Σ-18. ΑΝΟΣΙΑ ΕΝΑΝΤΙ ΜΙΚΡΟΒΙΩΝ 2024 PDF

ΔΗΜΟΚΡΙΤΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΡΑΚΗΣ ΔΠΜΣ ΛΟΙΜΩΔΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ & ΔΙΕΘΝΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ ΕΝΑΝΤΙ ΜΙΚΡΟΟΡΓΑΝΙΣΜΩΝ Ανοσολογικές αποκρίσεις σε παθογόνους μικροοργανισμούς (βακτήρια, μύκητες, πρωτόζωα, σκώληκες) Καθ. ΑΙΚΑΤΕΡΙΝΗ ΧΛΙΧΛΙ...

ΔΗΜΟΚΡΙΤΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΡΑΚΗΣ ΔΠΜΣ ΛΟΙΜΩΔΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ & ΔΙΕΘΝΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ ΕΝΑΝΤΙ ΜΙΚΡΟΟΡΓΑΝΙΣΜΩΝ Ανοσολογικές αποκρίσεις σε παθογόνους μικροοργανισμούς (βακτήρια, μύκητες, πρωτόζωα, σκώληκες) Καθ. ΑΙΚΑΤΕΡΙΝΗ ΧΛΙΧΛΙΑ Εργαστήριο Μοριακής Ανοσοβιολογίας Τμήμα Μοριακής Βιολογίας και Γενετικής Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης Πανεπιστημιούπολη-Δραγάνα 68100 Αλεξανδρούπολη Τηλ. & Fax: 25510-30630 Email: [email protected] 2  ΠΑΘΟΓΟΝΟ ΛΟΙΜΩΔΗΣ ΝΟΣΟΣ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝ ΞΕΝΙΣΤΗΣ ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 4  ΛΟΙΜΩΞΗ ΠΡΟΣΤΑΤΕΥΤΙΚΗ Προστασία/ ΠΑΘΟΓΟΝΟ ΝΟΣΗΜΑ ΑΝΟΣΙΑΚΗ Θεραπεία ΤΟΞΙΝΕΣ ΑΠΟΚΡΙΣΗ ΑΝΟΣΙΑ ΞΕΝΙΣΤΗ έμφυτη / επίκτητη ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 5 Innate Lymphoid cells (ILC): Λεμφοειδή κύτταρα της έμφυτης ανοσίας ILC1: άμυνα έναντι ιών ILC2: άμυνα έναντι παρασίτων ILC3: άμυνα έναντι εξωκυττάριων βακτηρίων και μυκήτων, ενεργοποίηση ουδετεροφίλων ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 14 Η εξέλιξη μιας τυπικής οξείας λοίμωξης ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 15  Εξωκυττάρια έναντι Ενδοκυτταρικά παθογόνα Extracellular vs. Intracellular microorganisms ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 20 ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 21 Ανοσολογικές αποκρίσεις σε Βακτήρια ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 23  Στάδια βακτηριακής λοίμωξης Προσκόλληση στα κύτταρα του ξενιστή Πολλαπλασιασμός Διείσδυση στους ιστούς του ξενιστή Βλάβη των κυττάρων του ξενιστή προκαλούμενη από τοξίνες ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 24 ΕΜΦΥΤΗ ΑΝΟΣΙΑ ΕΝΑΝΤΙ ΕΞΩΚΥΤΤΑΡΙΩΝ ΒΑΚΤΗΡΙΩΝ 1. ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΤΟΥ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ πεπτιδογλυκάνες των gram-θετικών βακτηρίων LPS των gram-αρνητικών βακτηρίων à μέσω εναλλακτικής ακολουθίας βακτήρια με μαννόζη à MBL λεκτίνη – μέσω ακολουθίας λεκτίνης 2. ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΤΩΝ ΦΑΓΟΚΥΤΤΑΡΩΝ – ΦΑΓΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ – ΦΛΕΓΜΟΝΗ 3. ΛΕΜΦΟΕΙΔΗ ΚΥΤΤΑΡΑ ΤΗΣ ΕΜΦΥΤΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ (ILCs) ILC3 à IL-17, IL-22, GM-CSF à ενισχύουν τη λειτουργία του επιθηλιακού φραγμού à προσελκύουν ουδετερόφιλα ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 28 ΕΠΙΚΤΗΤΗ ΑΝΟΣΙΑ ΕΝΑΝΤΙ ΕΞΩΚΥΤΤΑΡΙΩΝ ΒΑΚΤΗΡΙΩΝ ΧΥΜΙΚΕΣ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΕΣ ΑΠΟΚΡΙΣΕΙΣ 1. ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΩΝ Ab à εξουδετέρωση και εξάλειψη των μικροβίων και των τοξινών τους 1. ΕΞΟΥΔΕΤΕΡΩΣΗ (IgG, IgM, IgA) 2. ΟΨΩΝΙΣΜΟΣ (ΟΨΩΝΟΠΟΙΗΣΗ) (IgG1, IgG3) --> ΦΑΓΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ 3. ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ (μέσω κλασικής οδού) (IgM, IgG1, IgG3) ΛΥΣΗ ΜΙΚΡΟΒΙΟΥ ΟΨΩΝΙΣΜΟΣ (C3b) /ΦΑΓΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 31 Λειτουργίες / Δράσεις συμπληρώματος 1. Οψωνισμός και φαγοκυττάρωση 2. Κυτταρική Λύση βακτηρίων μεσολαβούμενη από το συμπλήρωμα 3. Ενεργοποίηση της φλεγμονής ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 32 Ανοσία έναντι εξωκυτταρικών βακτηρίων Th17 ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 33 ΕΠΙΚΤΗΤΗ ΑΝΟΣΙΑ ΕΝΑΝΤΙ ΕΞΩΚΥΤΤΑΡΙΩΝ ΒΑΚΤΗΡΙΩΝ ΧΥΜΙΚΕΣ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΕΣ ΑΠΟΚΡΙΣΕΙΣ 2. ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΒΟΗΘΗΤΙΚΩΝ CD4+ T ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΩΝ Th17 κύτταρα Τα Th17 κύτταρα συντονίζουν ανοσολογικές αποκρίσεις με σκοπό να επάγουν την εξάλειψη εξωκυττάριων βακτηρίων και μυκήτων από τις βλεννογόνες επιφάνειες του εντέρου. Στοχεύουν τα ουδετερόφιλα, δηλ. τα ουδετερόφιλα είναι ο κύριος εκτελεστής αυτών των αποκρίσεων ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 35 ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 37 ΕΠΙΒΛΑΒΕΙΣ ΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΤΩΝ ΑΝΟΣΟΑΠΟΚΡΙΣΕΩΝ ΣΕ ΕΞΩΚΥΤΤΡΙΑ ΒΑΚΤΗΡΙΑ ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΣΗΨΗ/ΣΗΨΑΙΜΙΑ (sepsis): ζωντανά μικρόβια (βακτήρια) ή μικροβιακά προϊόντα βρίσκονται στο αίμα ΤΟΞΙΝΕΣ ΩΣ ΥΠΕΡΑΝΤΙΓΟΝΑ πολυκλωνική ενεργοποίηση Τ κυττάρων από βακτηριακά υπεραντιγόνα ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 39 Επιβλαβείς επιδράσεις των ανοσολογικών αποκρίσεων στα εξωκυττάρια βακτήρια ΥΠΕΡΑΝΤΙΓΟΝΑ - SUPERANTIGENS ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 40  Εξουδετέρωση τοξινών και μικροοργανισμών Neutralization of toxins and microbes Υψηλής συγγένειας IgG και IgA αντισώματα μπορούν να εξουδετερώσουν τοξίνες και να αναστείλουν τη μολυσματικότητα των βακτηρίων/ιών 42  Αναστολή της προσκόλλησης - Inhibition of attachment Τα αντισώματα μπορούν να εμποδίσουν την προσκόλληση των βακτηρίων στις κυτταρικές επιφάνειες Υψηλής συγγένειας IgG και IgA αντισώματα προστατεύουν τα κύτταρα από τον εποικισμό τους με παθογόνα βακτήρια Adhesion of bacterial to cells within tissues can be inhibited by IgG antibodies that protect tissues from damage, while IgA antibodies protect mucosal surfaces from colonization with pathogens (and prevent infection of epithelial cells). ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 44 Οψωνισμός μεσολαβούμενος από αντισώματα με στόχο τη φαγοκυττάρωση βακτηρίων 46 Μηχανισμός δράσης ουδετεροφίλων σε εξωκυττάρια βακτήρια (ή μύκητες) Neutrophil extracellular traps (NETs): εξωκυττάριες παγίδες ουδετεροφίλων Τα ουδετερόφιλα σκοτώνουν εξωκυττάρια βακτήρια (ή μύκητες) εξωθώντας το DNA τους και τα περιεχόμενα των κοκκίων τους, τα οποία σχηματίζουν εξωκυττάρια νήματα, στα οποία παγιδεύονται και θανατώνονται βακτήρια και μύκητες. 47 Neutrophil extracellular traps (NETs): εξωκυττάριες παγίδες ουδετεροφίλων 48  Πολυσακχαριτικές κάψες Τα βακτήρια που φέρουν πολυσακχαριτικές κάψες παρουσιάζουν ανθεκτικότητα στη φαγοκυττάρωση. Στην περίπτωση αυτή τα παθογόνα μπορούν να γίνουν ευαίσθητα στη φαγοκυττάρωση όταν επικαλυφθούν με οψωνίνες (αντισώματα ή/και συστατικά του συμπληρώματος). Οι πολυσακχαρίτες της κάψας θεωρούνται θυμο-ανεξάρτητα αντιγόνα και μπορούν να διεγείρουν την πρώιμη παραγωγή IgM αντισωμάτων, τα οποία μπορούν πολύ αποτελεσματικά να ενεργοποιήσουν το συμπλήρωμα. Η πρόσδεση των IgM στα βακτήρια με κάψα επάγει τον οψωνισμό των βακτηρίων και με πρωτεΐνες του συμπληρώματος και την καταστροφή τους από φαγοκύτταρα. 50 Μηχανισμοί διαφυγής των βακτηρίων από την ανοσιακή άμυνα Μηχανισμοί Παρουσία πολυσακχαριτικού ελύτρου - αντι-φαγοκυτταρική δράση (πνευμονιόκοκκος) Βλεννώδεις εκκρίσεις - ελάττωση της δράσης της εναλλακτικής ακολουθίας του συμπληρώματος Αντιγονική ποικιλότητα – Borrelia recurrentis (υπόστροφος πυρετός από ψείρες) και Neisseria gonorrhoeae (πιλίνες) Έκκριση ενζύμων - πρωτεασών που διασπούν την εκκριτική IgA (Neisseria, Haemophilus influenzae), ελαστάσης που αδρανοποιεί C3a/C5a (Pseudomonas), καταλάσης, υαλουρονιδάσης (αύξηση διεισδυτικότητας) κ.α. Συσσώρευση και απομόνωση σε μη φαγοκύτταρα – αποφυγή της ανοσολογικής απόκρισης (π.χ. Salmonella typhi) Υπεραντιγόνα – Τοξικότητα λόγω υπερπαραγωγής κυτταροκινών από τα CD4+ Τ κύτταρα 56 Ανοσολογικές αποκρίσεις σε ενδοκυτταρικά βακτήρια 57 Ανοσία έναντι ενδοκυτταρικών βακτηρίων 60 Η ανοσολογική απόκριση στα ενδοκυτταρικά βακτήρια συντονίζεται από ενεργοποιημένα Th1 κύτταρα 61 Th1 cells activate macrophages to become highly microbicidal IFN-γ + CD40 ligand 63 Συνεργασία CD4 και CD8 Τ κυττάρων στην άμυνα έναντι ενδοκυτταρικών βακτηρίων 65 Ανοσολογικές αποκρίσεις στο βακτήριο Mycobacterium tuberculosis 66  Φυματίωση Η συνηθέστερη μορφή λοίμωξης από το Mycobacterium tuberculosis, η οποία παρατηρείται στο 90% αυτών που μολύνονται είναι η πνευμονική φυματίωση. Ο οργανισμός αυτός διασπείρεται εύκολα και η πνευμονική λοίμωξη είναι συνήθως αποτέλεσμα της εισπνοής μικρών σταγονιδίων των αναπνευστικών εκκρίσεων που περιέχουν μικρό αριθμό βακίλων. Οι εισπνεόμενοι βάκιλοι φαγοκυτταρώνονται από τα κυψελιδικά μακροφάγα, μέσα στα οποία μπορούν να επιβιώνουν και να πολλ/νται αναστέλλοντας το σχηματισμό φαγολυσοσωμάτων. Όταν επέλθει λύση των μακροφάγων απευλεθερώνεται μεγάλος αριθμός βακίλων. Η ιστική βλάβη μπορεί να οφείλεται σε μεγάλο βαθμός στα CD4 θετικά Τ κύτταρα, απαραίτητα για την ανάπτυξη ανοσίας στη φυματίωση (δημιουργία κοκκιωμάτων-φυμάτιο). 68 Η ανοσολογική απόκριση μπορεί να συμβάλλει στην παθογένεια των βακτηρίων π.χ. υπερπαραγωγή κυτταροκινών από ενεργοποιημένα Τ λεμφοκύτταρα ως απόκριση σε υπεραντιγόνα, π.χ. δημιουργία κοκκιωμάτων Φυμάτιο της πνευμονικής φυματίωσης 70  Chronic activation of macrophages by Th1 cells mediates the formation of granulomas that contain intracellular pathogens that cannot be cleared Granulomas (Κοκκιώματα) form when an intracellular pathogen or its constituents cannot be completely eliminated. Granulomas consist of a central core with infected macrophages, multinucleate giant cells (which are fused macrophages), surrounded by large macrophages called epitheloid cells. The core is surrounded by CD4 T cells. Chronic activation of Th1 cells can cause significant pathology! In granuloma caused by mycobacteria the core usually becomes necrotic. 71  Η φυματίωση ελέγχεται κυρίως από τα CD4 θετικά Τ κύτταρα. Οι κυτταροκίνες που παράγονται από τα TH1 βοηθητικά Τ κύτταρα ενεργοποιούν τα μακροφάγα έτσι ώστε να θανατώνουν τους βακίλλους ή να αναστέλλουν τον πολλ/σμό τους. Η δραστικότητα των CD4 θετικών Τ κυττάρων έναντι απομονωμένου πρωτεϊνικού παρασκευάσματος μυκοβακτηρίου (PPD) είναι εκείνη που ελέγχεται με τη δερματική αντίδραση φυματίνης (ανίχνευση της έκθεσης στο M. tuberculosis). Προς το παρόν, το μόνο εμβόλιο έναντι του M. tuberculosis είναι ένα εξασθενημένο στέλεχος του M. bovis που ονομάζεται BCG (Bacillus Calmette-Guerin), με ποικίλη αποτελεσματικότητα. 72 Ανοσολογικές αποκρίσεις στο βακτήριο Mycobacterium leprae ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 75 ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 76 Προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες και χημειοκίνες απελευθερώνονται από τα δενδριτικά κύτταρα και τα μακροφάγα ως απόκριση σε βακτηριακά προϊόντα: IL-1β, IL-6, CXCL8, IL-12 and TNF-α Οι χημειοκίνες που απελευθερώνονται από τα μακροφάγα και τα δενδριτικά κύτταρα προσελκύουν δραστικά κύτταρα στις εστίες λοίμωξης. ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 78 Ανοσολογικές αποκρίσεις στο βακτήριο Listeria monocytogenes ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 79 ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 80 ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 84 Μηχανισμοί διαφυγής των ενδοκυτταρικών βακτηρίων από την ανοσοαπόκριση ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 85  Ιmmune responses to BACTERIA Extracellular bacteria: – Complement-mediated lysis – Phagocytosis – Antibodies – opsonization – Inflammation Intracellular bacteria: – Cell-mediated immunity Th1 ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 88  Ιmmune responses to FUNGI Fungi (mostly extracellular): Cell-mediated immunity – Phagocytosis by neutrophils and macrophages – Cell-mediated immunity by Th1 and Th17 (Th2 response = non-protective response) ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 91  Ανοσία έναντι μυκήτων Αναγνώριση μυκήτων μέσω PRR - TLR and CLR ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 92  Ανοσία έναντι μυκήτων Αναγνώριση μυκήτων μέσω C-type lectin receptors (CLR) ανήκουν στους PRR Δεκτίνες: αναγνωρίζουν β-γλυκάνες στην επιφάνεια των μυκήτων ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 93 Τα Th17 κύτταρα συντονίζουν αποκρίσεις για να επάγουν την εκκάθαριση μυκήτων ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 95 Ανοσολογικές αποκρίσεις σε ΠΑΡΑΣΙΤΑ: Πρωτόζωα και Μετάζωα (σκώληκες/έλμινθες) ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 97  ΠΡΩΤΟΖΩΑ Μονοκύτταροι ευκαρυωτικοί οργανισμοί Εντόπιση του παρασίτου σε εξωκυττάρια ελεύθερη φάση στο αίμα και δυνατότητα ενδοκυτταρικής ανάπτυξης Προκαλούν σοβαρά νοσήματα στον άνθρωπο, π.χ. αμοιβάδωση, ελονοσία, νόσο του Chagas, αφρικανική νόσο του ύπνου, λεϊσμανίαση και τοξοπλάσμωση. ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 99  Immunopathology associated with protozoa is due to the long chronic infections, which continuously stimulate the immune system, which gets out of control and eventually begins to attack the body itself. Τα πρωτόζωα συνήθως προκαλούν παθολογικές βλάβες λόγω της χρόνιας λοίμωξης και της συνεχούς διέγερσης του ανοσοποιητικού συστήματος ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 100  Ιmmune responses to protozoan parasites Innate immune response – Extracellular protozoa eliminated – phagocytosis and complement activation Cell-mediated immunity-T cell responses – Extracellular protozoa – Th2 cytokine and antibody production – Intracellular protozoa: CTLs kill infected cells, Th1 cytokines activate macrophages & CTLs ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 101  Ιmmune responses to protozoan parasites Antibody and Complement – eg. Lysis of blood dwelling trypanosomes Activated macrophages effective against intracellular protozoa eg. Leishmania, Toxoplasma, Trypanosoma cruzi CD8+ CTLs cytotoxic T cells kill parasite infected host cells – eg. Plasmodium infected liver cells ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 102 Ανοσολογικές αποκρίσεις στο πρωτόζωο Leishmania major ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 103  Λεϊσμανίαση Η Leishmania είναι ένα πρωτόζωο που ζει στα φαγοσώματα των μακροφάγων. Μεταδίδεται με το τσίμπημα μολυσμένων φλεβοτόμων (σκνίπες) Η ανοσολογική απόκριση διαφέρει από άτομο σε άτομο. Η παραγωγή IFN-γ και ανάπτυξη TH1 ανοσοαπόκρισης οδηγεί σε αντίσταση/ανθεκτικότητα στη λοίμωξη (εξουδετέρωση και κάθαρση του παρασίτου). Η ανάπτυξη TH2 ανοσοαπόκρισης, με υψηλή παραγωγή IL-4 και μηδενική παραγωγή IFN-γ, οδηγεί σε νόσο, συχνά θανατηφόρο (θάνατος από λοίμωξη). ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 105 Ανοσολογικές αποκρίσεις στο πρωτόζωο Trypanosoma ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 110  Αφρικανικά τρυπανοσώματα Η νόσος του ύπνου μεταδίδεται στον άνθρωπο μέσω του δήγματος της μύγας τσε-τσε. Η νόσος εξελίσσεται σε διάφορα στάδια, ξεκινώντας από ένα στάδιο στο οποίο τα τρυπανοσώματα πολλ/νται στο αίμα και καταλήγει στο νευρολογικό στάδιο, όπου το παράσιτο προσβάλλει το κεντρικό νευρικό σύστημα, προκαλώντας μηνιγγοεγκεφαλίτιδα και τελικά απώλεια συνείδησης. Αποτελεσματική χυμική ανοσοαπόκριση έναντι μιας επιφανειακής γλυκοπρωτεϊνης: μεταβλητή επιφανειακή γλυκοπρωτεϊνη (variant surface glycoprotein, VSG). Τα τρυπανοσώματα μπορούν να διαφεύγουν της αντισωμικής απόκρισης που στρέφεται έναντι των VSG μέσω ενός μοναδικού μηχανισμού αντιγονικής εκτροπής. ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 112  Αφρικανικά τρυπανοσώματα Η ποικιλομορφία της VSG οφείλεται σε ορισμένους ασυνήθεις γενετικούς μηχανισμούς και έχει ως συνέπεια τις συνεχείς εκτροπές των επιτόπων της VSG. Κάθε τρυπανόσωμα φέρει ένα μεγάλο αριθμό γονιδίων της VSG, καθένα κωδικοποιεί διαφορετική πρωτοταγή ακολουθία VSG (π.χ. T. brucei 1000 VSG). ΓΟΝΙΔΙΑΚΗ ΜΕΤΑΘΕΣΗ/ΜΕΤΑΤΟΠΙΣΗ: Σε μια συγκεκριμένη χρονική στιγμή, κάθε τρυπανόσωμα εκφράζει μόνο ένα γονίδιο VSG. H ενεργοποίηση του γονιδίου της VSG έχει ως αποτέλεσμα την αντιγραφή του και μετάθεσή του σε μια μεταγραφικά ενεργή περιοχή στο τελομερικό άκρο των χρωμοσωμάτων. Τα διαδοχικά κύματα παρασιταιμίας κατά τη λοίμωξη οφείλονται σε αντιγονικές εκτροπές της VSG. Κάθε νέα παραλλαγή της VSG δεν αναγνωρίζεται από τα αντισώματα που είχαν αναπτυχθεί έναντι της προηγούμενης μορφής. ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 114  ΓΟΝΙΔΙΑΚΗ ΜΕΤΑΘΕΣΗ/ΜΕΤΑΤΟΠΙΣΗ ~1% των παρασίτων à αντιγονική μεταβολή της VSG à διαφυγή αντισωμικής απόκρισης ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 115 Τα διαδοχικά κύματα παρασιταιμίας κατά τη λοίμωξη με Trypanosoma οφείλονται σε αντιγονικές εκτροπές της μεταβλητής επιφανειακής πρωτεϊνης του παρασίτου (VSG) ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 116 Ανοσολογικές αποκρίσεις στο πρωτόζωο Plasmodium Ελονοσία (malaria) Λοίμωξη από είδη Plasmodium ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 118  Ελονοσία Η ελονοσία είναι ένα από τα σημαντικότερα νοσήματα σε παγκόσμιο επίπεδο, προσβάλλοντας περίπου το 10% του πληθυσμού της γης (600 εκατ.) και προκαλώντας 1-2 εκατομμύρια θανάτους το χρόνο. Προκαλείται από διάφορα είδη του γένους Plasmodium, το συχνότερο και πιο λοιμογόνο είναι το P. falciparum. Τα θηλυκά κουνούπια Anopheles έχουν το ρόλο του φορέα του Plasmodium. To πλασμώδιο έχει έναν ιδιαίτερα πολύπλοκο κύκλο ζωής, που περιλαμβάνει πολλαπλά στάδια ανάπτυξης και ωρίμανσης, εξωκυττάρια και ενδοκυττάρια. ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 119  Ο κύκλος ζωής του πλασμωδίου Οι σποροζωίτες εισέρχονται στην κυκλοφορία του αίματος κατά τη διάρκεια του γεύματος ενός κουνουπιού. Οι σποροζωίτες μεταναστεύουν στο ήπαρ όπου πολλ/νται, μετατρέποντας τα ηπατοκύτταρα σε γιγαντιαία πολυπύρηνα σχιστά, τα οποία απελευθερώνουν στην κυκλοφορία του αίματος χιλιάδες μεροζωίτες. Οι μεροζωίτες μολύνουν τα ερυθροκύτταρα και προκαλούν τελικά τη ρήξη τους, με αποτέλεσμα την απελευθέρωση ακόμη περισσότερων μεροζωιτών. Τελικά, ορισμένοι από τους μεροζωίτες διαφοροποιούνται σε αρσενικά και θηλυκά γαμετοκύτταρα, τα οποία, αφού προσληφθούν από το κουνούπι, διαφοροποιούνται σε γαμέτες. Ακολουθεί η σύντηξη των γαμετών και ο σχηματισμός του ζυγώτη, ο οποίος διαφοροποιείται προς σποροζωίτη στους σιαλογόνους αδένες ενός κουνουπιού. ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 121 Ανοσολογικές αποκρίσεις στους έλμινθες (σκώληκες) ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 125  HELMINTHS: Ελμινθες (Σκώληκες) Μεγάλοι πολυκύτταροι οργανισμοί Δεν είναι ενδοκυτταρικά παθογόνα Διαμένουν στο ανθρώπινο σώμα αλλά δεν πολλ/ζονται σε αυτό Ασθενής ένταση ανοσοαπόκρισης έναντι των ελμίνθων (μικρός αριθμός) Προκαλούν ποικιλία νοσημάτων στον άνθρωπο και στα ζώα Παραδείγματα ελμίνθων: Ασκαρίδα, Σχιστόσωμα, Ταινία, Τριχινέλα ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 126 Τα Th2 κύτταρα συντονίζουν ανοσολογικές αποκρίσεις για να διώξουν τους έλμινθες από τον οργανισμό και να επιδιορθώσουν την ιστική βλάβη ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 127  Ενεργοποιημένα ηωσινόφιλα επιτίθενται στα παράσιτα Large parasites, such as worms, cannot be ingested by phagocytes. However, when the worm is coated with antibody, eosinophils can attack it through binding via their Fc receptors for IgE (Cross-linking) or for IgG and IgA. These cells release the toxic contents of their granules directly onto the target by exocytosis. Eosinophils attacking a schistosome larva in the presence of serum from an infected patient. ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 129 Immune responses to Helminths Helminth infections are strong inducers of a Th2-type immune response. These infections are characterized by the expansion and activation of eosinophils, basophils, and mast cells (1). Their upregulation due to high levels of immunoglobulin E (IgE) and the proliferation of T cells that secrete IL-4, IL-5, IL-9, and IL-13 are part of the host immune response against the parasite (2). However, helminth infections tend to be long-lived and largely asymptomatic because helminth infections are sustained through a parasite- induced immunomodulatory network, in particular through activation of regulatory T cells (3) and systemically elevated levels of IL-10 produced by B regulatory cells (4). They are additionally affected by the expression of the regulatory cytokines IL-10 and TGF-β, produced by regulatory dendritic cells (5) and alternatively activated M (AAM) ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 132 Ανοσολογικές αποκρίσεις στο Schistosoma ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 133 Σχιστοσωμίαση (schistosomiasis, bilharziasis) Λοίμωξη από είδη Schistosoma ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 134 Κύκλος ζωής των σχιστοσωμάτων Schistosoma mansoni Προνύμφη (τσερκάρια) ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 135  Κύκλος Ζωής Σχιστοσωμάτων Ενδιάμεσος ξενιστής: σαλιγκάρια γλυκών νερών Η λοίμωξη μεταδίδεται μέσω άμεσης επαφής με τις μολυσματικές προνύμφες (κερκάρια, cercaria) που κολυμπούν ελεύθερες στο νερό και οι οποίες απελευθερώνονται από ένα μολυσμένο σαλιγκάρι (συχνότητα 300-3000/μέρα). Μετά την επαφή με το ανθρώπινο δέρμα, εκκρίνουν πρωτεολυτικά ένζυμα που διευκολύνουν τη διείσδυσή τους στο δέρμα. Αφού χάσουν την ουρά μετασχηματίζονται σε schistosomula. Εισέρχονται στα τριχοειδή και μεταναστεύουν (πνεύμονες, ήπαρ). Τα S. mansoni και S. japonicum μεταναστεύουν στο έντερο και προσβάλλουν τις μεσεντέριες φλέβες και το S. haematobium προσβάλλει τις φλέβες της ουροδόχου κύστης. Τα σχιστοσώματα ωριμάζουν σε αρσενικούς και θηλυκούς ενήλικους σκώληκες, τα θηλυκά παράγουν τουλάχιστον 300 ωάρια/μέρα. Τα ωάρια περνούν στα κόπρανα ή στα ούρα και αφού απεκκριθούν, μολύνουν περισσότερα σαλιγκάρια. Τα περισσότερα προσβεβλημένα άτομα φέρουν μικρό αριθμό σκωλήκων. Τα μισά περίπου από τα παραγόμενα ωάρια μένουν στον ξενιστή, προσβάλλουν το εντερικό τοίχωμα, το ήπαρ ή την ουροδόχο κύστη και προκαλούν αιμορραγίες. Μπορεί να προκληθεί χρόνια λοίμωξη. Τα παραγόμενα ωάρια που δεν απεκκρίνονται προκαλούν αντιδράσεις επιβραδυνόμενου τύπου υπερευαισθησίας, με αποτέλεσμα το σχηματισμό μεγάλων κοκκιωμάτων που περιβάλλονται από ινώδη ιστό. Το κοκκίωμα μπορεί να προκαλέσει απόφραξη της φλεβικής κυκλοφορίας του ήπατος ή της ουροδόχου κύστης. Οι σκώληκες επιβιώνουν μέχρι και 20 χρόνια. ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 136  Παραγωγή IgE Ενεργοποίηση CD4 T κυττάρων Ανοσοαποκρίσεις έναντι του Schistosoma mansoni ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 137  Μηχανισμοί διαφυγής των σχιστοσωμάτων ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΑΝΟΣΟΑΠΟΚΡΙΣΗΣ Υποστηρίζεται ότι τα σχιστοσώματα είναι ικανά να επάγουν μη αποτελεσματική TH2 ανοσοαπόκριση ως αμυντικό μηχανισμό για να διασφαλίσουν την αναστολή της ανάπτυξης προστατευτικής ανοσίας μέσω του TH1 υποπληθυσμού των CD4+ Τ κυττάρων. ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 140  Μηχανισμοί διαφυγής των σχιστοσωμάτων ΑΝΤΙΓΟΝΙΚΗ ΜΙΜΗΣΗ (antigenic mimicry): Οι μορφές των σχιστοσωμάτων που μολύνουν τον ανθρώπινο οργανισμό (schistosomula), στη διάρκεια της παρουσίας τους στο αίμα, επιτυγχάνουν την κάλυψή τους με διαλυτά αντιγόνα των ομάδων αίματος (A, B, H) και MHC μόρια, σε βαθμό που να αποκρύπτονται πλήρως τα επιφανειακά τους αντιγόνα (επίσης παρατηρείται μείωση των επιφανειακών τους αντιγόνων) Έτσι, το παράσιτο κατορθώνει να εκλαμβάνεται από το ανοσολογικό σύστημα ως «ίδιο» στοιχείο και να επιβιώνει μέσα στον οργανισμό, απρόσβλητο από τα αντισώματα, που είχαν δημιουργηθεί μέχρι να επιτύχει την απόκρυψή του. ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 141 ΑΝΑΔΥΟΜΕΝΑ ΛΟΙΜΩΔΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 144  Αναδυόμενα λοιμώδη νοσήματα (emerging infectious diseases) – AIDS (ιός HIV) – Αιμορραγικός πυρετός Ebola (ιός Ebola) – Νόσος των Λεγεωνάριων (Legionella pneumophilia) – Εγκεφαλίτιδα (ιός του Δυτικού Νείλου) Επανεμφανιζόμενα λοιμώδη νοσήματα (re-emerging infectious diseases) – Φυματίωση – Διφθερίτιδα ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 146  Πρόκληση λοιμώξεων μέσω βιοτρομοκρατίας Βιολογικά όπλα – Άνθρακας (Bacillus anthracis) – Αλλαντίαση (τοξίνη του Clostridium botulinum) – Πανώλη (Yersinia pestis) – Ευλογιά (Variola major) – Τουλαραιμία (Francisella tularensis) – Ιογενείς αιμοραγικοί πυρετοί (Ebola, Marburg, Lassa κ.α.) ΚΑΘ. ΑΙΚ. ΧΛΙΧΛΙΑ - ΤΜΒΓ - ΔΠΘ 147