguíneo local: La velocidad y la cantidad de droga absorbida por vía intramuscular puede ser variable durante los primeros 15 días de vida por las modificaciones adaptativas en el flujo sanguíneo local. § Masa y contracciones musculares: Importante en la absorción el grado de actividad muscular, cuando se utilizan bloqueadores neuromusculares tipo curares y luego se administra otra droga por vía intramuscular puede reducir la absorción. § Estructura de la capa córnea: Escaso desarrollo y queratinizado del estrato corneo, lo que predispone a una mayor pérdida de temperatura. § Hidratación cutánea: Los neonatos pretérmino poseen un área de superficie corporal en relación con el peso mucho mayor que en el adulto, poseen gran hidratación. Si un recién nacido recibe la misma dosis percutánea de un compuesto, la biodisponibilidad sistémica por kilogramo de peso corporal es 2 a 3 veces más grande en el neonato. Ø Flujo sanguíneo de órganos y tejidos: La cantidad de sangre que llega a cada órgano y tejido determina la cantidad de fármaco disponible en este compartimento. Ø Volumen y composición de compartimientos hídricos: El cuerpo está compuesto de 50% a 70% de agua, las variaciones dependerán de la cantidad de tejido adiposo, el cual contiene solo un 10% de agua, mientras el musculo contiene un 75% de agua. Ø Unión a proteínas plasmáticas: las proteínas plasmáticas se encuentran disminuidas, 3 veces menos la alfa 1 RN: 80% agua 40% LEC 35% LIC glucoproteína y lipoproteínas, la albúmina fetal tiene 1-6m: 70% agua 30% LEC 40% LIC menor afinidad farmacológica, lo que genera mayor 6-12m: 60% agua 27% LEC 33% LIC cantidad de fármaco libre, Alcanzan los valores normales 1-3 a: 60% agua 25% LEC 35% LIC al año. 3-10 a: 60% agua 20% LEC 40% LIC Ø Afinidad celular: mayor permeabilidad de membranas. En la barrera hemato-encefálica aumenta la sensibilidad a sedantes, hipnóticos y narcóticos. § Concentración de enzimas metabolizadoras de drogas. § Sistema enzimático P450 presente desde el nacimiento, pero con disminución de su actividad 25-50% hasta los 2 meses. § Desarrollo completo del metabolismo hepático fase 2 hasta los 2-4 años, aumenta el metabolismo entre los 4-10 años (disminuye la vida media del fármaco). § Disminución de enzimas plasmáticas y sanguíneas hasta 1 año § Alteraciones del flujo sanguíneo hepático: se encuentra disminuido el flujo sanguíneo, por lo tanto, disminuye el aclaramiento hepático y los efectos farmacológicos estarán prolongados. Flujo sanguíneo renal: disminuido en regiones peritubulares Filtración glomerular: depende del flujo sanguíneo renal, unión a proteínas plasmáticas y superficie de filtración. Todos modificados con la maduración o Pretérmino: 0.7-2 ml/mino o Término: 2-4 ml/mino o Adulto: 130 ml/min Capacidad renal máxima a los 2-3 años Secreción tubular: madurez hasta las 35 semanas de vida por bajo flujo sanguíneo, inmadurez en abastecimiento de energía, pequeña masa tubular. Depuración de medicamentos normal al mes. Reabsorción tubular: pequeña masa tubular, resorción pasiva reducida (carga osmótica inadecuada). 19.- Complete el cuadro de opioides. 20.- Realice un cuadro de anestésicos locales, con mecanismo de acción, unión a proteínas, metabolismo, dosis, vía de administración, dosis toxica y tiempo de vida media según la vía de administración. Aspecto Lidocaína Bupivacaína Ropivacaína Mecanismo de Bloqueo de canales de Bloqueo de canales de Bloqueo de canales de Acción sodio, inhibiendo la sodio, inhibiendo la sodio, inhibiendo la transmisión nerviosa. transmisión nerviosa. transmisión nerviosa. Unión a 65% 95% 94% Proteínas (%) Metabolismo Hepático (CYP450). Hepático (CYP450). Hepático (CYP450). Dosis (mg/kg) 3-5 (sin epinefrina), 7 (con 2-2.5 2.5-3 epinefrina). Vía de IV, infiltración, epidural. Epidural, intratecal. Epidural, infiltración. Administración Dosis Tóxica 300-500 175-225 200-250 (mg) Vida Media 90-120 180-240 120-150 (min) 22.- Describa los halogenados, y el CAM según el grupo de edad. Aspecto Sevoflurano Isoflurano Desflurano Halotano Características Inducción rápida, Potente, inicio Recuperación rápida, Uso limitado por ideal en niños. lento. irritante respiratorio. hepatotoxicidad. Mecanismo de Potencia GABA- Potencia GABA-A, Potencia GABA-A, Potencia GABA-A, Acción A, inhibe NMDA. inhibe NMDA. inhibe NMDA. inhibe NMDA. CAM por Grupo de Edad Recién nacidos 3.2-3.3 1.6-1.9 9-10 0.87 (%) Lactantes (6 3.0 1.6 9.1 1.0 meses) (%) Niños (1-5 años) 2.5-2.6 1.6 8.0 0.9 (%) Adultos jóvenes 2.1-2.3 1.2 6.6 0.75 (%) Adultos 1.4-1.6 1.0 5.2-5.8 0.64 mayores (%) 23.- Realice un cuadro con los inductores más usados en pediatría, con su mecanismo de acción, metabolismo, aclaramiento, tiempo de vida media y dosis. Inductor Mecanismo de Metabolismo Aclaramiento Vida Dosis Acción (mL/kg/min) Media (mg/kg) (min) Propofol Potencia GABA-A, Hepático (CYP450) y 30-50 20-40 2-3 efecto sedante e extrahepático. (inducción). hipnótico. Tiopental Potencia GABA-A, Hepático (oxidación 3-4 150-200 3-7. induce anestesia y conjugación). rápida. Ketamina Antagonista de Hepático (CYP450, 17 45-80 1-2 (IV), 4- NMDA, efecto principalmente 6 (IM). disociativo. CYP3A4). Etomidato Potencia GABA-A, Hepático y por 18-25 75-100 0.2-0.3. estabilidad hidrólisis plasmática. cardiovascular. Midazolam Potencia GABA-A, Hepático (CYP450, 6-11 90-150 0.1-0.2 (IV). efecto ansiolítico y principalmente sedante. CYP3A4). 24.- En cuanto al propofol describa TIVA manual según el modelo Morse y MacFarlan. En modalidad TCI, describa que modelos farmacocineticos existen y cuales son sus variantes de cada uno de ellos en pediatría. 1. Modelo de Marsh (3 compartimentos): Ø El más utilizado en pediatría. o Considera tres compartimentos: central (plasma), periférico (tejidos bien perfundidos) y un compartimento más lento (tejidos menos perfundidos). o Aplicación pediátrica: A medida que el niño crece, se ajusta la dosis según el cambio en el volumen de o distribución. 2. Modelo de Schnider (2 compartimentos): § Un modelo más simple que se basa en dos compartimentos. § Aunque utilizado más en adultos, algunos sistemas TCI aún lo emplean, pero menos comúnmente en pediatría. 3. Modelo de Minto (5 compartimentos): § Más complejo, utilizado en bombas TCI avanzadas, donde se detallan más fases del metabolismo del fármaco. § Aplicación pediátrica: Permite una predicción más precisa del comporta 25.- ¿Qué es una D95 de los relajantes musculares? La D95 es la dosis de un relajante muscular que proporciona un bloqueo neuromuscular del 95%, lo que se considera suficiente para muchos procedimientos quirúrgicos sin alcanzar un bloqueo completo. 26.- Realice un cuadro de la dosis D95 de los relajantes musculares por grupo de edad. Relajante Recién Nacidos Lactantes Niños Adultos Adultos Mayores Muscular (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) Rocuronio 0.45-0.5 0.45-0.5 0.6 0.6-0.8 0.4-0.5 Vecuronio 0.08-0.1 0.08-0.1 0.1 0.08-0.1 0.06-0.08 Cisatracurio 0.08 0.1 0.1 0.1-0.15 0.1 Succinilcolina 2.0 2.0 1.5-2.0 1.0-1.5 1.0 Atracurio 0.4-0.5 0.4-0.5 0.5 0.5 0.4 27.- Describa cuales son los bloqueos de profundidad de relajación neuromuscular, intenso, profundo, moderado y superficial. § Bloqueo Intenso: Total inmovilidad muscular, respiración y función nerviosa comprometida. § Bloqueo Profundo: Parálisis muscular significativa, respiración asistida o mecánica puede ser necesaria. § Bloqueo Moderado: Relajación adecuada para procedimientos menores, sin parálisis respiratoria. § Bloqueo Superficial: Relajación mínima, respiración no afectada, utilizado en procedimientos menores. 28.- ¿Cuáles son los medicamentos de reversión de relajación residual, y mencione las dosis? NEOSTIGMINA EDROFONIO 20-70 mcg/kg dosis máxima 5 mg, 0.5-1 mg/kg requiere de utilizarse junto con algún anticolinérgico. SUGGAMADEX 2-4 mg/kg, depende de la profundidad del bloqueo neuromuscular 29.- ¿Dónde se puede realizar monitoreo de relajación neuromuscular en pediatría? Monitoreo en el nervio facial (músculo Monitoreo del nervio radial (músculo orbicular de los ojos o risorio) flexor del antebrazo) Monitoreo en el nervio tibial (músculo Monitoreo en el nervio peroneo flexor de los dedos) (músculo extensor de los dedos) 30.- ¿Qué es un bloqueo residual? El bloqueo residual es una condición en la que los efectos de los relajantes musculares persisten después de la extubación, lo que puede comprometer la función respiratoria y aumentar el riesgo de complicaciones postoperatorias. Un adecuado monitoreo neuromuscular y el uso de antagonistas para revertir el bloqueo son esenciales para prevenir y tratar este problema.