Ανοσολογία 2024-2025 PDF

Ανοσολογία Όργανα του ανοσοποιητικού συστήματος Αιμοποίηση Β Τ μυελός  Χαρακτηριστικό Φυσική Ανοσία Επίκτητη Ανοσία Χρόνος Απόκρισης Άμεση (λεπτά/ώρες) Καθυστερημένη (ημέρες) Εξειδίκευση Μη ειδική Ειδική για συγκεκριμέ...

Ανοσολογία Όργανα του ανοσοποιητικού συστήματος Αιμοποίηση Β Τ μυελός  Χαρακτηριστικό Φυσική Ανοσία Επίκτητη Ανοσία Χρόνος Απόκρισης Άμεση (λεπτά/ώρες) Καθυστερημένη (ημέρες) Εξειδίκευση Μη ειδική Ειδική για συγκεκριμένα αντιγόνα Μνήμη Όχι Ναι (ανοσολογική μνήμη) Κύτταρα Μακροφάγα, ουδετερόφιλα, Β-λεμφοκύτταρα, Τ- NK, δενδριτικά, λεμφοκύτταρα κοκκιοκύτταρα Αντιγόνα Δεν απαιτούνται Απαιτούνται Τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος Τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος Τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος  Ο ρόλος των Β λεμφοκυττάρων Οψωνοποίηση Αδρανοποίηση ιών/βακτηρίων Αδρανοποίηση τοξινών Βακτηρίων Ο ρόλος των αντιγονοπαρουσιατικών κυττάρων και των βοηθητικών Τ- λεμφοκυττάρων Ως αντιγονοπαρουσιατικά δρουν και τα μακροφάγα  MHC Τάξης Ι: – Βρίσκεται στην επιφάνεια σχεδόν όλων των πυρηνικών κυττάρων. – Παρουσιάζει ενδογενή (εσωτερικά) αντιγόνα, συνήθως προερχόμενα από το ίδιο το κύτταρο, όπως αντιγόνα από ιούς ή καρκινικά κύτταρα. – Παρουσιάζει αυτά τα αντιγόνα στα CD8+ Τ κύτταρα (κυτταροτοξικά Τ κύτταρα), τα οποία μπορούν στη συνέχεια να καταστρέψουν τα μολυσμένα ή ανώμαλα κύτταρα. – Αυτή η οδός επιτρέπει στα κυτταροτοξικά Τ κύτταρα να παρακολουθούν την υγεία των κυττάρων σε όλο το σώμα και να ανταποκρίνονται σε κύτταρα που έχουν μολυνθεί από ιούς ή έχουν καταστεί καρκινικά. MHC Τάξης ΙΙ: – Βρίσκεται στην επιφάνεια των εξειδικευμένων αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων, όπως τα μακροφάγα, τα δενδριτικά κύτταρα και τα Β κύτταρα. – Παρουσιάζει εξωγενή (εξωτερικά) αντιγόνα, που έχουν ληφθεί από το περιβάλλον του κυττάρου μέσω φαγοκυττάρωσης ή ενδοκυττάρωσης. – Παρουσιάζει αυτά τα αντιγόνα στα CD4+ Τ κύτταρα (βοηθητικά Τ κύτταρα), τα οποία ενεργοποιούνται και συντονίζουν την ανοσολογική απόκριση, βοηθώντας άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος να ανταποκριθούν. MHC I και ΙΙ  Τ-λεμφοκύτταρα Ο χαρακτηριστικός δείκτης των Τ λεμφοκυττάρων είναι ο υποδοχέας αντιγόνου των Τ κυττάρων (TCR) Περίπου το 90-95% των Τ κυττάρων του αίματος έχουν α, β TCR και τα υπόλοιπα 5-10% είναι γ, δ TCR Τ κύτταρα. Τα α, β TCR T κύτταρα υποδιαιρούνται σε δύο πληθυσμούς: – τα βοηθητικά Τ κύτταρα (helper T cells ή TH) που έχουν στην επιφάνειά τους το χαρακτηριστικό δείκτη CD4 – τα κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα που έχουν στην επιφάνειά τους το χαρακτηριστικό δείκτη CD8 Τα περισσότερα κυκλοφορούντα γ, δ κύτταρα είναι «διπλά αρνητικά». Αντίθετα, τα περισσότερα γ, δ Τ κύτταρα των ιστών εκφράζουν CD8.  Τα CD4+ Τ κύτταρα αναγνωρίζουν πεπτιδικά αντιγόνα που παρουσιάζονται συνδεμένα με πρωτεΐνες του MHC τάξεως ΙΙ των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων. Τα CD8+ Τ κύτταρα αναγνωρίζουν αντιγόνα που σχετίζονται με μόρια MHC τάξεως Ι. Τα κύτταρα της φυσικής ανοσίας (χωρίς εξειδίκευση στο αντιγόνο)  Μονοκύτταρα → Μακροφάγα Τα μονοκύτταρα κυκλοφορούν στο αίμα Όταν τα κύτταρα κληθούν να αντιμετωπίσουν μια μόλυνση μετατρέπονται σε μακροφάγα στη θέση της μόλυνσης Μακροφάγα και εξειδικευμένα μακροφάγα εντοπίζονται σε διάφορους ιστούς (Τα εξειδικευμένα επιτελούν και μη- ανοσιακές λειτουργίες) Πίνακας.  Κύτταρα φυσικοί δολοφόνοι και κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα Η λειτουργία των ΝΚ κυττάρων είναι να αναγνωρίζουν και να σκοτώνουν κύτταρα μολυσμένα με ιούς και μερικά κύτταρα όγκων (και ξένα κύτταρα)  Κύτταρα φυσικοί δολοφόνοι και κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα Αρκετά καρκινικά και τα μολυσμένα κύτταρα έχουν μη φυσιολογικό Μείζον Σύμπλεγμα Ιστοσυμβατότητας MHC I και αναγνωρίζονται από τα κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα Ωστόσο συχνά το MHCI υποεκφράζεται σε κάποιες περιπτώσεις όγκων ή μολύνσεων. Αυτά τα κύτταρα αναγνωρίζονται από τα κύτταρα φυσικούς δολοφόνους. Επίκτητη ανοσία  Η ποικιλία των TCR (τυχαία αναδιάταξη του DNA) Υπάρχουν τουλάχιστον 50 V και περισσότερα από 100 J γονιδιακά τμήματα για την α και 60 V, δύο D και 13 J γονιδιακά τμήματα για τη β αλυσίδα. Υπάρχουν επίσης δύο γονίδια για C περιοχή της β αλυσίδας. Η ετερογένεια του TCR αυξάνεται επίσης καθώς στα σημεία σύνδεσης των αναδιατασσόμενων γονιδιακών τμημάτων, είναι δυνατό να γίνεται εξάλειψη ή προσθήκη νουκλεοτιδίων.  Ωρίμανση Η επιλογή των Τ-λεμφοκυττάρων στο θύμο Πεθαίνουν τα κύτταρα που δεν έχουν ισχυρή ανοσολογική απόκριση που αναγνωρίζουν τον «εαυτό»  Βλαστική μεταμόρφωση των Τ λεμφοκυττάρων Κατά τη διάρκεια της ενεργοποίησής τους τα μικρά λεμφοκύτταρα υφίστανται χαρακτηριστικές μεταβολές. Πριν την επαφή τους με το αντιγόνο βρίσκονται σε φάση ηρεμίας, δηλαδή στη φάση G0 του κυτταρικού κύκλου. Αν δεν συναντήσουν κάποιο αντιγόνο, πεθαίνουν σε μερικές μέρες ή εβδομάδες, η παραγωγή τους όμως συνεχίζεται από τα κύτταρα του μυελού των οστών. Μετά όμως, από αντιγονικό ερεθισμό, τα ήρεμα λεμφοκύτταρα εισέρχονται στη φάση G1 του κυτταρικού κύκλου, αυξάνουν σε μέγεθος αποκτούν περισσότερο κυτταρόπλασμα και περισσότερα οργανίδια. Στη συνέχεια, μεταπίπτουν στη φάση S και διαιρούνται. Η ακολουθία αυτή των γεγονότων λέγεται βλαστική μεταμόρφωση και είναι υπεύθυνη για τον πολλαπλασιασμό των ειδικών για κάθε αντιγόνο λεμφοκυτταρικών κλώνων.  Τ ρυθμιστικά λεμφοκύτταρα Ορισμένα Τ κύτταρα καταστέλλουν την ανοσιακή απάντηση, είτε μέσω αρνητικών σημάτων, είτε με την παραγωγή κατασταλτικών κυτταροκινών  Β-λεμφοκύτταρα Αποτελούν το 5-15% των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων και χαρακτηρίζονται από την παρουσία του υποδοχέα για το αντιγόνο (BCR) Η πλειοψηφία των Β κυττάρων του περιφερικού αίματος εκφράζει στην επιφάνειά τους τους δύο τύπους (ισότυπους) ανοσοσφαιρινών των IgM και των IgD. Λιγότερο από 10% των Β κυττάρων της κυκλοφορίας εκφράζουν IgG, IgA ή IgE ανοσοσφαιρίνες Μεγαλύτεροι αριθμοί τέτοιων κυττάρων υπάρχουν στους ιστούς, π.χ. κύτταρα με IgA υπάρχουν στον εντερικό βλεννογόνο. Ο σχηματισμός του BCR γίνεται με παρόμοιο με τον TCR τρόπο (μέσω δηλαδή γονιδιακής αναδιάταξης)  Β-λεμφοκύτταρα → πλασματοκύτταρα Η αλληλεπίδραση του BCR με το αντιγόνο οδηγεί σε ενεργοποίηση των κυττάρων που διαφοροποιούνται σε δραστικά κύτταρα, τα πλασματοκύτταρα. Ωρίμανση σε Πρόσδεση με αντιγόνο πλασματοκύτταρο BCR B-λεμφοκύτταρο Απελευθέρωση αντισωμάτων δεν πιάνει Τ-βοηθητικό Κάποια Β και Τ-λεμφοκύτταρα γίνονται Β και Τ-λεμφοκύτταρα μνήμης Σε κάθε γύρο αναπτύσσονται τα πιο ισχυρά  Τα αντισώματα Οι ανοσοσφαιρίνες παράγονται από τα Β κύτταρα και βρίσκονται ως μεμβρανικοί υποδοχείς (BCR) ή σαν διαλυτές πρωτεΐνες που εκκρίνονται από τα πλασματοκύτταρα (αντισώματα) Λέγονται και γ-σφαιρίνες. Κατηγορίες αντισωμάτων Όλες οι κατηγορίες μπορούν να γίνουν IgM Εκκρίνονται στην πρώτη έκθεση στο αντιγόνο BCR IgG Εκκρίνονται σε δεύτερη έκθεση στο αντιγόνο. BCR=διαμεμβρανικό 75-80% όλων των Ιg αντίσωμα Διασχίζει τον πλακούντα, εκκρίνεται ατο γάλα IgD Είναι δεσμευμένο στην επιφάνεια των Β κυττάρων. Βρίσκεται σε μικρές ποσότητες στον ορό. IgA Βρίσκεται στις εκκρίσεις (σάλιο, δάκρια, γάλα, αναπνευστικό, γαστρεντερικό) IgE Ευθύνονται για τις αλλεργικές αντιδράσεις. Μας μισεί το σώμα μας;  Η δομή των αντισωμάτων Όλα τα μόρια των ανοσοσφαιρινών συγκροτούνται από δύο ίδιες ελαφρές αλυσίδες και δύο ίδιες βαριές αλυσίδες. Κάθε ελαφριά αλυσίδα συνδέεται με μία από τις βαριές αλυσίδες και τα εναπομείναντα τμήματα των δύο βαριών αλυσίδων συνδέονται μεταξύ τους έτσι ώστε να σχηματίζεται ένα συμμετρικό μόριο σχήματος Υ Και οι δύο αλυσίδες έχουν μια μεταβλητή (V) και μία σταθερή (C) περιοχή  Γονιδιακή αναδιάταξη (το παράδειγμα της ελαφριάς αλυσίδας) Ανασυνδυασμός Μεταγραφή Μάτισμα Μετάφραση  Η γονιδιακή αναδιάταξη της βαριάς αλυσίδας προσφέρει και τον ισότυπο του αντισώματος IgG3 IgG1 IgG2b IgD IgG2a IgE IgM IgA  Ο γενετικός ανασυνδυασμός γίνεται ΠΡΙΝ ή ΜΕΤΑ την έκθεση σε αντιγόνα ; ΠΡΙΝ  TCR και αντισώματα: το κάθε κύτταρο έχει δύο γονίδια Γιατί δεν έχει και δύο ειδικότητες ; Αποκλεισμός του άλλου αλληλομόρφου  Πολυκλωνικά και μονοκλωνικά αντισώματα Το κάθε αντιγόνο αναγνωρίζεται από περισσότερα από ένα διαφορετικά αντισώματα Οι θέσεις αναγνώρισης των αντισωμάτων λέγονται επίτοποι Όταν έχουμε πολλαπλές ειδικότητες αντισωμάτων (πχ σε έναν ορό) έναντι ενός αντιγόνου μιλάμε για πολυκλωνικά αντισώματα Όταν όλα τα αντισώματα έχουν προέλθει από έναν κλώνο Β- λεμφοκυττάρων τότε μιλάμε για μονοκλωνικά αντισώματα (πχ σε θεραπευτικά σκευάσματα) Το ταξίδι στους λεμφαδένες Δενδριτικά Τ-λεμφοκύτταρα  Βλεννογόνος Στιβάδα ιστού που καλύπτει κοίλα όργανα και κοιλότητες Βρίσκεται σε: αναπνευστικό, αναπαραγωγικό και με το μεγαλύτερο σε έκταση τμήμα στον γαστρεντερικό σύστημα Βασική λειτουργία: προστασία από παθογόνους μικροοργανισμούς/βακτήρια Αναλόγως με τον ιστό ειδικές λειτουργίες Στον γαστρεντερικό σωλήνα: πέψη, απορρόφηση τροφής, ανοσολογικές διεργασίες Εικόνα από https://biologydictionary.net/mucous-membrane/  Αλληλεπιδράσεις μικροχλωρίδας Σηματοδότηση από την εντερική μικροχλωρίδα Εκκίνηση ανοσολογικής απόκρισης Samuelson, Derrick R., David A. Welsh, and Judd E. Shellito. "Regulation of lung immunity and host defense by the intestinal microbiota." Frontiers in microbiology 6 (2015): 1085. Υποδοχείς αναγνώρισης παθογόνων  Toll-like Υποδοχείς (TLRs) Μεµβρανικοί υποδοχείς – 11 ανθρώπινοι TLR Εκφράζονται σε χαμηλή συγκέντρωση Εκφράζονται κυρίως σε κύτταρα του συστήματος ανοσίας. – Δενδριτικά κύτταρα και Μακροφάγα Εντοπίζονται στην κυτταρική µεµβράνη ή στο φαγολυσόσωμα (μετά τη φαγοκυττάρωση) Οδηγούν στην παραγωγή φλεγμονωδών κυτταροκινών και ιντερφερονών  Ο κάθε TLR αναγνωρίζει διαφορετικό προϊόν παθογόνου Βακτήρια – Πρωτεΐνες – Πεπτιδογλυκάνες – λιποπολυσακχαρίτες (LPS) – CpG DNA Ιοί – πρωτεΐνες – ssRNA Τα CpG του – dsRNA κυτταρικού DNA – CpG DNA είναι μεθυλιωμένα  RIG-I-like Υποδοχείς Δρουν στην αναγνώριση του RNA ιών  NOD-like Υποδοχείς Δρουν στην αναγνώριση του πεπτιδογλυκανών των βακτηρίων Ασθένειες και ανοσοποιητικό σύστημα Τραυματισμοί οργάνων – Βοηθούν στην επούλωση και αναγέννηση των ιστών Μολύνσεις – Καταπολέμηση παθογόνου Καρκίνος – Καταπολέμηση καρκίνου αλλά και υποστήριξή του μέσω των μηχανισμών αναγέννησης Αυτοάνοσα – Εκτροπή της αναγνώρισης του «εαυτού» Αυτοάνοσα νοσήματα Ιδιοπαθείς Φλεγμονώδεις Νόσοι του Εντέρου Αγνώστου αιτιολογίας αυτοάνοσα νοσήματα Χαρακτηρίζονται από χρόνια και εμμένουσα, φλεγμονή με ανοσολογικές καταβολές Εμπλέκουν μηχανισμούς της επίκτητης και της φυσικής ανοσίας Κύριες μορφές ΙΦΝΕ είναι η Nόσος Crohn (NC) και η Eλκώδης Kολίτιδα (EK) Διαφέρουν σε περιοχή εμφάνισης και ενδοσκοπικά χαρακτηριστικά με κυριότερο την ανάπτυξη διατοιχωματικής ίνωσης στην NC  Κατηγοριοποίηση κατά Μόντρεαλ Satsangi, J1, et al. "The Montreal classification of inflammatory bowel disease: controversies, consensus, and implications." Gut 55.6 (2006): 749-753. Νόσος Crohn Ελκώδης Κολίτιδα Ηλικία πρώτης διάγνωσης Θέση A1 < 16χ Ε1 Ελκώδης Πρωκτίτιδα A2 >17 < 40 χ Ε2 Περιφερειακή ΕΚ A3 > 40 χ Ε3 Πανκολίτιδα Θέση L1 Τελικός Ειλεός L2 Παχύ έντερο L3 Τελικός ειλεός και παχύ έντερο L4 Μόνο στο ανώτερο πεπτικό Συμπεριφορά B1 μη στενωτική – μη διατιτραίνουσα (φλεγμονώδης) B2 στενωτική B3 διατιτραίνουσα Burisch, Johan, et al. "Natural disease course of Crohn’s disease during the first 5 years after diagnosis in a European population-based inception cohort: an Epi-IBD study." Gut 68.3 (2019): 423-433. Ιδιοπαθείς Φλεγμονώδεις Νόσοι του Εντέρου Ενεργοποίηση του Ανοσοποιητικού Συστήματος: Το μικροβίωμα του εντέρου αναγνωρίζεται ως απειλή σε γενετικά ευπαθή άτομα. Το MHC II παρουσιάζει αντιγόνα στα CD4⁺ Τ λεμφοκύτταρα, ενεργοποιώντας τα. Έμφυτη Ανοσία: Η επιθηλιακή βλάβη επιτρέπει την εισβολή βακτηρίων. Τα μακροφάγα και τα δενδριτικά κύτταρα ενεργοποιούν φλεγμονώδεις κυτταροκίνες (IL-1β, TNF-α). Επίκτητη Ανοσία: – Στη Νόσο του Crohn, κυριαρχεί η Th1/Th17 απάντηση: – Th1 κύτταρα: Παράγουν IFN-γ, ενισχύοντας τη φλεγμονή. – Th17 κύτταρα: Παράγουν IL-17 και IL-22, προκαλώντας ιστική βλάβη. – Στην Ελκώδη Κολίτιδα, κυριαρχεί η Th2-απάντηση: Τα Th2 κύτταρα παράγουν IL-13, προκαλώντας βλάβη στα επιθηλιακά κύτταρα και αυξημένη διαπερατότητα. Δυσβίωση του Μικροβιώματος: Η ανισορροπία στο μικροβίωμα (π.χ., μείωση των Faecalibacterium) αυξάνει την παρουσία προφλεγμονωδών βακτηρίων.  Θεραπεία - antiTNF Ινφλιξιμάμπη (Remicade) monoclonal Ανταλιμουμάμπη (Humira) antibody Γκολιμουμάμπη (Simponi) Έναντι του Σερτολιζουμάμπη (Cimzia) προφλεγμονώδους TNFα Κύτταρο στόχος Υποδοχέας Mab TNFα ΠΡΟΣΟΧΗ!!! Δεν είναι όλοι οι antiTNF καλοί στην IBD TNFα Ριτουξιμάμπη (MabThera) Τοσιλιζουμάμπη (RoActemra) Ενεργοποιημένο μακροφάγο Θεραπεία – Anti- Interleukin-12 and - 23 Th1 differentiation Th17 survival and proliferation Θεραπεία – Anti-Integrin