Tema 19_Linfocitos T🥰 PDF - Bioquímica e Inmunología

Tema 19 Linfocitos T Bioquímica e Inmunología Dr. José A. Pellicer Balsalobre Grado en Odontología  Producción de linfocitos T  Los precursores de los linfocitos T proceden de la médula ósea, pero maduran en el timo.  Los precursores de los linfocitos T viajan desd...

Tema 19 Linfocitos T Bioquímica e Inmunología Dr. José A. Pellicer Balsalobre Grado en Odontología  Producción de linfocitos T  Los precursores de los linfocitos T proceden de la médula ósea, pero maduran en el timo.  Los precursores de los linfocitos T viajan desde la médula ósea, a través de la sangre, hasta el timo (maduración).  Los linfocitos T vírgenes maduros migran, a través de la sangre, a los órganos linfoides secundarios.  Si los linfocitos T maduros no encuentran antígenos extraños en los órganos linfoides secundarios, vuelven a circular. Limfoide · Sin reconocimiento /maduracion LT A sigue inculando , oSireo en & * acirculación medula Oséa en e oracion en Oganos infoide pues ↓ secundarios /lugar RS = pa no produce 5)MOCITOS 2  !? Eescuta maduración Maduración de linfocitos T como se ↳9 produce ? ↓ precursor linfoide * CABA empieza Autoreactivo Tineo Cortega Medula est int  Los progenitores de las células T αβ son células T doble T2B &B receptor Cas negativas (DN). En la corteza, estas células comienzan a expresar TCR y correceptores CD4 y CD8. poble positivoamaci poss ↑ Notriple egativo unato pa8-4 , 8 * controlar actividar  Los procesos de selección eliminan las células T 2 5. 2 St & doteita - - 15 autorreactivas en la corteza en la etapa doble positiva (DP). TCR receptor CB4  La diferenciación funcional y fenotípica en células T colaboradores CD4+CD8− o CD8+CD4− se produce en la médula, y las células T maduras se liberan a la circulación. Algunas células regulada ↓ nermal doblemente positivas se diferencian en células T reguladoras CD4+CD8−. Selección negativa Op reguladores ↓ Auto-reactivo - ApopTOSiS 3  FBCR - XB Línea germinal del TCR - Oj Cadena β (Cr.7): Segmentos génicos "V", "D" y "J" que codifican la I región variable process 2 recombinación de n93 So Cadena  (Cr.14) : I process de recombinación Segmentos génicos pq2SG "V" y "J" que codifican la región variable El lugar geométrico de la cadena δ está contenido Cadena δ (Cr.14): dentro del lugar geométrico Segmentos génicos "V", de la cadena α "D" y "J" que codifican la E región variable pr 2 Cadena  (Cr.7): Segmentos génicos "V" y "J" que codifican 19 la región variable Un reordenamiento de los segmentos de genes que codifican las regiones variables del receptor para el antígeno de los linfocitos T ocurre aleatoriamente. 4  Diversidad de receptores (Dina 6-Tema (8) 1. Diversidad combinatoria. Diferentes combinaciones de segmentos de genes unidos por & recombinación V(D)J producen diferentes receptores de antígenos.  La recombinación somática de los segmentos “V(D)J” está mediada por una enzima denominada VDJ-recombinasa, compuesta por las proteínas RAG-1 y RAG-2, y por otras enzimas denominadas ligasas que participan en la reparación del ADN. * RecomBiNASAS 2. Diversidad combinatoria entre regiones variables de cadenas α y β. [TdT] 3. Diversidad de unión. La mayor contribución a la diversidad de receptores de antígenos se realiza mediante la eliminación o adición de nucleótidos en las uniones de los segmentos V y D, D y J o V y J en el momento en que estos segmentos se unen.  Adición de longitudes cortas de nucleótidos llamados nucleótidos P.  Adición de hasta 20 nucleótidos llamados N nucleótidos.  Eliminación de nucleótidos (exonucleasas). 5 Transcripción, traducción y ensamblaje del TCR anad B & 1 recombinación 2recombinación 6 Diversidad del receptor TCR habitual Regiones RDC variable ↑infoeconocimiento transmembrase ↑ Statto & RDC1 RDC2 RDC3 3 - VDJ ↓polimaficaso - hinevorables Proy El sitio de unión antigénica del TCRαβ La región RDC3 es la porción de mayor es una superficie plana formada por variabilidad y la más importante en la unión las regiones RDC ubicadas en la al péptido y por tanto en la determinación región variable de las cadenas α y β de la especificidad antigénica del TCRαβ 7  Receptor TCRαβ Heterodimero ( recchoen se imunoglobli Ag sominios Variable Domains  El receptor de linfocitos Tαβ es un heterodímero formado por una cadena "" y una cadena "" unidas por van (V) un puente disulfuro.  Las cadenas "" y "" están formadas por: un dominio variable (V) y un dominio constante (C). est Constant  El receptor de linfocitos T  pertenece a la superfamilia Domains de las inmunoglobulinas. (C)  En los "dominios V" de las cadenas  y  se localizan las regiones hipervariables o “RDC" que se unen al complejo 6 péptido/MHC. belices 1 tallo /6 tallo 1 relicad 8  Complejo TCRαβ/CD3 1TCR +20 ↓E Zeta neterodimens  El complejo TCR/CD3 consta del heterodímero TCR  unido, de forma no covalente, a las cadenas CD3 (ε, , δ) No iguales y "  " (zeta) que son invariantes.  Las proteínas CD3 pertenecen a la superfamilia de las zcadenas 2 inmunoglobulinas. 1dominio  Las proteínas CD3 y las cadenas "" son necesarias para la expresión del receptor TCR funcional en la superficie 5g del linfocito T.  Las proteínas CD3 y las cadenas  transducen, a través de motivos ITAM, señales intracelulares que activan al # & linfocito T. ⑥ *  El ensamblaje de las cadenas  y  del TCR da lugar, en el retículo endoplásmico, a una molécula TCR  que 5tam # posteriormente es transportada a la superficie del Factivación) # Basada # linfocito T junto con las proteínas CD3 y las cadenas . a la a fosfarilación casca de cadena jeta señales CD3 no reconoce esta dentro = SiEMPRE a madie = pq prot en cito depende de la Solo se reconoce xyß 9 ⑧Quinasa  TCRαβ y TCRγδ reconocimiento moleculas del sin direct CPA-reco Direct bianoleculas 8a b &B imabitual  Reconoce H glicoproteínas,  Reconoce · 1 péptidos antígenos lipídicos y presentados por MHC S pequeñas moléculas (requiere procesamiento fosforiladas (no requiere antigénico). procesamiento antigénico).  Alta diversidad. 2  Diversidad limitada. 2 S  3 No se conocen las moléculas ↑receptores que presentan los antígenos. TXB + S -más baja pg ↓ capacidad reconocer m Lx yB + comunes 10 Etapas de la respuesta inmune celular A mismo tiempo TCDP - The , The , Tha7 MLa ll =204 · j Diferenciación El reconocimiento de antígenos por parte de los linfocitos T induce la secreción de citoquinas (IL- 2), particularmente en los linfocitos TCD4+, la expansión clonal como resultado de la so proliferación celular y la diferenciación de los I linfocitos T en células efectoras o células de · memoria. -L 2 - En la fase efectora de la respuesta, los linfocitos T CD4+ efectores responden al antígeno Peptido produciendo citoquinas que tienen varias NLAT TC : HL5 : 08 acciones, como el reclutamiento y la activación S de leucocitos y la activación de linfocitos B, mientras que los CTL CD8+ responden matando Proliferar otras células y secretando citoquinas inflamatorias. Diferenciación 11 Estructura y función de CD4 y CD8 -interacionar H prot transmb Nunca zalavez - struct f Selección y L /201 - pero debe perder uno  El co-receptor CD4 confiere restricción por 4 => monomero moléculas HLA-II. El correceptor CD8 confiere restricción por moléculas HLA-I. cetix Meterodimero &  Ambos co-receptores favorecen la adhesión Me · B intercelular de la sinapsis inmunológica al unirse a las moléculas delAMHC. Funciones  Participan en la transducción de señales implicadas en la maduración de los linfocitos T (timo) y su activación en órganos linfoides secundarios. 12  /amplifica activación la CAz marcadora clare = de Estructura y función del receptor coestimulador CD28 ↳T CO28 086 CPA C080 superficie Ligandos CD80 y CD86B7-1 T Al B7-2 I (CD80) (CD86) I La molécula CD28 es el principal receptor -manomeros coestimulador de los linfocitos T (segunda señal de activación). CPA 1 Superfamilia CD28 se une a ligandos B7 (CD80/CD86) de 1 las “Igs” que se expresan en “CPAs" y actúan como señal de moléculas coestimuladoras. estimulación Funciones La unión de CD28 a ligandos B7 favorece Superfamilia = seume la supervivencia de los linfocitos T, su de las “Igs” 2cadenas proliferación y diferenciación a linfocitos Homodimero iguales T efectores. Célula T CD28 induce un aumento en la síntesis de IL-2 y la expresión del receptor de alta CD28 afinidad por IL-2 en los linfocitos T F 2 cad 13 Activación de linfocitos TCD4+ La activación del linfocito T CD4+ requiere dos señales: TCR MHC-II TCY CPA 1ª señal: reconocimiento específico del complejo péptido- a 9CR M MHC-II por parte del TCRαβ y unión del correceptor CD4 a CD4 2Di PLI put est la molécula MHC-II. 3 028 (CD80/86) 080-26 - 2ª señal: interacción CD28-B7 (CD80/86). reconoce La activación del linfocito TCD4+ induce: ↑ Factor de Explica Señal crecimiento de  La síntesis de IL-2 (factor de crecimiento de linfocitos T). linfocito T Pescrita  Expresión del receptor de IL-2 de alta afinidad. 4 = Tripe interaccion Libera p reconoce esta ahi ciclo 5L2 /activar ciclo ef Y para LFprolifener IL-2 estimula la IL-2 es un factor de La IL-2 es necesaria supervivencia y diferenciación de para la supervivencia proliferación de linfocitos T activado y función de los linfocitos T para linfocitos T linfocitos T activados. efector y memoria. reguladores. T CD4+ memoria TCD4+ efectoras - & Diferenciación cuale El ci 14 ? sla se mitógenos 11 : prolifera activa ciclo & Amplificación de la respuesta de linfocitos TCD4+ CPA + CD40 2. El CD40L expresado en el linfocito T activado se une al CD40 ubicado en las CPAs y estimula la expresión de CD28 CD40L más moléculas B7 y la secreción de citocinas que activan al linfocito T. + Linfocito TCD4+ 1. El reconocimiento del antígeno por parte de los linfocitos T, junto con la co-estimulación (CD28-B7), 3. Por lo tanto, los CPA son más induce la expresión de la molécula ligando CD40 capaces de promover la (CD40L) en los linfocitos T activados activación de los linfocitos T 15  TCDS CPA ① TC MLAS ②08Lase Activación de linfocitos TCD8+ gracias a TCD4+ ③ Deg CD80-86 A) CPA presenta el antígeno a los linfocitos TCD4+ B) CPA activada encuentra el linfocito TCD8 + y TCD8+ simultáneamente más tarde 5L-2 4 Paracrino molima acon & · A) Las “CPAs” activan a los linfocitos TCD4+ para que secreten citocinas (p.ej. IL-2) que estimulan la proliferación de linfocitos TCD8+ y su posterior diferenciación a linfocitos T citotóxicos (CTL). B) Los linfocitos TCD4+ inducen la expresión de más moléculas co-estimuladoras en la “CPA”, a través de la interacción CD40L-CD40, aumentando así la capacidad de la “CPA” para estimular la proliferación de los linfocitos TCD8+ y su posterior diferenciación a linfocitos T citotóxicos (CTL) - 54-2 ~ Activación CPA * condicion namal : puede secretar PERO TCDA4 : 5L-2 ↓ secretada por COA &TCD8 : peligroso ↓ meca para 16 a encA difentre : segurar la activación  como pasamos 424 a [T04 En The Thyz Tipos de linfocitos TCD4 Lonvencional b : Tho = en LTh , 2, 17 depende de las citoquínos el ambiente 9 hay en Linfocitos Th0 (linfocitos sin diferenciar) citoquinas /IL-1 diff función efectual & : tie si producen citoquinas a IL-2, citoquiras & - Secretan TRANSfama Secretar bacte LB ? 17  04 Funciones efectoras de los linfocitos Th1 colaboradores CPA Patógeno intracelular  Los linfocitos Th1 se generan en respuesta a +IL-12, IFN- -diferenciarse IL-12 es secretada por células patógenos intracelulares, en presencia de IL-12 e dendríticas y macrófagos e IFN-γ por células NK en respuesta a IFN-γ. microbios intracelulares PRODUCEN · proliferación (DPy 08  Los linfocitos Th1 que reconocen los antígenos IFN- IL-2, IFN- asociados al macrófago activan los macrófagos citotásicas por la ruta clásica (M1) a través de interacciones Activación de macrófagos Activación de TCD8+ CD40L-CD40 y la secreción de la citoquina IFN-γ clásicos (M1) y NK para destruir los microbios intracelulares. ↓ Macro relacionado con Inflamación.  Los linfocitos Th1 activan las células TCD8+ y NK. Lisis y degradación de fagocitos FinaloFrano molapotitentes 2 microorganismos Célula NK como se divide 55 L intracelulares TCD8+ Inmunidad celular 18  Basófilos Funciones efectoras de los linfocitos Th2 Mastocitos quien da 54d [ para diferenciarse? la 5L4 liberan 5 4 -  Las células dendríticas pueden responder a las citocinas producidas en el epitelio convirtiéndose en inductores de Th2. S  La IL-4 producida por las propias células T activadas o por los mastocitos y los eosinófilos estimulan la diferenciación de las células TCD4+ vírgenes al subconjunto Th2.  La IL-4 producida por las células Th2 amplifica esta respuesta e inhibe el desarrollo de las células Th1 y unz Th17. 5) 4 estimular L B :. 5) 5 activa a : cosinófilos 6 5) + 13 : activa a macólagosmeen 19 Funciones efectoras de los linfocitos Th17 CPA Patógeno TGO extracelular Las células dendríticas secretan IL-6 e IL-1 & + TGF-, IL-6/IL-1 y varios tipos de células secretan TGF-β en Diferenciación  Los linfocitos Th17 se generan en respuesta a patógenos respuesta a bacterias y hongos extracelulares. extracelulares, en presencia de TGF-β, IL-6 e IL-1.  Producen IL-17 e IL-22 que inducen respuestas inflamatorias agudas en los neutrófilos para matar Producen bacterias y hongos extracelulares. Estravas IL-17 IL-22 sange tejido Reclutamiento de neutrófilos Reparación de tejidos -Ma INFLAMACIÓN FUNCIÓN EPITELIAL DE BARRERA 20  N 15ly Regulación negativa entre Th1, Th2 y Th17 IFN- 1 Th17 no inhibe a Thr IL-4 0Th2 ② The inhibe a Th2y Thr IL-4 IFN- Ing ③ The inhibe The y Th (51 4) -  Los linfocitos Th1 inhiben el desarrollo de los linfocitos Th2 y Th17  Los linfocitos Th2 inhiben el desarrollo de los linfocitos Th1 y Th17 21  Mecanismos efectores de los linfocitos TCD8+ Igranulos) y NT 1. Mecanismo dependiente de gránulos: 2. Mecanismo dependiente de los receptores de Los linfocitos T CD8+ citotóxicos se muerte celular (Fas o CD95): los linfocitos T CD8+ activan para liberar (por exocitosis) el citotóxicos activados expresan una proteína de contenido de los gránulos (perforina y membrana denominada ligando Fas (FasL o CD95L), que se une a un receptor inductor de muerte, Fas granzimas) en la sinapsis inmunológica.- >rempe mb (CD95), en las células diana. Activan ato CA95: CDGSL Amen nopusis Apoptosis de la célula objetivo So m se. infectada escremaen en amb : scosore e action caspasa en Las caspasas destruyen No encito. el citoesqueleto y apopalosis Perforina y activan las enzimas granzima nucleasas que Los macrófagos fagocitan destruyen el ADN. las células apoptóticas y Sinapsis inmunológica 22 los cuerpos apoptóticos. Dr. José A. Pellicer Balsalobre [email protected] UCAM Universidad Católica de Murcia © UCAM © UCAM