Glikojenez ve Glikojenoliz SUNUM-53-Dr.Ali Riza SISMAN

Glikojen Metabolizması: Glikojenez & Glikojenoliz Prof.Dr. Ali Rıza Şişman DEÜTF Tıbbi Biyokimya AD İzmir-2024-25 Karbohidratlar Glukoz Metabolizması Genel bakış  Glikojen Hayvanlardaki depo polisakkarididir Hücrede 1...

Glikojen Metabolizması: Glikojenez & Glikojenoliz Prof.Dr. Ali Rıza Şişman DEÜTF Tıbbi Biyokimya AD İzmir-2024-25 Karbohidratlar Glukoz Metabolizması Genel bakış  Glikojen Hayvanlardaki depo polisakkarididir Hücrede 100-400 Angströmlük granüller şeklinde bulunur Granüller içinde ayrıca glikojen yapım ve yıkımındaki enzimler de yer alır Molekül ağırlığı 108’e kadar çıkabilir (∼55 000 glukoz) Glukozlar α(1→4)-glikozidik bağlar var Dallanma gösterir: 8-14’te bir – Dallanma α(1→6)-glikozidik bağları ile olur – Dallanma glikojen yıkımını kolaylaştırır Glikojen, fosforilazlarca yıkılır  Karaciğer Hücresinde Glikojen Deposu Glikojen granülleri pembe Yeşil mitokondri Yağ damlacıkları Karaciğerin ağırlıkça %10’unu oluşturabilir Nişasta & Glikojen  Glikojen Deposunun Gün Boyu Seyri Karaciğerde doku ağırlığının %10, kaslarda %1-2’sini oluşturur – Kas kütlesi daha fazla olduğundan toplama içindeki payı daha fazla Glikojen 10-18 saatlik bir enerji sağlar  Açlık Durumunda Glikojene İhtiyaç Var  …Glikojen A: Genel yapı. B: Dallanma bölgesinin büyütülmüş hali. Molekül elektron mikroskobi görüntülerinde 21 nm çapında sferik şekilde görülür. Molekül ağırlığı 108 Da olup, her biri 13 glukoz kalıntısı içeren polisakkarid zincirlerinden oluşmuştur. Zincirler dallanmış da olabilir dallanmamış da; 12 iç içe geçmiş tabakadan oluşur (burada dördü gösterilmiştir). Dallanmış zincirler iç katmanlarda, dallanmamışlar dış katmanlarda bulunur (G, glikojen sentezinin primer molekülü olan Glikojenini gösterir). Glikojende İndirgen-İndirgenmeyen Uçlar  Glikojenin Primeri 37 kDa ağırlığında, 349 rezidü içeren bir protein Glikojen sentezinin başlatılması için bir primer olarak görev yapar Tirozin kalıntılarına UDP-Glukoz tarafından verilen glukoz kovalent bağlanır 1→4 bağları eklenmesini glikogenin kendisi katalizler (otokataliz) 7 glukoza kadar ekler; sonrası glikojen sentaz tarafından eklenir  Glikojenin Primerine Glukozların Bağlanması Glikojen sentezinin başlatılmasını sağlar Otokatalitik etkiye sahip Glikojenin proteinin 194. pozisyonundaki Tirozin kalıntısı üzerinden UDP-Glukozdan glukozil transferaz ile glukoz tirozine bağlanır Zincir uzatma aktivitesi ile 6 kez daha tekrar ederek toplamda 7 glukoz, glikojenine bağlanır  UDP-Glukoz Şeker Vericidir Glikojen yapımı için şeker kaynağı şeker-nükleotid olan UDP-Glukoz Glukozun anomerik karbonu ile nükleotid fosfoester bağı oluşturur Nükleotid-şeker; disakkarid, glikojen ve kompleks şekerlere glukoz verir 1953’te Arjantinli Biyokimyacı Luis Leloir buldu  Nükleotit Şeker (UDP-Glukoz) Oluşumu UTP ile Glukoz-1-P reaksiyona girer Glukoz-1-P’nin P’si , UTP’nin 1. P’sine atak yapar PPi açığa çıkar UDP-Glukoz (UDPG) oluşur  Glikojenin Fosforillenmesi İndirgen olmayan uçtan olur Enzim glikojen fosforilaz Glikojen 1 glukoz eksilir Glukoz-1-fosfat oluşur  Glikojenoliz (Glikojen Yıkımı) Basamakları 1. Glikojenin fosforillenmesi (glikojen fosforilaz) – Kofaktör Pridoksal fosfat – G1P oluşur – Hız kısıtlayıcı basamak 2. Dallanmanın kırılması (Bifonksiyonel enzim) 1. Glukan transferaz (4:4-Transferaz) 2. α-1→6 glikozidaz 3. G-6-P oluşumu (Fosfoglukomutaz) 4. Serbest glukoz oluşumu (Glukoz-6- fosfataz) Glikojenoliz Debranching Enzim  Glikojenolizin Son Basamağı: Glukozun, Glukoz-6-Fosfataz Tarafından Serbestleştirilip Kana Verilmesi Endoplazmik retikulumda G6P’tan glukoz serbestleştirilir Glut-2 taşıyıcıları ile kana verilir Glukoz-6-Fosfataz yağ ve kas dokusunda bulunmadığından, kana glukoz veremezler  Glikojen Sentez Basamakları 1. Glukozun fosforilasyonu ile G6P oluşumu (Hekzokinaz) 2. G6P’nin Glukoz-1-fosfat’a dönüşümü (Fosfoglukomutaz) 3. UTP ve G1P’den UDP-Glukoz (UDPG) oluşumu (1ATP harcanır) 4. UDPG’den glukozun glikojen omurgasına eklenmesi (Glikojen sentaz) 5. Dallanma (α1→4-α1→6 trans glikozilaz (glikozil 4→6 transferaz) …Glikojen Sentezi İlk 7 glukoz, glikojenin tarafından eklenir. Daha sonraki glukozlar glikojen sentaz tarafından eklenir. Zincir, en az 11 birime ulaştığında, 7 birim diğer parçaya 1-6 bağı ile transfer edilir (4:6- Transferaz) Glikojen sentezi devam eder (glikojen sentaz) Karaciğerde Glikojen Sentez ve Yıkımı Özeti  Glikogenez & Glikojenoliz Kontrolü 1. Allosterik kontrol – Hücre içi substratlar AMP, enerji yetmezliğini gösterir: Glikojenolizi aktive, glikojen sentezini inhibe eder Glukoz-6-P ve ATP; enerji ve substrat bolluğunu gösterir: Glikojenolizi inhibe, glikojen sentezini aktive eder Ca: Kasılma sırasında enerji gereksiniminden dolayı glikojenolizi aktive eder 2. Hormonal kontrol – cAMP ve Protein kinaz A üzerinden: – Glukagon ve nörepinefrin , glikojenolizi aktive, glikojenezi inhibe eder – İnsülin ve protein defosfataz-1, cAMP oluşumunu inhibe ettiğinden glikojenolizi inhibe, glikojenezi aktive eder – Enzimlerin defosforilasyon ve fosforilasyonu üzerinden: – Fosforile edenler (Glukagon ve epinefrin): Glikojenolizi aktive, glikojen sentezini inhibe eder – Defosforile edenler (İnsülin ve protein defosfataz-1): Glikojenolizi inhibe, glikojen sentezini aktive eder  İnhibitör-1-fosfat ise protein defosfataz-1 inhibe ettiğinden glikojenolizi aktive, glikojenezi inhibe eder  Glikojenolizde Glikojen Fosforilaz’ın Aktivasyon ve İhibisyonu Proteinkinaz A, inaktif fosforilaz kinazı aktive eder – Fosfoprotein fosfataz-1 bunu inhibe eder Aktiflenmiş fosforilaz kinaz ise inaktif fosforilaz b’yi aktif fosforilaz a’ya çevirir Fosforilaz ve fosforilaz kinazı karıştırmayalım !!! – Her ikisi de fosforillendiğinde aktif, defosforillendiğinde inaktiftir  Glikojenezde Glikojen Sentaz’ın Kontrolü Glikojen Sentaz, glikojen sentezini sağlar Glikojen Sentaz – Defosforile ise aktif (glikojen sentaz a) Protein fosfataz-1 (PP1) İnsülin, G-6-P, Glukoz – Fosforile ise inaktif (glikojen sentaz b) Glukagon Epinefrin Glikojen Sentez Kinaz3 (GSK3) – İnsülin GSK3’ü inhibe ettiğinden, dolaylı olarak glikojen sentazı aktive eder  Karaciğerde Glikojenez & Glikojenoliz (+) aktivasyon, (-) inhibisyon. İnsülin cAMP’yi azaltarak, cAMP’yi artıran glukagon ve epinefrini antagonize eder. * Glukan transferaz ile dallanmayı kırıcı enzim aynı protein (bifonksiyonel enzim).  Kaslarda Glikojenolizin Kontrolü n, glukoz sayısı; G6P, glukoz 6-fosfat; Yeşil (+) aktivasyon; Kırmızı (-) inhibisyon Kaslarda Glikojen Sentezinin Kontrolü n, glukoz sayısı;GSK, Glikojen sentaz kinaz; G6P, glukoz 6-fosfat Glikojen Metabolizmasının Hormonal Kontrolü  Tip Hastalık Adı Enzim eksikliği Glikojen Depo Hastalıkları, Glikojen Yıkıcı Enzimlerin Eksikliğinden Kaynaklanır 0 - Glikojen sentaz Ia Von Gierke Glukoz 6-fosfataz eksikliği Ib - Endoplazmik Retikulumda G6P transporter II Pompe hastalığı Lizozomal α1→4 ve α1→6 glukozidaz eksikliği (asid maltaz) III Forbes veya Cori hastalığı Karaciğer ve kas dallanmayı kırıcı enzim IV Andersen hastalığı Dallandırıcı enzim V McArdle sendromu Kas fosforilazı (miyofosforilaz) VI Hers hastalığı Karaciğer fosforilazı VII Tauri hastalığı Kas ve eritrosit fosfofruktokinaz 1 IX - Karaciğer ve kas fosforilaz kinaz X - Kas fosfogliserat mutaz XI Fanconi-Bickel Hastalığı Glukoz transporter 2  KAYNAKLAR 1. Nelson, David L. Lehninger Principles Of Biochemistry. New York: W.H. Freeman, 2008 2. Harvey, Richard A., Ph. D. Lippincott's Illustrated Reviews: Biochemistry. Philadelphia :Wolters Kluwer Health, 2011 3. Harper's Illustrated Biochemistry, Thirtieth Edition Copyright © 2015 by The McGraw-Hill Education 4. Marks' Basic Medical Biochemistry: A Clinical Approach. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005. 5. Fundamentals of Biochemistry L I F E A T T H E MO L E C U L A R L E V E F I F T H E D I T I O N. L Donald Voet, Judith G Voet, Charlotte W. Pratt, 2016. 6. Essential Biochemistry, 4. Edit. CHARLOTTE W. PRATT, KATHLEEN CORNELY, Wiley, 2018. Soru ve katkılarınız için [email protected] e-posta adresinden ulaşabilirsiniz Başarılar…