Tema 18: Linfocitos B (Bioquímica e Inmunología) PDF

Tema 18 Linfocitos B Bioquímica e Inmunología Dr. José A. Pellicer Balsalobre Grado en Odontología  Tema 18 Linfocitos B Bioquímica e Inmunología Dr. José A. Pellicer Balsalobre Grado en Odontología Producción de linfocitos B 1. Los linfocitos B se generan en la m...

Tema 18 Linfocitos B Bioquímica e Inmunología Dr. José A. Pellicer Balsalobre Grado en Odontología  Tema 18 Linfocitos B Bioquímica e Inmunología Dr. José A. Pellicer Balsalobre Grado en Odontología Producción de linfocitos B 1. Los linfocitos B se generan en la médula ósea (desde el nacimiento), salen de la circulación y migran a los órganos linfoides secundarios donde completan su maduración (especialmente en el bazo). 2. Si los linfocitos B no encuentran antígenos extraños en los órganos linfoides secundarios, continúan recirculando. 3. Reconocimiento ilimitado de Ags: reordenamiento de secuencias. 2 Línea germinal de las IGs Cadena pesada (H) (Cr.14): segmentos génicos "V", "D" y "J" que codifican las regiones variables Cadena ligera“” (Cr.2): segmentos génicos “V” y “J” que codifican la región variable Cadena ligera“” (Cr.22): Segmentos génicos "V" y "J" que codifican la región variable. Cada segmento "J" va acompañado de un gen que codifica la región constante Hay un reordenamiento aleatorio de los segmentos de genes que codifican las regiones variables del receptor para el antígeno de los linfocitos B. 3 Maduración de linfocitos B Célula madre  linfocito Pro-B. Las células pro-B: producen moléculas de superficie como CD19 y CD10. Las proteínas Rag-1 y Rag-2 se expresan por primera vez en esta etapa. La enzima TdT, que cataliza la adición de nucleótidos N de unión, se expresa más abundantemente durante la etapa pro-B cuando ocurre la recombinación VDJ. La diversidad de unión atribuida a la adición de N nucleótidos es más prominente en genes de cadena pesada reorganizados que en genes de cadena ligera. 4 Transcripción, traducción y ensamblaje 5 Diversidad de receptores 1. Diversidad combinatoria. Diferentes combinaciones de segmentos de genes unidos por recombinación V(D)J producen diferentes receptores de antígenos.  La recombinación somática de los segmentos "V(D)J" está mediada por una enzima denominada VDJ-recombinasa, compuesta por las proteínas RAG-1 y RAG-2, y por otras enzimas denominadas ligasas que participan en la reparación del ADN. 2. Diversidad combinatoria entre regiones variables de cadenas "H" pesadas y cadenas "L" ligeras. 3. Diversidad de unión. La mayor contribución a la diversidad de receptores de antígenos se realiza mediante la eliminación o adición de nucleótidos en las uniones de los segmentos V-D, D-J o V-J en el momento en que estos segmentos se unen.  Adición de longitudes cortas de nucleótidos llamados nucleótidos P.  Adición de hasta 20 nucleótidos llamados nucleótidos N.  Eliminación de nucleótidos (exonucleasas). 6  Región RDC3  El sitio de unión antigénica de la "Ig" es una superficie formada por las regiones RDC (región determinante de la complementariedad) ubicadas en la región variable de las cadenas pesada (H) y ligera (L).  La región RDC3 es la más variable e importante en la unión al antígeno y en la determinación de las especificidades de "Ig". 7 Linfocito B inmaduro Linfocito B inmaduro Expresión de IgM IgM CD19 B inmaduro CD20 1. Expresión de IgM (BCR) en la superficie. 2. Los linfocitos B inmaduros van a ser sometidos a un proceso de Tolerancia "selección negativa" mediante el cual los linfocitos B auto- central reactivos serán eliminados o inactivados. 8 Tolerancia central Selección negativa Deleción clonal Reconoce antígenos propios (Apoptosis) con avidez intermedia/alta Edición del receptor de antígeno de linfocitos B "IgM" Linfocitos B inmaduro auto-reactivo (Recombinación adicional V-J de cadena ligera) B inmaduro Linfocitos B Linfocitos B no auto-reactivos reactivos Apoptosis Circulación Linfocitos B inmaduro auto-reactivo Reconocen antígenos propios B con poca avidez Anergia inmaduro (Inactivación funcional) 9 Linfocito B maduro Linfocito B inmaduro Linfocito B maduro IgM IgM IgD CD19 CD19 B B inmaduro maduro CD20 CD20 Fase independiente de antígeno El El último últimopaso pasoen enlalamaduración maduracióndel dellinfocito linfocitoBBfolicular folicularo o convencionalimplica convencional implicalalacoexpresión coexpresióndedeIgMIgM e IgD e IgD enen superficie la superficie. 10  Activación de linfocitos B imoglo Resultado de imagen de negative selection b lymphocytes LB : Ag LTCD&  El reconocimiento específico del antígeno + por el receptor de superficie (BCR) y el Secretar 3 entrecruzamiento de este receptor inicia la citoquinas: activación de los linfocitos B. T a B : LTCDD ++ ↓  Los linfocitos B en reposo responden a la mayoría de los antígenos gracias a la HLA : CD4 colaboración de los linfocitos Th o helpers activados (TCD4+ activado). Estos antígenos se conocen como T-dependientes. ↑ (expansión clonal) proliferación LBmemoria 5 Diferenciación epasmaticasplan ocitor 11  Estructura del receptor BCR /Ac 5g my p 1-reconoce Ag 2-transmite Dominios Dominios señales a1579 1. El "complejo BCR" consiste en una "Igs" (IgM o variables (V) variables(V) IgD) en linfocitos B maduros, o cualquier otro isotipo VH VH ⑧ -Activan ITAM (IgG, IgA, IgE) en linfocitos activados y de memoria, cadenas invariantes denominadas Igα (CD79a) y Igβ · VL CH1 CH1 VL 4-transenite CL CL (CD79b). señales a Cadena ligera“ o ” CH2 CH2 citoplasma 2. En los "dominios V" de las cadenas "H" y "L" se Cadena pesada“” Lib latraves CH3 CH3 ubican las regiones hipervariables o “RDC" que se de casnasade unen al antígeno. CH4 CH4 fosforilation · est - marcadara 3. Las cadenas Igα e Igβ son necesarias para la ↑ - de Linfo expresión de "BCR" en la superficie del linfocito B, y contienen motivos "ITAM" en sus tallos C679 b 6 ↑ citoplasmáticos que median en la transmisión de NETERODIMERO enTallos: ecadenca = señales de activación. > - actilB 4 -TAM siempre cerce Eng M ↓activación Acti Laseachiasihaenasas * tirosina 12  TCD4 Respuesta de Linfocitos B frente a Ags timo-dependientes La respuesta de los linfocitos B a los antígenos dependientes del timo requiere un contacto directo entre las células auxiliares Th (TCD4+ activado) y los linfocitos B BRA P /BCR) reconde 1. Primera señal de 2. Segunda señal activación de de activación de 3LB- Ag 8 linfocito B 2 linfocito B Presentación 3 de antígeno Citocinas 2 ML CD4 : 45 4 - Al bliberado por LTCD4 Aligando ↳CD2 Y recondes 3 CD40 DOL: 18 LTCDP La unión de "BCR" al 1. La interacción entre CD40L expresado en antígeno es la primera Th helpers (TCD4+ activado) y CD40 [coestimuladoras] Linfocito Helper señal de activación para expresado en linfocitos B. (TCD4+) los linfocitos B 2. Citocinas producidas por los linfocitos Th Desches (TCD4+ activado). moliferación-diff 13  Respuesta de Linfocitos B frente a Ags timo-dependientes Repuesta en organos El linfocito T es activado por las células dendríticas en la corteza parafolicular, mientras que el linfocito B es activado por el antígeno en el folículo primario. linfoide imunario = ganglio linfático sones + Ag-Zépitopos Los antígenos proteicos son reconocidos de forma I independiente por linfocitos B y T específicos en los I 2 órganos linfoides periféricos, y los dos tipos de células fagocita 2 L3-epítopo e activadas interactúan entre sí para iniciar respuestas inmunitarias humorales. Mar Cap : - Activación Los linfocitos T CD4+ vírgenes se activan en las zonas de CDI linfocitos T por el antígeno (en forma de péptidos activo = asociados al MHC) presentado por las células dendríticas. PROCESO PRESENTACIÓNpresenta septidoM activaatraves Micuración /1 - 204 & Las células B vírgenes en los folículos son activadas por el mismo antígeno (en su conformación nativa). Centro germinales Las células T auxiliares activadas y las células B activadas 8 Foliculares migran entre sí e interactúan en los bordes de los folículos, donde se desarrolla la respuesta inicial de anticuerpos. 14  Eventos en los centros germinales de OLS Respuesta de linfocitos B frente a AGs timo dependientes PROCESSFINAL 1- BC : Ag  Cambio de isotipo de cadena pesada de inmunoglobulina 2 = ML- CD4 "Ig" (IgG, IgA o IgE). 3 - CD40-C40L  Las células B activadas migran hacia el folículo y i - 5 - 4 proliferan, formando la zona oscura del centro germinal.  Estas células B experimentan una hipermutación =Analizar proliferacióndiferenciación somática de los genes Ig V y migran a la zona clara, donde Zonauna - PROFERACIÓN Norma clones linfo encuentran células dendríticas foliculares que muestran antígeno y células Tfh. Zona clana  Las células B con la mayor afinidad se seleccionan para ~ DifERENCIACIÓN depende sobrevivir y se diferencian en células secretoras de = : 2 * - e dendritica anticuerpos y células B de memoria. Y > - LT folicular  Las células secretoras de anticuerpos salen y residen en la CDT médula ósea como células plasmáticas de larga vida, y las células B de memoria ingresan al grupo de linfocitos recirculantes. 2tiposde glB puede diferenciarse : > - ↳Binemoria /Recepto mb reconocer Ag > - R plasmatica * secretar de 15  NO INTERVIENE TCOR Respuesta de Linfocitos B frente a Ags timo-independientes La respuesta de los linfocitos B a los antígenos independientes del Timo no requiere la ayuda de las células auxiliares Th (TCD4+). Activar Linfo: 1. Primera señal de 1 BCR : Ag activación de Corecentorita · 08 BCR linfocito B 2. Segunda señal de activación de linfocito Co-receptores B La unión del antígeno polimérico o multivalente al BCR es capaz de entrecruzar muchos receptores. Este extenso entrecruzamiento es capaz de activar los linfocitos B sin la presencia de linfocitos Th (TCD4+) La unión de correceptores al antígeno aumenta la Antígeno polimérico o multivalente activación del linfocito B compuesto de epítopos antigénicos idénticos repetidos Microorganismo unido al BCR, a través de un antígeno polimérico o multivalente, y a un co-receptor B 16  Co-receptor de linfocitos B ↳ co2i-cars-case 1 BCR- reconoce a Conceptor solo CD2 : Ag CDa-C3D-Ag 1. El co-receptor del linfocito B maduro está 2 Noreconoa gir ractos constituido por la asociación no covalente de complemento C + - (c + plasma 3d un complejo trimolecular formado por el emoceg 2821 receptor del complemento tipo 2 (CR2 o CD21), la molécula CD81 y CD19. 1 domino 5tam CD79 lactivación 2. El receptor del complemento de tipo 2 (CR2 o CD21) se une al componente del Estabiliza recepto estabilizadora cruja ms varias vece complemento "C3d" que, a su vez, se une al microbio, proporcionando así una segunda señal de activación al linfocito B. > - sominio )TAM 5 bstam LB = Quinasas 5AM-activación activos 17 De linfocito B a célula plasmáticas lue e tipo de citoquina eplasmatica puede Secretar No secretar I produci : IN5L/TG pacto decrecimiento uM XD IgM vG Activación, proliferación y diferenciación de linfocitos B D VA IgD v B maduro Fase dependiente de antígeno. ↳ Linfocito B maduro en Linfocito B Célula plasmática reposo activado madura IgM e IgD expresada en Baja secreción de IGs Alta secreción de IGs membrana A  La diferenciación del linfocito B a células plasmáticas produce un aumento en la producción de inmunoglobulinas, así como un cambio en las cadenas pesadas de inmunoglobulina de la membrana a la forma secretada. 18  hacer tablita ↓ C inhisición y usATsen Regulación de células B mediante FcγRIIB (CD32)  El receptor FcγRIIB (CD32), expresado en los linfocitos, y unido a los complejos antígeno- anticuerpo, induce señales de inhibición a través de un motivo "ITIM", lo que conduce a un inhibición , bloqueo de las señales de activación mediadas fUSTATASAS por el receptor de linfocitos B (BCR). X - tallo si inhibición CD32 DOMINOS CD320stiM Transmitir señales cascada - &TiM , Inhibición 6 · - de inhibicion tirosina DEFOSFORILACIÓN -citoplasma 19 Dr. José A. Pellicer Balsalobre [email protected] UCAM Universidad Católica de Murcia © UCAM © UCAM