Τυχαιοποιημένες Κλινικές Δοκιμές: Εισαγωγικές Έννοιες PDF

Τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές: Εισαγωγικές έννοιες Bάνα Σύψα Καθηγήτρια Επιδημιολογίας και Ιατρικής Στατιστικής, Εργαστήριο Υγιεινής, Επιδημιολογίας και Ιατρικής Στατιστικής [email protected] Είδη επιδημιολογικών μελετών Περιγραφικές...

Τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές: Εισαγωγικές έννοιες Bάνα Σύψα Καθηγήτρια Επιδημιολογίας και Ιατρικής Στατιστικής, Εργαστήριο Υγιεινής, Επιδημιολογίας και Ιατρικής Στατιστικής [email protected] Είδη επιδημιολογικών μελετών Περιγραφικές Αναλυτικές (αιτιολογικές) Παρατηρήσεως Παρέμβασεως (Observational) (Intervention) Προοπτικές Ασθενών-μαρτύρων Πειραματικές Τυχαιοποιημένες (cohort) (case-control) έρευνες κλινικές δοκιμές (RCT) Hierarchy of Medical Evidence Systematic review of randomized trials Single randomized trial Systematic review of observational studies addressing patient-important outcomes Single observational study addressing patient- important outcomes Physiologic studies Unsystematic clinical observations Τι εννοούμε με τον όρο «κλινική δοκιμή»; Πειραματική μελέτη στην οποία συμμετέχουν ασθενείς και είναι σχεδιασμένη έτσι ώστε να αναδείξει την καταλληλότερη θεραπεία για μία δεδομένη ασθένεια. Θεραπεία: Συνήθως φάρμακο Μπορεί όμως να είναι χειρουργικές διαδικασίες, σύνθετες θεραπευτικές διαδικασίες (π.χ. μονάδα εντατικής παρακολούθησης για το έμφραγμα μυοκαρδίου) Εμβόλιο κλπ Έρευνες αξιολόγησης της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας 1. Απλή κλινική παρακολούθηση χωρίς συγκριτικό δείγμα 2. Διαχρονικές πληθυσμιακές συγκρίσεις π.χ. επιβίωση HIV(+) ασθενών πριν και μετά την εισαγωγή της HAART τo 1996 3. Συγκριτικές κλινικές μελέτες χωρίς τυχαιοποίηση ποια θεραπεία θα δοθεί στον ασθενή αποφασίζεται με βάση τις θεραπευτικές ενδείξεις 4. Τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες έρευνες θεραπευτικής παρέμβασης (randomized controlled trials) ποια θεραπεία θα δοθεί στον ασθενή αποφασίζεται με τυχαιοποίηση Ταξινόμηση κλινικών δοκιμών Σύμφωνα με: ΣΚΟΠΟ ΣΧΕΔΙΑΣΜΟ Φάσης Ι-IV Πολυκεντρικές Cross-over Factorial κλπ Ταξινόμηση κλινικών δοκιμών σύμφωνα με το σκοπό τους Ταξινόμηση κλινικών δοκιμών Φάσης Ι (phase I trials – Human pharmacology) Κλινική φαρμακολογία και τοξικότητα Φάσης ΙΙ (phase II trials – Therapeutic exploratory) Αρχική διερεύνηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας Φάσης ΙΙΙ (phase III trials - Therapeutic confirmatory) Πλήρης αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας Φάσης ΙV (phase IV trials - Therapeutic use) Postmarketing surveillance Κλινικές δοκιμές φάσης Ι Σκοπός: να αξιολογήσουν την ασφάλεια ενός φαρμάκου και να ανιχνεύσουν πιθανές παρενέργειες να καθορίσουν τη μέγιστη ανεκτή δόση (Maximum Tolerated Dose-MTD) ενός παράγοντα να διερευνήσουν παραμέτρους που σχετίζονται με φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική σε μικρό αριθμό ασθενών Κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ Δύο συνήθεις τύποι μελετών φάσης II: 1. Μελέτες πειραματικών νέων φαρμάκων (Investigational New Drugs-INDs)  διερευνούν αν υπάρχουν στοιχεία δράσης του φαρμάκου σε συγκεκριμένη ασθένεια – διαχωρίζουν δηλαδή τα υποσχόμενα από τα μη υποσχόμενα φάρμακα 2. Πιλοτικές μελέτες  Διερευνούν πόσο δραστικές είναι ήδη δοκιμασμένες θεραπείες σε νέα δοσολογία ή/και σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες καθώς και κατά πόσο είναι εφικτή η χρήση τους Κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ Σκοπός των κλινικών δοκιμών φάσης ΙΙΙ είναι η σύγκριση της αποτελεσματικότητας θεραπευτικών σχημάτων, π.χ. Υπό μελέτη φάρμακο με ήδη υπάρχον Υπό μελέτη φάρμακο με placebo (εικονικό – ουδέτερο φάρμακο) Βασικά χαρακτηριστικά κλινικών δοκιμών φάσης ΙΙΙ Τυχαιοποίηση Οι ασθενείς λαμβάνουν τυχαία ένα από τα υπό σύγκριση φάρμακα Ύπαρξη control group Χωρίς θεραπεία Placebo (εικονικό – ουδέτερο φάρμακο) Διαφορετική δόση ή συχνότητα χορήγησης του υπό μελέτη φαρμάκου Σύνηθες φάρμακο Blinding Τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές Τυχαιοποίηση Υπό μελέτη πληθυσμός από τον ερευνητή Άλλη αγωγή Υπό μελέτη φάρμακο (συνήθης θεραπεία, placebo) Περίοδος παρακολούθησης Ναι Όχι Υπό μελέτη έκβαση Ναι Όχι (π.χ. ανταπόκριση) Τυχαιοποίηση Κάθε άτομο έχει την ίδια πιθανότητα να λάβει ένα από τα δύο θεραπευτικά μέτρα Τι θα συνέβαινε αν η θεραπεία επιλέγεται με βάση την κρίση του ερευνητή; Ο ερευνητής μπορεί π.χ. να προτιμά να χορηγεί το νέο φάρμακο στα πιο σοβαρά περιστατικά το νέο φάρμακο μπορεί να φανεί τελικά χειρότερο από το σύνηθες  Patients with acute asthma in ED Απόφαση του θεράποντος ιατρού Oral corticosteroids IV corticosteroids Yes No Yes No Relapse within 48 hours Εύρημα της μελέτης Overall, patients receiving IV corticosteroids were more likely to be admitted or experience a relapse event within 48 hours (51% vs. 19%; p10) vs. usual care only 4 months post randomisation  Power = 80% Type I error: 5% Anticipated recovery rates: 50% and 70% 4 months of follow-up 8 months of follow-up Ποιο είναι το κύριο ερώτημα της μελέτης; (συγκρινόμενες θεραπείες-έκβαση) Διαφέρει το ποσοστό επιβίωσης στο 24ωρο μεταξύ των ασθενών που λαμβάνουν υψηλή δόση επινεφρίνης σε σχέση με τη συνήθη δόση ; Πώς υπολόγισαν το τελικό απαιτούμενο δείγμα για τη μελέτη;  p1 : 20% p1 : 50% Τελικό δείγμα: 68 άτομα (34+34) Αν οι ερευνητές υπέθεταν ότι τα ποσοστά επιβίωσης στις δύο ομάδες διέφεραν κατά 15%, το δείγμα που θα χρειάζονταν θα ήταν μεγαλύτερο ή μικρότερο; Υποθέτοντας διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων της τάξης του 30%, το απαιτούμενο δείγμα ήταν 68 άτομα Για να ανιχνευθεί διαφορά μικρότερης τάξης, θα απαιτηθεί μεγαλύτερο δείγμα ασθενών Τι σημαίνει η πρόταση “With 34 children in each group, the power to detect an improvement from 20 to 50 percent in the 24-hour survival rate (with a two-sided P value of 0.05) was 75 percent” Power=75% Η πιθανότητα να ανιχνευθεί μία στατιστικά σημαντική διαφορά όταν αυτή πράγματι υπάρχει Επομένως, υπάρχει 25% πιθανότητα η μελέτη να καταλήξει εσφαλμένα ότι δεν υπάρχει διαφορά μεταξύ των δύο δόσεων Τwo-sided p value=0.05 Η πιθανότητα να ανιχνευθεί μία στατιστικά σημαντική διαφορά ενώ στην πραγματικότητα δεν υπάρχει είναι πολύ μικρή (5%) Πως ερμηνεύετε τα αποτελέσματα του πίνακα 3 σε σχέση με την έκβαση "survival at 24 hr"; We did not find any benefit of high-dose epinephrine rescue therapy for in-hospital cardiac arrest in children after failure of an initial standard dose of epinephrine. The data suggest that high-dose therapy may be worse than standard-dose therapy.