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Tema 8. La expresión de la información genética en el cuerpo humano. Parte 3. Mutación y reparación del DNA ● Las mutaciones del DNA se pueden clasificar según: ○ El tipo celular donde se produzcan: Germinal o somática. ○ Según su magnitud: ■ Grandes mutaciones o anomalías cromosómicas. ■ Puntuale...

Tema 8. La expresión de la información genética en el cuerpo humano. Parte 3. Mutación y reparación del DNA ● Las mutaciones del DNA se pueden clasificar según: ○ El tipo celular donde se produzcan: Germinal o somática. ○ Según su magnitud: ■ Grandes mutaciones o anomalías cromosómicas. ■ Puntuales y medianas: ● Sustituciones. ● Deleciones. ● Inserciones. ○ Según su efecto: ■ Silenciosas. ■ Perjudiciales/beneficiosas. Mutación y reparación del DNA ● Mutaciones puntuales: ○ Sustitución. Mutación y reparación del DNA ○ Inserción/Deleción. Mutación y reparación del DNA ● Efecto de las mutaciones puntuales (sustitución): ○ Mutación silenciosa: No hay variación en el aa sintetizado. ○ Mutación sin sentido: Hay cambio en el aa sintetizado. Mutación y reparación del DNA ○ Efectos de deleción: ○ Efectos inserción: Mutación y reparación del DNA ● Las mutaciones del DNA se pueden clasificar según: ○ El causante: ■ Endógenas o espontáneas: ● Errores en replicación (1/109-1011 nucleótidos). ● Desaminación oxidativa de bases. ● Inestabilidad química del enlace N-glicosídico. ● Mutágenos endógenos (ej. especies reactivas de oxígeno, ROS) ■ Exógenos o inducidas por mutágenos exógenos: ● Agentes químicos(ej: desaminantes, alquilantes, intercalantes) ● Agentes físicos ( ej. radiación UV, radiaciones ionizantes) ● Agentes biológicos (ej. virus) Mutación y reparación del DNA ○ Desaminación de bases: Frecuencia= 1 citosina cada 107. *Cada día100 citosinas→ uracilos. ○ Pérdida del enlace N-glicosídico: *Depurinación. Mutación y reparación del DNA ● Modificaciones de bases por mutágenos endógenos: ● Ej: Radicales libres. Mutación y reparación del DNA ● Además, existen agentes químicos mutágenos como, por ejemplo: ○ Precursores del ácido nitroso  Nitrosaminas. ○ El propio ácido nitroso puede provocar desaminación oxidativa: ○ Agentes alquilantes (introducen grupos alquilo). *Fármacos quimioterápicos que “inactivan” DNA. ○ Agentes físicos como la radiación UV, puede formar Mutación y reparación del DNA ● El DNA tiene sistemas de reparación para algunas de estas mutaciones: Tipo de reparación Ejemplo Tipo de lesión reparada Eliminación de mutágenos (detoxificación) Superóxido dismutasa Evita lesiones oxidativas Reparación de emparejamientos incorrectos Sistemas MutS y MutL Nucleótidos mal emparejados en la replicación o bases modificadas Escisión de nucleótidos Sistema exonucleasa Distorsión de la doble hélice (fotoproductos o sustituyentes voluminosos). Escisión de bases N-glicosilasas del DNA/ Endonucleasas Bases desaminadas, modificadas, sitios abásicos, etc. Reversión directa Fotoliasa/Alquiltransferasas Fotodímeros de pirimidina/Derivados alquilos de base Polimorfismos vs Mutaciones ● La diferencia genética entre individuos está en una pequeña proporción de pb (0.1%, alrededor de 3 millones de pb) y este pequeño porcentaje es el que hace que seamos diferentes (a excepción de los gemelos univitelinos que son genéticamente iguales). ● Se denomina mutación cuando tiene una frecuencia menor del 1% (y es normalmente patológica). Se denomina Polimorfismo cuando su frecuencia es superior al 1%. Se pueden clasificar según la secuencia en la que aparecen, o según los nucleótidos a los que afecta. : ○ Polimorfismo génico (en las secuencias codificadoras) ○ Polimorfismo genético (en todas las secuencias) ○ Polimorfismos de un único nucleótido (SNP) Polimorfismos vs Mutaciones ● Ejemplo de polimorfismo fisiológico: Grupos sanguíneos (sistema AB0). Regulación de la expresión génica en eucariotas ● Características generales: ○ Para que el promotor esté accesible a la RNA polimerasa la cromatina tiene que sufrir cambios estructurales. ○ El modelo principal de regulación es el positivo. ○ Existen muchos y muy complejos factores de transcripción. ○ La transcripción ocurre en el núcleo y la traducción en el citoplasma. ○ Niveles de regulación de expresión génica Regulación de la expresión génica en eucariotas ● Control pretranscripcional: ○ Regulación epigenética: Modificación de histonas (acetilación/desacetilación; metilación), metilación del DNA. ● Son heredables aunque no estén codificados en la secuencia del DNA, se mantienen estables a lo largo del tiempo. ● El ambiente influye en la forma de trabajar de nuestros genes (expresión). ● El ADN tiene información genética guardada. La epigenética “desencripta” esa información mediante la metilación de DNA y las histonas y la acetilación de las histonas. ○ Genoma: Información en cromosomas-genes ○ Epigenoma: Configuración de la expresión génica, nos indica los genes Regulación de la expresión génica en eucariotas ● Epigenética: ● El ser humano es la consecuencia de la conversación entre el entorno y el genoma: ○ ○ ○ ○ Los genes presentan variabilidad: polimorfismos. Los genes conllevan predisposición pero no son determinantes-deterministas. Hay que provocar esa predisposición. Podemos provocar un cambio en los genes según nuestro comportamiento o estilo de vida, según nuestra relación con el entorno, lo que engloba actividades como la nutrición, ejercicio físico, etc. Regulación de la expresión génica en eucariotas ○ Acetilación de histonas. Regulación de la expresión génica en eucariotas ○ Metilación del DNA: ■ Secuencias de CG con la citosina metilada, no se transcriben los genes. (Islotes CpG). ■ Si estas secuencias están sin metilar, se transcriben los genes. *El 4% de la C de los vertebrados está metilada. ○ Estos procesos pueden darse de manera Regulación de la expresión génica en eucariotas ○ Cambios epigenéticos en el desarrollo: Regulación de la expresión génica en eucariotas ● Regulación del comienzo de la transcripción: ○ Modelo positivo: Al unirse la señal al activador, comienza la transcripción. ○ Sin embargo, regiones reguladoras asociadas a sus correspondientes promotores, pueden potenciar o silenciar la transcripción de los genes. Regulación de la expresión génica en eucariotas ● Regulación postranscripcional: ○ Silenciamiento de genes por iRNA (RNA de interferencia). ■ Pequeños fragmentos de RNA pueden inhibir la traducción específica de genes mediante su unión con el mRNA. *stRNA: RNA temporal pequeño. siRNA: RNA de interferencia pequeño. Regulación de la expresión génica en eucariotas ● Regulación del ritmo circadiano: ● Existen unos genes cuya expresión está asociada al ritmo día/noche, de manera periódica en los ciclos de 24h, y que a su vez condicionan la transcripción de otros genes. ● Esto lo hacen mediante 2 bucles de regulación.