3ο - Ράλλης Ε - Ανοσολογία του δέρματος ΧΠ (Pdf) PDF 2023-2024

Ανοσολογία του δέρματος Ευστάθιος Ράλλης Αναπλ. Καθηγητής Δερματολογίας – Αφροδισιολογίας Παν. Δυτικής Αττικής  Ορισμοί Ανοσολογία: Είναι η επιστήμη που μελετά την ανοσία, δηλαδή τις κυτταρικές και μοριακές διαδικασίες που συμβαίνουν ό...

Ανοσολογία του δέρματος Ευστάθιος Ράλλης Αναπλ. Καθηγητής Δερματολογίας – Αφροδισιολογίας Παν. Δυτικής Αττικής  Ορισμοί Ανοσολογία: Είναι η επιστήμη που μελετά την ανοσία, δηλαδή τις κυτταρικές και μοριακές διαδικασίες που συμβαίνουν όταν ο οργανισμός καλείται να αντιμετωπίσει μικρόβια ή ξένα προς αυτόν μακρομόρια. Ανοσολογικό σύστημα: Πρόκειται για το σύνολο των κυττάρων, μορίων και οργάνων που συνεργάζεται προκειμένου να επιτευχθεί η προστασία του οργανισμού έναντι των «βλαπτικών» παραγόντων. Ανοσολογική απάντηση: Είναι η συνδυασμένη αντίδραση των κυττάρων, μορίων και οργάνων την οποία προκαλεί η επαφή με «ξένες» ουσίες.  ΜΕΡΟΣ Α΄ Γενικές έννοιες Κύρια χαρακτηριστικά μιας ανοσιακής απάντησης Η αναγνώριση του «ξένου εισβολέα» Η εξειδίκευση Η μνήμη  Φυσική ανοσία (1/2) Κάθε ανοσολογική απάντηση περιλαμβάνει την αναγνώριση του παθογόνου και στη συνέχεια την αντίδραση για την εξουδετέρωσή του. Φυσική ανοσία (Nature, native or innate immunity): Τα κύρια χαρακτηριστικά των μηχανισμών της είναι: 1. Υφίστανται πριν από την έκθεση του οργανισμού στα «ξένα» μόρια. 2. Έχουν την ικανότητα να αναγνωρίζουν κοινές δομές σε πολλές ξένες ουσίες, στερούνται όμως διακριτικής ικανότητας σε σχέση με αυτές. 3. Εκλύονται πάντα με την μέγιστη ένταση. 4. Η δράση τους δεν εξελίσσεται με τις επανειλημμένες επαφές με αυτά.  Φυσική ανοσία (2/2) Πρόκειται για το αρχαιότερο σύστημα που παρέχει προστασία έναντι πληθώρας μικροοργανισμών. Τα κύρια στοιχεία που απαρτίζουν τη φυσική ανοσία είναι: 1. Οι φυσικοί φραγμοί 2. Οι μεμβρανικοί και διαλυτοί υποδοχείς αναγνώρισης του αντιγόνου 3. Οι διαλυτοί μεσολαβητές 4. Τα κύτταρα της φυσικής ανοσίας Αν η φυσική ανοσία δεν κατορθώσει να εξουδετερώσει τις ξένες ουσίες, κινητοποιούνται άλλοι μηχανισμοί που είναι πιο «ειδικοί».  Ειδική ανοσία (1/3) Ειδική ή επίκτητη ανοσία (Acquired, specific or adaptive immunity): Είναι οι μηχανισμοί που βελτιώνουν τις αμυντικές λειτουργίες του οργανισμού και και την εξελίσσουν κατά τις τυχόν μελλοντικές επαφές του με τις ίδιες ουσίες. Στην ειδική ανοσία συμμετέχουν: 1. Τα Τ-λεμφοκύτταρα 2. Τα Β-λεμφοκύτταρα και, 3. Τα προϊόντα που αυτά εκκρίνουν (κυτοκίνες, αντισώματα)  Ειδική ανοσία (2/3) Οι «ξένες» ουσίες που επάγουν την ειδική ανοσία ονομάζονται αντιγόνα. Η ειδική ανοσία εκδηλώνεται μετά από την φυσική, συνήθως ημέρες αργότερα. Στόχος της είναι να ενισχύσει, κατευθύνει και εστιάσει τους μηχανισμούς της φυσικής ανοσίας στα σημεία εισόδου του αντιγόνου, εξελίσσοντάς τους.  Ειδική ανοσία (3/3) Η εξουδετέρωση των αντιγόνων είναι συνήθως αποτέλεσμα στενής συνεργασίας των μηχανισμών της ειδικής και της φυσικής ανοσίας. Η ειδική ανοσία στο δέρμα δεν είναι όμως πάντα ωφέλιμη αλλά μπορεί να αποβεί και παθογόνα. Πολλές δερματικές παθήσεις προκαλούνται από Τ-λεμφοκύτταρα και άρα οφείλονται σε διαταραχές του ανοσολογικού συστήματος (immunologically mediated).  Χαρακτηριστικά ανοσιακής απάντησης Φυσική (Innate) Ειδική (Adaptive) Άμεση απόκριση Καθυστερημένη απόκριση Πρωτόγονη αναγνώριση Εξελιγμένη αναγνώριση Μη-ειδική για το αντιγόνο Eιδική για το αντιγόνο Χωρίς μνήμη Ανάπτυξη μνήμης Μηχανικά, κυτταρικά, T-λεμφοκύτταρα ενζυμικά, χημικά συστατικά B-λεμφοκύτταρα  ΜΕΡΟΣ Β΄ Μελέτη της φυσικής ανοσίας  Η φυσική ανοσία επιτυγχάνεται με: 1. Φυσικούς φραγμούς 2. Μεμβρανικούς και διαλυτούς υποδοχείς αναγνώρισης του αντιγόνου 3. Διαλυτούς μεσολαβητές 4. Κύτταρα της φυσικής ανοσίας  1. Φυσικοί φραγμοί Η φυσική ανοσία περιλαμβάνει μια πρώτη φάση, την άμεση ανοσία. Δρα εντός των πρώτων 4 ωρών από την εισβολή των παθογόνων και εξυπηρετείται κυρίως από: – Το δέρμα και, – Το επιθήλιο των κοιλοτήτων του ανθρώπινου σώματος (ΓΝΣ, αναπνευστικό, ουροποιογεννητικό σύστημα).  1. Φυσικοί φραγμοί Το επιθήλιο όμως δεν αποτελεί μόνο απλό φυσικό φραγμό. Εκκρίνει ουσίες με μικροβιοκτόνο ή μικροβιοστατική (αναστέλλουν την ανάπτυξη) δράση. Τέτοιες ουσίες είναι: 1. Η λυσοζύμη που ανιχνεύεται στο σίελο, τη βλέννη και τα δάκρυα 2. Οι ντιφενσίνες α και β (definsins), αντιβακτηριδιακά πεπτίδια που παράγονται από το έντερο 3. Η πεψίνη, που παράγεται στο έντερο Εφόσον τα παθογόνα κατορθώσουν να διαπεράσουν τον επιθηλιακό φραγμό, αναγνωρίζονται από άλλα στοιχεία της φυσικής ανοσίας, μηχανισμοί που συνιστούν την πρώιμη ανοσία (early induced immunity).  1. Φυσικοί φραγμοί Επιπρόσθετα της αντιμικροβιακής δραστηριότητας, κάποια πεπτίδια επάγουν και αντιμυκητιασική και αντιική δράση. Η έκφραση αυτών των πεπτιδίων για παράδειγμα στην ψωρίαση και την ατοπική δερματίτιδα πιθανόν εξηγούν τον λόγο που οι επιμολύνσεις (superinfections) είναι σπάνιες στην πρώτη δερματοπάθεια και συχνές στη δεύτερη. Η υπεριώδης ακτινοβολία επάγει την έκφραση των αντιμικροβιακών πεπτιδίων, γεγονός που εξηγεί την απουσία επιμολύνσεων παρά την ανοσοκατασταλτική της δράση. Επιπλέον οι β-ντιφενσίνες μπορούν να προσελκύσουν άωρα δενδριτικά κύτταρα και Τ-κύτταρα μνήμης υποδεικνύοντας έτσι, ακόμα μια σύνδεση ανάμεσα στους φυσικούς φραγμούς και την επίκτητη ανοσία. 2. Μεμβρανικοί και διαλυτοί υποδοχείς αναγνώρισης του αντιγόνου Pattern Recognition Receptors (PRR) Πρόκειται για υποδοχείς οι οποίοι κωδικοποιούνται από το γονιδίωμα (DNA του οργανισμού). Οι υποδοχείς αυτοί αναγνωρίζουν δομές κοινές σε ποικίλα είδη παθογόνων (Pathogen – associated molecular patterns, PAMPs). Οι δομές αυτές μπορεί να είναι απαραίτητες για την επιβίωση των παθογόνων ή να βρίσκονται επί της εξωτερικής τους μεμβράνης. Το σύστημα της φυσικής ανοσίας μπορεί να αναγνωρίσει μόλις 1000 PAMPs. 2. Μεμβρανικοί και διαλυτοί υποδοχείς αναγνώρισης του αντιγόνου Pattern Recognition Receptors (PRR) Οι μεμβρανικοί υποδοχείς και τα διαλυτά μόρια της φυσικής ανοσίας αναγνωρίζουν μοριακά πρότυπα (PAMPs) στους ξένους εισβολείς. Τα κύρια PRRs διακρίνονται σε: – Διαλυτά o C-αντιδρώσα πρωτεϊνη (C-reaction protein, CRP) o Συμπλήρωμα – Μεμβρανικά o Toll like receptors (TLR) o Nod like receptors (NLR) o RIG-1 like receptors (RLR) 2. Μεμβρανικοί και διαλυτοί υποδοχείς αναγνώρισης του αντιγόνου Toll like Receptors (TLR) Περιγράφησαν για πρώτη φορά στη Drosophila. Έχουν ανιχνευθεί 11 TLR στον άνθρωπο. Στην εξωκυττάρια περιοχή διαθέτουν πολλαπλές ομάδες λευκίνης. Στην ενδοκυττάρια περιοχή υπάρχει ο Toll / IL-1 receptor (TIR) που ρυθμίζει την σηματοδότηση.  2. Μεμβρανικοί και διαλυτοί υποδοχείς αναγνώρισης του αντιγόνου Toll like Receptors (TLR) Εκφράζονται σε χαμηλή συγκέντρωση, στα κύτταρα του συστήματος ανοσίας: − Μακροφάγα − Δενδριτικά κύτταρα − Στα κύτταρα της επίκτητης ανοσίας Τα δενδριτικά κύτταρα στο δέρμα, εκφράζουν πολλούς διαφορετικούς TLRs. Με την ενεργοποίηση των TLRs από παθογόνα, τα δενδριτικά κύτταρα μεταναστεύουν στους λεμφαδένες, παρουσιάζουν τα αντιγόνα στα naïve Τ- κύτταρα και επάγουν την επίκτητη ανοσία. Τα TLRs αποτελούν τη «γέφυρα» που συνδέει την φυσική με την επίκτητη ανοσία.  2. Μεμβρανικοί και διαλυτοί υποδοχείς αναγνώρισης του αντιγόνου Toll like Receptors (TLR) Εντοπίζονται στην κυτταρική μεμβράνη ή εντός του κυττάρου. Η εντόπισή τους καθορίζει τη σύνδεση: − TLRs που αναγνωρίζουν εξωκυττάριες δομές εντοπίζονται στην επιφάνεια των κυττάρων. − TLRs που αναγνωρίζουν ενδοκυττάριες δομές εντοπίζονται στο ενδοσώμα. Goulopoulou S, et al. Pharmacol Rev. 2016;68:142-67.  3. Διαλυτοί μεσολαβητές Συμπλήρωμα Το συμπλήρωμα παίζει σημαντικό ρόλο στη φυσική ανοσία. Αποτελείται από τουλάχιστον 30 και πλέον πρωτεϊνες του ορού και μεμβρανικές πρωτεϊνες που ενεργοποιούνται αλυσιδωτά από μια ενζυμική αλληλουχία. Διαθέτει 3 οδούς ενεργοποίησης που πυροδοτούνται από διαφορετικά αίτια: – Την κλασσική – Την εναλλακτική – Την οδό της λεκτίνης  3. Διαλυτοί μεσολαβητές Λειτουργίες Συμπληρώματος 1η Λειτουργία Συμμετέχει στην άμυνα εναντίον των παθογόνων μέσω οψωνινοποίησης αντιγόνων και ανοσοσυμπλεγμάτων που οδηγούν στην φαγοκυττάρωσή τους.  3. Διαλυτοί μεσολαβητές Λειτουργίες Συμπληρώματος 2η Λειτουργία Συμμετέχει στην άμυνα μέσω ενεργοποίησης και χημειοταξίας των πολυμορφοπυρήνων.  3. Διαλυτοί μεσολαβητές Λειτουργίες Συμπληρώματος 3η Λειτουργία Συμμετέχει στην άμυνα μέσω λύσεως και καταστροφής μικροβίων και κυττάρων, μέσω ώσμωσης.  3. Διαλυτοί μεσολαβητές Πρωτεΐνες οξείας φάσης Παράγονται από τα κύτταρα του ήπατος ως απάντηση στις κυτοκίνες που εκκρίνονται από τα μακροφάγα (IL-1, IL-6, TNF-α). Η συγκέντρωσή τους στο πλάσμα αυξάνεται στη φλεγμονή. Αυτές είναι: – Οι πενταξίνες – Οι κολλεκτίνες – Οι παράγοντες πήξης (ινωδογόνο) – Το συμπλήρωμα  3. Διαλυτοί μεσολαβητές C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) Πρόκειται για πρωτεϊνη του ορού που ανήκει στις πενταξίνες. Συνδέεται με την φωσφοροχολίνη των μικροβίων και τους λιποπολυσακχαρίτες των μυκήτων. Ενεργοποιεί την κλασσική οδό του συμπληρώματος μέσω σύνδεσής της με το C1q. Επάγει την φαγοκυττάρωση των παθογόνων μικροοργανισμών.  4. Κύτταρα της φυσικής ανοσίας Ουδετερόφιλα πολυμορφοπύρηνα Παράγονται στον μυελό των οστών από το πολυδύναμο αρχέγονο κύτταρο (stem cell). Η ωρίμανση διαρκεί 12-14 ημέρες και απελευθερώνονται στην κυκλοφορία όπου παραμένουν για 7-10 ώρες. Αποτελούν τα κυρίαρχα φαγοκύτταρα του αίματος. Απαντώντας σε χημειοτακτικά ερεθίσματα φτάνουν πρώτα στο σημείο της φλεγμονής (εντός μερικών ωρών). Lyrad K, et al. Am Fam Physician. 2015;92:1004-1011.  4. Κύτταρα της φυσικής ανοσίας Ουδετερόφιλα πολυμορφοπύρηνα Η δράση τους είναι αντιμικροβιακή. Επιτυγχάνεται με: – Φαγοκυττάρωση – Απελευθέρωση διαλυτών αντιμικροβιακών ουσιών – Συμμετέχουν στον οξειδωτικό μεταβολισμό – Προσελκύουν και ενεργοποιούν και άλλους κυτταρικούς πληθυσμούς  4. Κύτταρα της φυσικής ανοσίας Μακροφάγα Προέρχονται από τα μονοκύτταρα του αίματος. Μεταναστεύουν στους ιστούς όπου διαφοροποιούνται σε εξειδικευμένα μακροφάγα. Απαντούν ταχέως στα χημειοτακτικά ερεθίσματα όπως και τα πολυμορφοπύρηνα. Παραμένουν για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα στο σημείο της φλεγμονής γιατί έχουν μεγαλύτερο χρόνο ζωής.  4. Κύτταρα της φυσικής ανοσίας Μακροφάγα Αποτελούν τα κύρια δραστικά κύτταρα στα όψιμα στάδια της φυσικής ανοσίας (1-2 ημέρες μετά την λοίμωξη). Διαθέτουν υποδοχείς για υδατάνθρακες που τους επιτρέπει να «διακρίνουν» τα «ξένα» μόρια από εκείνα του οργανισμού. Διαθέτουν επίσης υποδοχείς για το συμπλήρωμα και για αντισώματα.  4. Κύτταρα της φυσικής ανοσίας Μακροφάγα Οι κύριες λειτουργίες των μακροφάγων είναι: 1. Φλεγμονώδης απόκριση σε λοίμωξη ή ιστική βλάβη 2. Φαγοκυττάρωση − Αναγνώριση μικροβίων μέσω TLR, CD14 − Σύνδεση των οψονοποιημένων μικροβίων μέσω Fc υποδοχέων − Δημιουργία φαγοσώματος και σύντηξη με λυσοσώματα − Ενδοκυττάριος θάνατος 3. Παρουσίαση του αντιγόνου στα Τ-κύτταρα 4. Αποκατάσταση της ιστικής βλάβης 5. Έκκριση κυτοκινών (από τα ενεργοποιημένα φαγοκύτταρα)  4. Κύτταρα της φυσικής ανοσίας Μακροφάγα Οψωνίνες – οψωνοποίηση Οι οψωνίνες (C3b) διευκολύνουν την φαγοκυττάρωση έως και 4.000 φορές περισσότερο.  4. Κύτταρα της φυσικής ανοσίας Μακροφάγα Ενδοκυττάριος θάνατος Η καταστροφή των ενδοκυτωθέντων μικροοργανισμών γίνεται με: 1. Τις κυτταροτοξικές πρωτεϊνες που βρίσκονται στα κοκκία των λυσοσωμάτων 2. Τους δραστικούς μεταβολίτες του οξυγόνου − Παραγωγή ανιόντος του υπεροξειδίου (Ο2-) − Ενεργοποίηση του οξειδωτικού μεταβολισμού (αναπνευστική έκρηξη) 3. Τους δραστικούς μεταβολίτες του αζώτου  4. Κύτταρα της φυσικής ανοσίας Ηωσινόφιλα Η βασική λειτουργία των ηωσινοφίλων είναι η προστασία του ξενιστή από παράσιτα. Δρουν κυτταροτοξικά στα παράσιτα που έχουν επικαλυφθεί με IgE. Με την σύνδεσή τους με τις IgE, ενεργοποιούνται και απελευθερώνουν κυτταροτοξικές ουσίες. Τα ηωσινόφιλα παίζουν επίσης ρόλο στην παθογένεια των αλλεργικών παθήσεων.  4. Κύτταρα της φυσικής ανοσίας Βασεόφιλα & Μαστοκύτταρα Τα βασεόφιλα (ανιχνεύονται στο αίμα) και τα μαστοκύτταρα (στους ιστούς) εμφανίζουν παρόμοια λειτουργικά και μορφολογικά χαρακτηριστικά. Εκφράζουν υψηλής συγγένειας υποδοχείς για IgE (τον FcεRI). Η σύνδεση IgE-FcεRI ενεργοποιεί τον υποδοχέα που οδηγεί στην αποκοκκίωση και απελευθέρωση ισταμίνης, σεροτονίνης και άλλων μεσολαβητών της φλεγμονής. Τα μαστοκύτταρα του δέρματος, σε αντίθεση με των άλλων ιστών, εκφράζουν στην επιφάνειά τους, υποδοχέα για το C5α (τον CD88). Η ενεργοποίησή τους μέσω αυτού του υποδοχέα προκαλεί δερματικές μόνο και όχι συστηματικές εκδηλώσεις. Παίζουν ρόλο στην κνίδωση, αγγειοοίδημα και εξ’ επαφής αλλεργικές αντιδράσεις. Abraham SN, et al. Semin Immunol. 1998;10:373–81.  4. Κύτταρα της φυσικής ανοσίας Natural killer cells - NK Ο κύριος ρόλος των NK είναι η καταστροφή νεοπλασματικών ή προσβεβλημένων από ιούς, κυττάρων. Αποτελούν το 5-10% των λεμφοκυττάρων του περιφερικού αίματος. Raulet DH. Curr Opin Immunol. 1999;11:129–34.  4. Κύτταρα της φυσικής ανοσίας Natural killer cells - NK Η αναγνώριση των κυττάρων-στόχος από τα ΝΚ γίνεται με 2 τρόπους. 1ος τρόπος: Όταν τα κύτταρα-στόχος εκφράζουν υποδοχείς Fc που συνδέονται με την IgG (τους FcγRIII, CD16), τα NK προσκολλώνται και τα καταστρέφουν. Η διαδικασία αυτή ονομάζεται antibody-dependant cellular cytotoxicity (ADCC). 2ος τρόπος: Περιλαμβάνει την ύπαρξη υποδοχέων killer-activating και killer- inhibitory (KIR). – Οι killer-activating receptors αναγνωρίζουν δομές που εκφράζονται στα νεοπλασματικά κύτταρα και ενεργοποιούν την καταστροφή τους από τα ΝΚ. – Οι KIR αναγνωρίζουν την παρουσία αντιγόνων ιστοσυμβατότητας Ι (major histocompatibility complex class I, MHC) και αποτρέπουν την αυτόλυση κυττάρων του ξενιστή.  4. Κύτταρα της φυσικής ανοσίας Δενδριτικά κύτταρα Ανήκουν στα λευκά αιμοσφαίρια. Εντοπίζονται στις πύλες εισόδου των αντιγόνων. Σε συνθήκες ηρεμίας, φαγοκυτταρώνουν. Με την είσοδο αντιγόνων, τα «συλλαμβάνουν» και μεταναστεύουν στα περιφερικά λεμφικά όργανα, τους λεμφαδένες.  4. Κύτταρα της φυσικής ανοσίας Δενδριτικά κύτταρα Η σύνδεσή τους με PRR διεγείρει την ενεργοποίησή και την ωρίμανσή τους. Τα ώριμα δενδριτικά κύτταρα: – Χάνουν την ικανότητά τους για φαγοκυττάρωση – Αποκτούν ικανότητα αντιγονοπαρουσίασης στα Τ-κύτταρα επάγοντας ειδική ανοσία  ΜΕΡΟΣ Γ΄ Μελέτη της ειδικής ανοσίας: Αντιγόνα Αντισώματα Τ- και Β- λεμφοκύτταρα Μείζον Σύμπλεγμα Ιστοσυμβατότητας  Η ειδική ανοσία Πρόκειται για σύνολο μηχανισμών με τους οποίους επιτυγχάνεται ελάττωση της ευαισθησίας του οργανισμού σε μελλοντική λοίμωξη μετά από έκθεση του οργανισμού στο υπεύθυνο παθογόνο. Εκδηλώνεται μόνο στα σπονδυλωτά ζώα. Η ειδική ανοσία διακρίνεται σε: − Κυτταρική (με μεσολάβηση των Τ-λεμφοκυττάρων) − Χυμική (Β-λεμφοκύτταρα και παραγωγή από αυτά, αντισωμάτων) Επάγεται μετά από κάποιο αντιγονικό ερέθισμα. Διαθέτει ανοσολογική μνήμη. Αντιγόνα  Αντιγόνα Ανοσολογικά χαρακτηριστικά Αντιγόνο (antigen): Είναι κάθε μόριο που μπορεί να επάγει ειδική ανοσιακή απάντηση, δηλαδή μπορεί να αναγνωριστεί από κύτταρα της ειδικής ανοσίας. Ανοσογονικότητα (immunogenicity): Είναι η ικανότητα μιας ουσίας να επάγει χυμική ή κυτταρική ανοσιακή απάντηση (συνήθως και τις δύο) όταν εισέρχεται στον οργανισμό. – Ανοσογονικότητα διαθέτουν μόνο τα πρωτεϊνικά και πολυσακχαριδικά μακρομόρια – Τα λιπίδια και τα νουκλεϊκά οξέα δρουν σαν ανοσογόνα μόνο μετά από σύνδεσή τους με πρωτεϊνες ή πολυσακχαρίτες Αντιγονικότητα (antigenicity): Είναι η ικανότητα μιας ουσίας να συνδέεται με τα προϊόντα μιας ανοσιακής απάντησης (αντισώματα ή άλλοι μεμβρανικοί υποδοχείς) ανεξάρτητα από την ανοσογονικότητα. – Αντιγονικότητα διαθέτουν όλα τα βιολογικά μόρια  Αντιγόνα Ανοσολογικά χαρακτηριστικά Η ανοσογονικότητα: – Β-κύτταρο + αντιγόνο δραστικά Β-κύτταρα + Β-κύτταρα μνήμης – Τ-κύτταρο + αντιγόνο δραστικά Τ-κύτταρα + Τ-κύτταρα μνήμης  Αντιγόνα Ανοσολογικά χαρακτηριστικά Η ανοσογονικότητα εξαρτάται από: 1. Την ιδιότητα να αναγνωρίζει το ανοσολογικό σύστημα το «ξένο». 2. Το Μοριακό Βάρος (ΜΒ). Ουσίες με ΜΒ < 10 kDa διαθέτουν ασθενή ή μηδενική ανοσογονικότητα ενώ ισχυρά ανοσογόνα αποτελούν μακρομοριακές ενώσεις με ΜΒ > 100 kDa. 3. Η χημική δομή. Η δομική πολυπλοκότητα καθορίζει την ανοσογονικότητα. 4. Η δυνατότητα αποδόμησής τους από τα μακροφάγα. Μακρομόρια που δεν μπορούν να διασπαστούν, είναι ασθενή ανοσογόνα. 5. Γενετικοί παράγοντες. 6. Η δόση χορήγησης. 7. Η οδός χορήγησης.  Επίτοποι Ανοσολογικά χαρακτηριστικά Επίτοποι (epitopes): Είναι οι ανοσοδραστικές περιοχές του μορίου του αντιγόνου που συνδέονται με τις επιφανειακές ανοσοσφαιρίνες των Β- λεμφοκυττάρων ή τους υποδοχείς των Τ-λεμφοκυττάρων (T-cell receptors, TCR). Κάθε αντιγόνο μπορεί να διαθέτει αρκετούς, διαφορετικούς επίτοπους. Με τον όρο «σθένος» ή «ισχύς» του αντιγόνου εννοούμε τον αριθμό των διαφορετικών επίτοπων που αυτό διαθέτει. Οι επίτοποι καταλαμβάνουν συνήθως μια περιοχή στην επιφάνεια του αντιγόνου. Μερικοί όμως μπορεί να βρίσκονται στο εσωτερικό του. Αυτοί απελευθερώνονται και γίνονται δραστικοί όταν διασπαστεί το μόριο του αντιγόνου.  Επίτοποι Ανοσολογικά χαρακτηριστικά Τα Β-κύτταρα αναγνωρίζουν τους επίτοπους των αντιγόνων, μόνα τους. Τα Τ-κύτταρα αναγνωρίζουν τους επίτοπους μόνο όταν παρουσιάζονται στην επιφάνεια των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων (antigen presenting cells, APC) σε συνδυασμό με κάποιο μόριο MHC.  Απτίνες Ανοσολογικά χαρακτηριστικά Απτίνες (haptens): Είναι ουσίες που εμφανίζουν αντιγονικότητα χωρίς να έχουν ανοσογονικότητα. Γίνονται ανοσογόνες όταν συνδέονται με μακρομοριακές πρωτεΐνες που λέγονται φορείς (carriers). Στο σύμπλεγμα φορέα-απτίνης, η απτίνη συμπεριφέρεται ως επίτοπος ή μέρος επιτόπου στο σχηματισμό του οποίου συμμετέχουν και αμινοξέα του φορέα. Έτσι, η ανοσιακή απάντηση στο σύμπλεγμα φορέα-απτίνης οδηγεί στην παραγωγή αντισωμάτων τόσο έναντι της απτίνης όσο και έναντι της πρωτεΐνης φορέα.  Υποδοχείς αντιγόνων Πρόκειται για πρωτεΐνες που βρίσκονται στην επιφάνεια των ανοσοδραστικών κυττάρων, αναγνωρίζουν τα αντιγόνα και συνδέονται με αυτά. Διακρίνονται σε: 1. Υποδοχείς της φυσικής ανοσίας: Αναγνωρίζουν μοριακά «πρότυπα» που παράγονται μόνο από τα παθογόνα. 2. Υποδοχείς της ειδικής ανοσίας: Αναγνωρίζουν μοριακές μικροδομές. Είναι δυνατό να υπάρξει αναγνώριση αντιγόνων του ξενιστή ως «ξένα», κάτι που δεν συμβαίνει με τους υποδοχείς της φυσικής ανοσίας.  Υποδοχείς αντιγόνων Τα Τ- και τα Β- κύτταρα διαθέτουν αντιγονικούς υποδοχείς. Οι αντιγονικοί υποδοχείς των Β-κυττάρων μοιάζουν με το γράμμα (Y). Οι αντιγονικοί υποδοχείς των Β-κυττάρων μοιάζουν με το γράμμα (Ι) και έχουν μια μικρή υποδοχή στην άκρη.  Αντιγονικοί υποδοχείς Β-κυττάρων Οι αντιγονικοί υποδοχείς των Β-κυττάρων μπορούν να αναγνωρίσουν μια μεγάλη ποικιλία μορίων που βρίσκονται: – Σε διαλυμένη μορφή – Συνδεδεμένα στην επιφάνεια των κυττάρων Κατά συνέπεια τα αντισώματα που παράγονται από τα Β- κύτταρα στρέφονται είτε κατά διαλυμένων αντιγόνων είτε κατά συνδεδεμένων αντιγόνων στην επιφάνεια των κυττάρων. Αντισώματα  Αντισώματα: Τι είναι; Τα αντισώματα (antibodies, Ab) είναι πρωτεΐνες που παράγονται από τα Β- κύτταρα και βρίσκονται ως μεμβρανικοί υποδοχείς (B-cell receptors, BCR) ή σαν διαλυτές πρωτεΐνες που εκκρίνονται από τα πλασματοκύτταρα. Αποτελούν αντίδραση του ανοσολογικού συστήματος στην είσοδο ενός αντιγόνου και προορίζονται για την εξουδετέρωση του συγκεκριμένου αντιγόνου. Αποκαλούνται και ανοσοσφαιρίνες (immunoglobulins, Ig) γιατί είναι πρωτεΐνες με σφαιρικό σχήμα το οποίο οφείλεται στην αναδίπλωση των πολυπεπτιδικών αλύσων τους.  Αντισώματα: Που εντοπίζονται; Τα αντισώματα εντοπίζονται: 1. Στην επιφάνεια των Β-κυττάρων 2. Στο πλάσμα 3. Στο διάμεσο υγρό των ιστών 4. Στην επιφάνεια κυττάρων που φέρουν υποδοχείς για το Fc τμήμα (φαγοκύτταρα, ΝΚ κύτταρα) 5. Σε ορισμένες εκκρίσεις (βλέννη, γάλα)  Αντισώματα: Ποια η δομή τους; Συγκροτούνται από δύο ίδιες ελαφρές αλύσους (light chains, L, MB ≈ 24 kDa) και δύο ίδιες βαριές αλύσους (heavy chains, H, MB ≈ 50-70 kDa). Κάθε ελαφριά αλυσίδα συνδέεται με μία από τις βαριές αλυσίδες και τα εναπομείναντα τμήματα των δύο βαριών αλυσίδων συνδέονται μεταξύ τους έτσι ώστε να σχηματίζεται ένα συμμετρικό μόριο σχήματος Υ. Οι 4 άλυσοι συγκρατούνται με δισουλφιδικούς δεσμούς.  Αντισώματα: Ποια η δομή τους; Κάθε βαριά αλυσίδα αποτελείται από 400 περίπου αμινοξέα ενώ κάθε ελαφριά από 200 περίπου. Στον άνθρωπο υπάρχουν 2 τύποι ελαφρών αλυσίδων οι κ και οι λ. Σε κάθε ανοσοσφαιρίνη οι δύο ελαφριές άλυσοι είναι του ίδιου τύπου (δηλαδή είτε 2κ είτε 2λ). Οι βαριές άλυσοι διακρίνονται σε 5 τύπους, τις γ, α, μ, δ και ε και σε κάθε μόριο οι 2 βαριές αλυσίδες είναι επίσης ίδιες. Ανάλογα με τον ισότυπο των βαριών αλυσίδων διακρίνονται 5 τάξεις ανοσοσφαιρινών οι IgG, IgA, IgM, IgD και IgE.  Αντισώματα: Ποια η δομή τους; Η περιοχή που γίνεται η δέσμευση του αντισώματος με το αντιγόνο, είναι η μεταβλητή περιοχή του αντισώματος, που μεταβάλλεται αναλόγως της ειδικότητας. Η διάσπαση των αντισωμάτων δίνει 2 κύρια τμήματα: – Το Fab (Fragment antigen-binding) που συνδέεται με το αντιγόνο – Το Fc (Fragment, crystalline) που είναι το κρυσταλλικό τμήμα  Είδη αντισωμάτων Τα αντισώματα επίσης διακρίνονται σε: – Μονομερή: Με ένα Υ – Διμερή: Με δύο Υ – Πενταμερή: Με πέντε Υ  Ανοσοσφαιρίνη IgG Αποτελεί την κύρια ανοσοσφαιρίνη του ορού (70-75% των ανοσοσφαιρινών). Παράγεται σε μεγάλες ποσότητες κατά τη δεύτερη έκθεση στο παθογόνο. Διέρχεται τον πλακούντα και ενισχύει την άμυνα του εμβρύου. Η δράση της επιτυγχάνεται με οψωνοποίηση: προσκολάται στα παθογόνα και το σύμπλεγμα που σχηματίζεται ενεργοποιεί το συμπλήρωμα οδηγώντας στην φαγοκυττάρωση και λύση τους. Οι 4 υποτάξεις της διαφέρουν στην αλληλουχία των αμινοξέων και κυρίως στην αρθρωτή περιοχή.  Ανοσοσφαιρίνη IgΜ Αποτελεί το 10% των ανοσοσφαιρινών. Είναι πενταμερές αντίσωμα. Είναι η πρώτη ανοσοσφαιρίνη που παράγεται μετά από αντιγονικό ερεθισμό και ακολουθεί η παραγωγή της IgG. Παραμένει σχεδόν αποκλειστικά ενδοαγγειακά χωρίς να ανιχνεύεται σε άλλα υγρά του σώματος. Η παρουσία IgM αντισωμάτων διευκολύνει την συγκόλληση, φαγοκυττάρωση και λύση των κυττάρων. Ενεργοποιεί την κλασική οδό του συμπληρώματος. Το μόριο της IgM έχει ολιγοσακχαριτιδικές μονάδες συνδεδεμένες με την μ αλυσίδα και την επιπρόσθετη αλυσίδα J.  Ανοσοσφαιρίνη IgΑ Αποτελεί το 15-20% των ανοσοσφαιρινών. Πρόκειται για την κύρια ανοσοσφαιρίνη που ανιχνεύεται στις διάφορες σωματικές εκκρίσεις (όπως, ιδρώτας, σίελος, γάλα, δάκρυα, τραχειοβρογχικές και ουρογεννητικές εκκρίσεις). Δρα έναντι των παθογόνων στις περιοχές αυτές. Με την συνδετική άλυσο J σχηματίζει διμερή αντισώματα. Η εκκριτική IgA (secretory IgA, S-IgA) έχει ΜΒ: 380 kDa και αποτελείται από 2 μονάδες ΙgΑ, ένα εκκριτικό τμήμα (secretory component) και την J άλυσο. Στον ορό η IgA1 αποτελεί την κυριότερη υποτάξη (90% της ολικής). Στο έντερο η IgA2 κυριαρχεί.  Ανοσοσφαιρίνη IgD Η ανοσοσφαιρίνη IgD αποτελεί λιγότερο από το 1% των ανοσοσφαιρινών. Έχει παρατηρηθεί στη μεμβράνη πολλών Β-κυττάρων και ο ρόλος της δεν έχει πλήρως αποσαφηνιστεί. Είναι πιθανό να συμμετέχει στην ενεργοποίηση των Β- λεμφοκυττάρων.  Ανοσοσφαιρίνη IgE Αποτελεί το 0,005% των ανοσοσφαιρινών. Συνδέεται με κυκλοφορούντα βασεόφιλα και μαστοκύτταρα των ιστών μέσω του υποδοχέα FcεRI. Ο πιο γνωστός ρόλος της είναι στα αλλεργικά νοσήματα όπως το άσθμα, η αλλεργική ρινίτιδα, η ατοπική δερματίτιδα και η αναφυλαξία. Παίζει ρόλο και στις παρασιτικές λοιμώξεις. Συμμετέχει στην απελευθέρωση μεσολαβητών της φλεγμονής όπως ισταμίνης, βραδυκινίνης κ.α.  Αντισώματα: Τρόπος δράσης Τα αντισώματα αφού συνδεθούν με τα αντιγόνα προκαλούν την καταστροφή τους με τους ακόλουθους μηχανισμούς: 1. Ενίσχυση της φυσικής ανοσίας 2. Συγκόλληση 3. Εξουδετέρωση ή αδρονοποίηση του παθογόνου  Αντισώματα: Τρόπος δράσης 1. Ενίσχυση της φυσικής ανοσίας Στην ενίσχυση της φυσικής ανοσίας συμμετέχουν οι ανοσοσφαιρίνες IgG και IgM. Δρουν σαν οψωνίνες και βοηθούν στη σύνδεση των αντιγόνων με τα φαγοκύτταρα. Προκαλούν ενεργοποίηση του συμπληρώματος με τη σύνδεση του Fc με την C1. Για την κάθαρση από τα ανοσοσυμπλέγματα συνδέεται το C3b με τα σύμπλοκα αντιγόνου – αντισώματος και ακολούθως με υποδοχείς του C3b στα ερυθρά αιμοσφαίρια. Έτσι μεταφέρονται τα ανοσοσυμπλέγματα στο σπλήνα ή το ήπαρ.  Αντισώματα: Τρόπος δράσης 2. Συγκόλληση Πρόκειται για τη δημιουργία συμπλεγμάτων μικροβίων ή γενικότερα παθογόνων με αντισώματα. Αυτό συμβαίνει όταν τα αντισώματα έχουν περισσότερες από μια περιοχή σύνδεσης όπως οι ανοσοσφαιρίνες IgM. Με τον τρόπο αυτό μειώνεται η πιθανότητα διασποράς των παθογόνων και επάγεται η φαγοκυττάρωση.  Αντισώματα: Τρόπος δράσης 3. Εξουδετέρωση και αδρανοποίηση Η αδρανοποίηση επιτυγχάνεται με την επένδυση των βιολογικά δραστικών περιοχών μιας τοξίνης ή ενός ιού από ανοσοσφαιρίνες.  Πολυκλωνικά - Μονοκλωνικά αντισώματα Η μελέτη των αντισωμάτων και των αντιδράσεων με τα αντιγόνα βασίστηκε στην ανοσοποίηση, δηλαδή την παραγωγή αντισωμάτων από πειραματόζωα μετά από ένεση του υπεύθυνου αντιγόνου. Όμως τα αντιγόνα διαθέτουν μεγάλο αριθμό επιτόπων και η ανοσοποίηση με ένα αντιγόνο προκαλεί την παραγωγή ετερογενούς μείγματος αντισωμάτων, καθένα από τα οποία προέρχεται από διαφορετικό κλώνο Β κυττάρων και στρέφεται εναντίον ενός και μόνο από τους επιτόπους του αντιγόνου.  Πολυκλωνικά - Μονοκλωνικά αντισώματα Τα αντισώματα που παράγονται από ανοσοποίηση ονομάζονται πολυκλωνικά αντισώματα. Το πολυκλωνικό αντίσωμα που δημιουργήθηκε έναντι ενός αντιγόνου μπορεί να αντιδρά με κάποιο άλλο αντιγόνο που έχει έναν η περισσότερους κοινούς επιτόπους. Η αντίδραση αυτή λέγεται διασταυρούμενη αντίδραση (cross reaction).  Μονοκλωνικά αντισώματα Τα αντισώματα με προκαθορισμένη ειδικότητα προς έναν μόνο επίτοπο ονομάζονται μονοκλωνικά αντισώματα. Η παραγωγή των μονοκλωνικών αντισωμάτων επιτυγχάνεται με τη χρήση υβριδωμάτων. Πρόκειται για μεικτά κύτταρα που προέρχονται από τη σύντηξη 2 μητρικών κυττάρων με διαφορετικές κληρονομικές καταβολές. Το ένα μητρικό κύτταρο είναι το Β-κύτταρο που προέρχεται από ανοσοποιημένα πειραματόζωα που παράγουν αντισώματα έναντι συγκεκριμένου αντιγόνου, ενώ το άλλο κύτταρο προέρχεται από όγκους που μεταφέρει στο υβρίδωμα την ικανότητα του πολλαπλασιασμού. T- και Β- λεμφοκύτταρα  Λεμφοκύτταρα Αποτελούν το 20-30% των εμπύρηνων κυττάρων του αίματος. Καθημερινά παράγεται μεγάλος αριθμός λεμφοκυττάρων στα πρωτογενή ή κεντρικά λεμφικά όργανα (θύμος και μυελός των οστών). Μερικά από αυτά μεταναστεύουν με την κυκλοφορία στους δευτερογενείς λεμφικούς ιστούς (σπλήνας, λεμφαδένες και λεμφικοί ιστοί που σχετίζονται με τους βλεννογόνους). Εκφράζουν στην επιφάνειά τους μεγάλο αριθμό διαφορετικών μορίων με τα οποία διακρίνονται σε υποπληθυσμούς.  Λεμφοκύτταρα Οι «οικογένειες» των μορίων αυτών επιτρέπουν στα λεμφοκύτταρα να επικοινωνούν με το περιβάλλον τους και είναι σημαντικές για την συσσώρευση, προσκόλληση και ενεργοποίηση των κυττάρων. Οι κύριες οικογένειες των μορίων της επιφανείας των λεμφοκυττάρων είναι: 1. Των ανοσοσφαιρινών 2. Των ιντεγκρινών 3. Των σελεκτινών 4. Οι πρωτεογλυκάνες 5. Του TNF  Ελάχιστες προϋποθέσεις για την έναρξη της ειδικής ανοσολογικής απάντησης: Αντιγόνο Αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (APC), δενδριτικά κύτταρα (DC) T λεμφοκύτταρα Β λεμφοκύτταρα  Τ- και Β- λεμφοκύτταρα Γενικά Τα Τ- και τα Β-λεμφοκύτταρα επηρεάζουν ειδικούς αντιγονικούς υποδοχείς και αποτελούν την ειδική (adaptive) ανοσιακή απάντηση. Διαθέτουν την ικανότητα να απαντούν σε κάθε αντιγονικό ερεθισμό κρατώντας στην μνήμη τους το γεγονός. Θεωρείται καθοριστική πρόκληση για το ανοσιακό σύστημα να βρεθούν τα σωστά κύτταρα στη σωστή θέση, την σωστή χρονική στιγμή. Οι εξειδικευμένες για κάθε ιστό «αντρεσίνες» (CLA, CCR4) συντελούν στην εξειδικευμένη και εντοπισμένη συνάθροιση κυττάρων σε διάφορες φάσεις της ανοσιακής απάντησης.  Τ-λεμφοκύτταρα Το κλινικά υγιές ανθρώπινο δέρμα διαθέτει περί το 1.000.000 κύτταρα μνήμης / cm2. Σχεδόν δύο φορές περισσότερα Τ-κύτταρα ανιχνεύονται στο δέρμα από ότι στην κυκλοφορία.  Τ-λεμφοκύτταρα Παράγονται στον μυελό των οστών και ακολούθως μεταναστεύουν στον θύμο αδένα, όπου ωριμάζουν. Ο δείκτης Τ είναι ο υποδοχέας αντιγόνου των Τ- κυττάρων (T-cell antigen receptor, TCR). Υπάρχουν 2 τύποι, ο TCR1 και ο TCR2.  Τ-λεμφοκύτταρα TCR Το CD3 δεν παρουσιάζει ποικιλομορφία και χρησιμεύει για τη μετάδοση του σήματος μετά την αναγνώριση του αντιγόνου. Στο 95% των T-cells ο TCR αποτελείται από τις α και β αλύσους (TRA, TRB) και μόνο στο 5% από γ και δ (TRC, TRD) αλύσους. Το CD3 αποτελείται από 4 πολυπεπτιδικές αλυσίδες, τις γ, δ, ε και ζ (οι γ, δ είναι διαφορετικές από τις γ, δ αλυσίδες του TCR που δεσμεύουν το αντιγόνο).  Τ-λεμφοκύτταρα Τα α,β TCR Τ-κύτταρα υποδιαιρούνται σε 2 πληθυσμούς: 1. Τα βοηθητικά Τ-κύτταρα (helper T-cells ή TH) που έχουν στην επιφάνειά τους το χαρακτηριστικό δείκτη CD4 2. Τα κυτταροτοξικά Τ-κύτταρα (cytotoxic T-cells ή TC) που έχουν στην επιφάνειά τους το χαρακτηριστικό δείκτη CD8 Τα CD4 Τ-κύτταρα αναγνωρίζουν πεπτιδικά αντιγόνα που παρουσιάζονται συνδεδεμένα με πρωτεΐνες του MHC II των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων. Τα CD8 Τ-κύτταρα αναγνωρίζουν αντιγόνα που σχετίζονται με μόρια MHC I. Ένα μικρό ποσοστό α,β TCR Τ-κυττάρων δεν έχουν ούτε CD4 ούτε CD8 και ασκούν ρυθμιστική λειτουργία.  Τ-λεμφοκύτταρα Τα α,β TCR Τ-κύτταρα που αναγνωρίζουν το αντιγόνο εκφράζουν το δείκτη CD28, που είναι ένα συνδιεγερτικό μόριο. Αυτό συνδέεται με το αντίστοιχο μόριο του αντιγονοπαρουσιαστικού κυττάρου και είναι απαραίτητο για την «επικοινωνία» Τ-κυττάρων και APCs. Τα CD4 T-κύτταρα απαντούν στον αντιγονικό ερεθισμό με την παραγωγή κυτοκινών με τις οποίες προάγεται ο πολλαπλασιασμός και η ενεργοποίηση των λεμφοκυττάρων και των μακροφάγων. Με βάση τις κυτοκίνες που παράγουν τα CD4 διακρίνονται σε: 1. TH1 υποπληθυσμούς που παράγουν IL-2 και ιντερφερόνη (INF)-γ. Προκαλούν φλεγμονώδεις αντιδράσεις για την αντιμετώπιση ενδοκυττάριων παθογόνων (μικρόβια, ιοί). 2. TH2 υποπληθυσμούς που παράγουν IL-4, IL-5, IL-6 και IL-10. Διεγείρουν κυρίως τα Β-κύτταρα για την παραγωγή αντισωμάτων και την αντιμετώπιση εξωκυττάριων παθογόνων.  Τ-λεμφοκύτταρα Ορισμένα Τ-κύτταρα έχουν ως ρόλο να καταστέλλουν την ανοσιακή απάντηση (Τ-κύτταρα κατασταλτικά) είτε μέσω αρνητικών σημάτων (σύνδεση CTLA-4) είτε με παραγωγή κατασταλτικών κυτοκινών (π.χ. TGFβ). Μερικά Τ-κύτταρα των (5-10% των κυκλοφορούντων Τ-λεμφοκυττάρων) εκφράζουν δείκτες ΝΚ κυττάρων, δεν παράγουν IL-2 και πολλαπλασιάζονται ασθενώς μετά από αντιγονικούς ερεθισμούς. Η έκφραση CLA και CCR4 τόσο στο υγιές όσο και στο φλεγμονώδες δέρμα είναι πιθανόν να τονίζει την ομοιότητα των σχετικών μηχανισμών. Επιπλέον ανευρίσκεται ένας υποπληθυσμός FOXP3+ T-reg που υπό συγκεκριμένες συνθήκες μπορεί να διακόπτει την δερματική φλεγμονή (παράδειγμα, το SCC και το κερατοακάνθωμα).  TH17-Τ λεμφοκύτταρα Πρόκειται για τύπο Τ κυττάρων εκτός των TH1 και TH2 με σημαντικό ρόλο στα ανοσολογικής αρχής νοσήματα. Διεγείρονται από τις ιντερλευκίνες IL-12 (παράγεται από τα δενδριτικά κύτταρα) και την IL-23. Παράγουν συγκεκριμένες κυτοκίνες: IL-17Α, IL-17F, IL-21, IL-22.  TH17-Τ λεμφοκύτταρα Προς το παρόν, φαίνεται να υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις για την συμμετοχή των ΤΗ17 στην ψωρίαση και την φλεγμονώδη νόσο του εντέρου. Το ψωριασικό δέρμα περιέχει ενεργοποιημένα ΤΙΡ δενδριτικά κύτταρα και Τ κύτταρα που παράγουν IL-17α. Τα ΤΗ17 φαίνεται ότι συμμετέχουν: ✓ Στην παθογένεια των αυτοανόσων νόσων ✓ Στην ανοσοεπαγρύπνηση του οργανισμού Blauvelt A. J Invest Dermatol. 2008;128:1064-7.  Ψωρίαση; IL-23 / IL-17 / IL-12 / TGF-β1 επαγόμενη φλεγμονώδης αντίδραση TGF-β1: Ενεργοποιεί ΤΙΡ δενδριτικά κύτταρα και τα επιδερμιδικά κύτταρα για παραγωγή IL-12, IL-23. IL-12: Επάγει -τύπου- ΤΗ1 ανοσιακή αντίδραση (IL-2, IFN-γ, TNF-α). IL-17: Επάγει πολλαπλούς μεσολαβητές φλεγμονής (χημειοκίνες, κυτταροκίνες, μεταλλοπρωτεϊνάσες,CRP) IL-23: Επάγει -τύπου- ΤΗ17 ανοσιακή αντίδραση (IL-22, IL-17) Τα ΤΗ1 κύτταρα που παράγουν γ-IFN δεν θεωρούνται τα κυρίως παθογόνα, αλλά μάλλον ελέγχουν την IL-23 και IL-17 -τύπου- φλεγμονή.. Iwacura Y, et al. J Clin Invest. 2006;116:1218-22  B-λεμφοκύτταρα Τα Β-λεμφοκύτταρα παράγονται και ωριμάζουν στον μυελό των οστών. Αποτελούν το 5-15% των κυκλοφορούντων αντισωμάτων. Χαρακτηρίζονται από την παρουσία ανοσοσφαιρίνης στην επιφάνειά τους που είναι ο υποδοχέας για το αντιγόνο.  B-λεμφοκύτταρα Η πλειονότητα των Β-κυττάρων του περιφερικού αίματος εκφράζει στην επιφάνεια τους δύο τύπους ανοσοσφαιρινών IgG και IgM. Οι μεμβρανικές IgG και IgM μετά τη σύνθεσή τους παραμένουν στο ενδοπλασματικό δίκτυο μέχρι να συνδεθούν με 2 γλυκοπρωτεϊνες τις Igα (CD79α) και Igβ (CD79β). Η σύνδεση των μεμβρανικών IgM και IgD με τα ετεροδιμερή Igα / Igβ σχηματίζουν το σύμπλεγμα του υποδοχέα του αντιγόνου του Β κυττάρου (B-cell antigen receptor complex ή BCR) που είναι αντίστοιχο του TCR- CD3 συμπλέγματος των Τ-κυττάρων. Το BCR εμπλέκεται στην ενεργοποίηση των Β-κυττάρων.  B-λεμφοκύτταρα Τα Β λεμφοκύτταρα έχουν και άλλους δείκτες επιφανείας. Φέρουν στην επιφάνειά τους μόρια MHC τάξεως ΙΙ, υποδοχείς για το συμπλήρωμα C3β (CD35) και C3d (CD21), υποδοχείς για το Fc τμήμα των ανοσοσφαιρινών IgG (FcγRII ή CD32). Επιπρόσθετα, εκφράζουν τους δείκτες CD19, CD20 και CD22 που συνήθως χρησιμοποιούνται για την αναγνώρισή τους. Ένας επίσης σημαντικός δείκτης είναι το CD40 που συμμετέχει στις αλληλεπιδράσεις των Β- με τα Τ-λεμφοκύτταρα.  B-λεμφοκύτταρα Πλασματοκύτταρα Η αλληλεπίδραση του BCR με το αντιγόνο οδηγεί σε ενεργοποίηση των κυττάρων που διαφοροποιούνται σε δραστικά κύτταρα, τα πλασματοκύτταρα. Αυτά είναι μεγαλύτερα κύτταρα (12-16 μm διάμετρος), έχουν βασεόφιλο κυτταρόπλασμα και ανεπτυγμένο ενδοπλασματικό δίκτυο. Παράγουν και εκκρίνουν διαλυτές ανοσοσφαιρίνες. Αποτελούν μόνο το 0,1% των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων.  Β-λεμφοκύτταρα: Νέος ρόλος στη φλεγμονή H κλασσική λειτουργία τους είναι η παραγωγή αντισωμάτων. Παράγουν επίσης σειρά κυτοκινών φλεγμονής ανάλογα με το περιβάλλον στο οποίο θα ενεργοποιηθούν, Τα Β-λεμφοκύτταρα όταν ενεργοποιούνται από τα TH1 (Be1) παράγουν διαφορετικές κυττοκίνες από τα αντίστοιχα που ενεργοποιούνται με TH2 (Be2). Ακόμη, τόσο τα Be1 όσο και τα Be2 είναι αντιγονοπαρουσιαστικά και επάγουν την ανάπτυξη και την επέκταση των δραστικών Τ κυττάρων. Iwacura Y, et al. J Clin Invest. 2006;116:1218-22.  Β-λεμφοκύτταρα: Νέος ρόλος στη φλεγμονή Έτσι, μπορούν να επιδεινώνουν την εξαρτώμενη από τα Τ-κύτταρα αυτοανοσία. Αυτά που παράγουν κυττοκίνες έχουν σημαντικό ρυθμιστικό ρόλο και μπορούν να επηρεάζουν καθοριστικά την ανοσιακή απάντηση σε παθογόνα αίτια και αυτοαντιγόνα. Iwacura Y, et al. J Clin Invest. 2006;116:1218-22. Το μείζον σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας (MHC)  Το μείζον σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας Το μείζον σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας (Major Histocompatibility Complex ή MHC) είναι ένα σύνολο στενά συνδεδεμένων και πολύμορφων γονιδίων που απαντάται σε όλα τα είδη των σπονδυλωτών. Τα γονίδια αυτά κωδικοποιούν την παραγωγή γλυκοπρωτεϊνών που εκφράζονται με διαφορετική κατανομή, στην επιφάνεια όλων σχεδόν των εμπύρηνων κυττάρων και ονομάζονται αντιγόνα HLA (human leucocyte antigens) αλλά και πλήθος άλλων πρωτεϊνών ποικίλης λειτουργικότητας. Στον άνθρωπο, τα γονίδια που κωδικοποιούν τα HLA βρίσκονται στο χρωμόσωμα 6, μαζί με άλλα 100 γονίδια.  Το μείζον σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας Τα HLA αντιγόνα (ορός συνώνυμος με το MHC στις ημέρες μας), καθώς και τα γονίδια που κωδικοποιούν την παραγωγή τους κατατάσσονται σε 3 κατηγορίες που φέρονται ως τάξεις Ι, ΙΙ και ΙΙΙ. Τα τάξεως Ι και ΙΙ αντιγόνα έχουν διαφορετική δομή και λειτουργία και είναι μεμβρανικές γλυκοπρωτεΐνες, μέλη της υπεροικογένειας των ανοσοσφαιρινών. Τα τάξεως ΙΙΙ αντιγόνα περιλαμβάνουν παράγοντες του συμπληρώματος (C4, C2, παράγων Β), μερικές κυτταροκίνες (TNF), ένζυμα, πρωτεΐνες και μόρια που συμμετέχουν στην αντιγονοπαρουσίαση.  Το μείζον σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας Ο ρόλος του Ο βασικός βιολογικός ρόλος των HLA αντιγόνων συνίσταται στο σχηματισμό συμπλέγματος με τα πεπτίδια των επεξεργασμένων πρωτεϊνικών αντιγόνων και στην παρουσίασή τους στην επιφάνεια των APC ώστε να αναγνωριστούν από τον TCR.  Το μείζον σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας Δομή του MHC τάξης Ι Το μόριο της τάξεως Ι HLA αντιγόνων αποτελείται από μία γλυκοζυλιωμένη βαριά αλυσίδα (44 kDa) που συνδέεται με τη β2 μικροσφαιρίνη (12 kDa) ένα πολυπεπτίδιο που βρίσκεται επίσης ελεύθερο στον ορό και κωδικοποιείται από γονίδιο στο χρωμόσωμα 15. Η βαριά αλυσίδα αποτελείται από 3 εξωκυττάρια πεδία (90 αμινοξέων το καθένα): το α1 (αμινοτελικό άκρο), α2 και α3 (καρβοξυτελικό άκρο) με διαμεμβρανική περιοχή (25 αμινοξέων) και μία κυτταροπλασματική ουρά (30-40 αμινοξέων).  Το μείζον σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας Δομή του MHC τάξης Ι Οι α2 και α3 περιοχές έχουν δισουλφιδικούς δεσμούς εντός αυτών, ενώ η α3 περιοχή περιέχει μία θέση που αλληλεπιδρά με το μόριο CD8 των Τ-κυττάρων. Η β2-μικροσφαιρίνη και το α3 πεδίο της βαριάς αλυσίδας πρόσκεινται στην κυτταρική μεμβράνη και χρησιμεύουν για τη στήριξη του μορίου. Τα πεδία α1 και α2 σχηματίζουν στην κορυφή του μορίου τη λεγόμενη σχισμοειδή θήκη (groove cleft) δηλαδή τη θέση σύνδεσης του αντιγονικού πεπτιδίου.  Το μείζον σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας Δομή του MHC τάξης ΙI Τα HLA τάξεως ΙΙ μόρια (MHC τάξεως ΙΙ γονίδια: DP, DQ, DR) είναι ετεροδιμερή αποτελούμενα από μία βαριά (α) (ΜΒ: 30-34 kDa) και μία ελαφριά (β) (ΜΒ: 26-29 kDa) γλυκοπρωτεϊνική αλυσίδα. Οι α2 και β2 περιοχές είναι όμοιες με τη α3 περιοχή του τάξεως Ι και τη β2 μικροσφαιρίνη. Η β2 περιοχή περιέχει τη θέση σύνδεσης με το μόριο CD4 των Τ κυττάρων. Η σχισμοειδής θήκη των τάξεως ΙΙ HLA μορίων σχηματίζεται από τα πεδία α1 και β1 και δέχεται μεγαλύτερα αντιγονικά πεπτίδια (10-20 αμινοξέα).  Το μείζον σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας Κυτταρική έκφραση των HLA αντιγόνων Τα τάξεως Ι HLA αντιγόνα εκφράζονται σε όλα τα εμπύρηνα κύτταρα. Tα τάξεως ΙΙ HLA αντιγόνα παρουσιάζονται στα APC, δηλαδή μακροφάγα, Β-κύτταρα, δενδριτικά κύτταρα. Ο βαθμός μεμβρανικής έκφρασης εξαρτάται από το είδος του κυττάρου, το στάδιο διαφοροποίησης και από ανοσιακά ερεθίσματα. Η μεμβρανική έκφραση καθορίζεται από το ρυθμό μεταγραφής των αντίστοιχων γονιδίων που επηρεάζεται από κυτταροκίνες (π.χ. TNF-α, IFN αυξάνουν την έκφραση των τάξεως Ι HLA αντιγόνων). Ευχαριστώ