Rythmes et Contrôle Endocrine des Horloges BTS PDF

Faculté des Sciences Département de Biologie Master 2 Biotechnologie et Santé Endocrinologie de la Reproduction et Xénobiotiques RYTHMES ET CONTRÔLE ENDOCRINE DES HORLOGES Pr KILANI-MORAKCHI. S 1- Introduction :...

Faculté des Sciences Département de Biologie Master 2 Biotechnologie et Santé Endocrinologie de la Reproduction et Xénobiotiques RYTHMES ET CONTRÔLE ENDOCRINE DES HORLOGES Pr KILANI-MORAKCHI. S 1- Introduction : D’après Claude Bernard, un milieu intérieur fixe est d’une nécessité vital pour les cellules; dont le bon fonctionnement requiert des conditions d’environnement bien définies. Néanmoins, cette fixité n’est pas une constante absolue, vue que les ajustements physiologiques impliqués dans la stabilité physico-chimique du milieu intérieur sont contrôlés par des mécanismes régulateurs multiples, complexes et antagonistes (ex, mécanismes hyperglycémiants et hypoglycémiants). Pr KILANI-MORAKCHI. S Une constante physiologique, même vitale, n’est jamais stable mais fluctue, rythmiquement dans les conditions basales à l’intérieur des limites de l’homéostasie. Les fluctuations physiologiques sont donc parties intégrante de l’homéostasie. Les hormones qui sont des composants fondamentaux des régulations physiologiques sont libérées dans le sang selon un mode rythmique. Pr KILANI-MORAKCHI. S  Définition du rythme biologique Un rythme biologique se définit comme une suite de variations physiologiques statistiquement significatives, déterminant en fonction du temps des oscillations de forme reproductible. Il s’agit donc d’un phénomène périodique et prévisible dont les résultats peuvent être présentés sous forme de courbes (concentrations de la variable mesurée en fonction du temps) appelées chronogrammes. Pr KILANI-MORAKCHI. S Pr KILANI-MORAKCHI. S Depuis longtemps, l’étude des phénomènes rythmiques a conduit à de multiples observations. En effet, notre vie est rythmée par les battements du cœur, par le cycle veille/sommeil, et par les variations journalières de nombreux paramètres internes tels que les sécrétions hormonales ou la température corporelle. Ces variations journalières sont reliées aux variations de l’environnement, comme les alternances régulières et prévisibles du jour et de la nuit, dues au fait que la Terre tourne sur elle-même en 24 heures. Pr KILANI-MORAKCHI. S Origine des rythmes biologiques? Tous les organismes vivants sont soumis à des phénomènes universels. La terre tourne autour du soleil: cycle saisonnier ou annuel La terre tourne sur elle même donc pendant 12 heures une face de la terre est tournée vers le soleil (jour) et l'autre non (nuit), c'est un cycle journalier de 24h. Au cours de l'évolution les organismes ont du s'adapter à ces variations périodiques. Et ceci a été à l'origine des rythmes biologiques. Pr KILANI-MORAKCHI. S II.2. Les familles de rythmes biologiques. L’investigation des rythmes biologiques se décompose en trois parties:  Caractérisation de la fluctuation périodique; elle implique la mesure de la période, l’amplitude, le niveau moyen (mésor) et la phase. Cette dernière et mesuré par rapport à un rythme de référence souvent environnemental fluctuant à la même fréquence. Pr KILANI-MORAKCHI. S Pr KILANI-MORAKCHI. S La période représente la durée d’un cycle complet de la variation rythmique étudiée. En fonction de leur période, les rythmes sont appelés circadiens (du latin circa diem, environ un jour) si leur période est d’environ 24 heures (24 ±4 heures). Ce sont les rythmes dont l’étude chez l’homme a été la plus approfondie. L’adjectif nycthéméral s’applique à un rythme dont la période est exactement égale à 24 heures. Pr KILANI-MORAKCHI. S Des rythmes de fréquence autre que circadienne ont pu également être mis en évidence chez l’homme. Un rythme ultadien (ultra= au-delà) est un rythme dont la fréquence fait apparaître plus d’un cycle dans les 24h (électrocardiogramme, électroencéphalogramme…). Leur période va de la milliseconde à 20h. Les rythmes infradiens sont ceux dont la période est comprise entre 28 h et 1 an ou plus. Un rythme circannuel est un rhytme dont la variation se reproduit avec une fréquence d’environ 12 mois. Pr KILANI-MORAKCHI. S Le mésor est le niveau moyen ajusté du rythme correspondant à la moyenne arithmétique lorsque les données (prélèvements sanguins par exemple) sont équidistantes et couvrent un cycle complet. Pr KILANI-MORAKCHI. S L’amplitude du rythme correspond à la moitié de la variabilité totale. C’est donc la moitié de la différence entre le pic et le creux d’une fonction étudiée. Un rythme est détecté quand son amplitude est différente de zéro. L’amplitude peut être exprimée en valeur brute ou en pourcentage du niveau moyen du rythme. Pr KILANI-MORAKCHI. S L’acrophase est la localisation du sommet de la fonction (sinusoïdale par exemple) utilisée pour l’approximation du rythme. Pour un rythme circadien, l’acrophase correspond à l’heure du pic dans l’échelle des 24h; pour un rythme circannuel, l’acrophase est représentée par le jour et le mois dans l’année. Pr KILANI-MORAKCHI. S  Recherche des mécanismes responsables de cette rythmicité: Le rythme biologique est endogène et ne dépend que du fonctionnement d’un oscillateur interne [pacemaker]. Le rythme biologique est contrôlé par les variations cycliques de l’environnement.  Etude comparative de l’évolution des rythmes biologiques de même fréquence chez un organisme placé dans diverses conditions expérimentales, ce qui permettra de regrouper les rythmes unis par des relations physiologiques causales Pr KILANI-MORAKCHI. S Une classification des rythmes biologiques basée sur la valeur de la fréquence permet aujourd'hui de répartir les rythmes biologiques en 2 familles selon que leur déroulement s'effectue (rythmes circadiens et circannuels) ou non (rythmes ultradiens) avec une période égale ou voisine de celle des horloges cosmiques (24h: rotation de la terre sur elle-même; 365,25j : autour du soleil). Pr KILANI-MORAKCHI. S Pr KILANI-MORAKCHI. S  Composantes d’un rythme biologique Le rythme biologique est défini par deux composantes: Composante exogène : des facteurs environnementaux tel que les luminosités, le sommeil/activité, le chaud-froid et les saisons… Ces facteurs ne font que moduler les rythmes, ils ne sont pas à l’origine de ces rythmes. On les appelle synchroniseurs, ou agents entraînants ou encore agents donneurs de temps (Zeitgeber). Les synchroniseurs prépondérants chez l’homme sont de nature socio-écologique et sont représentés par les alternances lumière-obscurité et repos-activité et des facteurs sociaux tels que les horaires des repas. Pr KILANI-MORAKCHI. S Composante endogène : On supprimant la composante exogène d’un rythme biologique, on peut mettre, expérimentalement, en évidence la composante endogène. Il est possible de contrôler les alternances veille-sommeil, l’heure du repas… lors d’expérience dite « hors du temps ». Lorsqu’un sujet se soumet à de telles conditions de vie, sans aucun repère temporel, ses rythme biologiques sont conservés. Des facteurs génétiques interviennent dans la régulation du cycle veille-sommeil et sont impliqués dans la typologie du sommeil (petit ou gros dormeurs) de chaque individu. Des homologues de gènes impliqués dans le cycle activité-repos régulés par le gène clock ont également été décrit chez l’homme. Les rythme biologiques sont de nature endogène, génétiquement déterminés et modulés par les facteurs de synchronisation. Pr KILANI-MORAKCHI. S  Notion d’horloge biologique La chronobiologie repose fondamentalement sur la notion d’oscillateur, horloge biologique interne ou pacemaker, structure endogène capable de mesurer le temps. Noyaux suprachiasmatiques (NSC), structures hétérogènes de 10 000 neurones, présentant une activité électrique oscillant sur 23h30 à 24h30. Situées à la base de l’hypothalamus, au dessus de chiasma optique, ils sont à la base du concept d’horloge unique ou masterclock. Pr KILANI-MORAKCHI. S Pr KILANI-MORAKCHI. S L’information photopériodique chemine directement par le trajet rétinohypothalamique jusqu’au NSC; l’activité neuronale du NSC isolé révèle un rythme circadien. Une stimulation électrique du NSC change les phases des rythmes circadiens; des lésions partielles ou totales du NSC causent une perturbation, voire une disparition des rythmes de certaines fonctions. Pr KILANI-MORAKCHI. S Pr KILANI-MORAKCHI. S Si certains rythmes sont abolis après destruction des NSC chez l’animal de laboratoire, certains autres ne le sont pas, tel le rythme circadien de la corticostérone chez le rat. À côté du NSC, oscillateur circadien indiscutable, existeraient d’autres populations neuronales également génératrices de rythmes. Ces autres systèmes seraient plus des centres fonctionnels que des noyaux anatomiquement isolés et définis. Pr KILANI-MORAKCHI. S  Facteurs influençant les rythmes biologiques Un très grand nombre de facteurs doivent être précisément connus pour une étude des rythmes circadiens : l’âge, le sexe, le cycle menstruel, le poids, la taille, l’origine ethnique du sujet, la qualité et la quantité de sommeil, les pathologies ou traitements éventuels. À ces facteurs s’ajoutent bien entendu les conditions de l’environnement et de ses différentes alternances (lumière- obscurité, chaud-froid, saisons, veille-sommeil). Le travail de nuit, posté, ou en situations confinée ou de bruit important et continu est également susceptible de modifier les rythmes circadiens Pr KILANI-MORAKCHI. S II.3. Les rythmes ultradiens des secrétions hormonales. Ces rythmes sont indépendants de l’environnement, ils se caractérisent par une grande variété de périodes, généralement brèves (< à 20h). On distingue les rythmes ultradiens de hautes fréquences (période comprise entre la fraction de seconde et quelques dizaines de secondes): rythmes électroencéphalographiques, cardiaques, respiratoires…. Les rythmes ultradiens de basses fréquences détectés au niveau de la plupart des fonctions physiologiques (cardiovasculaire, excrétion, métabolisme, thermorégulation, activité nerveuse, sommeil, sécrétion hormonale). Pr KILANI-MORAKCHI. S En endocrinologie, la sécrétion pulsatile de la plupart des neurohormones et hormones appartient à la même famille: rythmes pulsatiles proches d’une heure [circhoraux] décrit pour LH-RH (Luteinizing Hormone Releasing Hormone), CRH (corticotropin-releasing hormone), ADH(antidiuretic hormone). Chez le rat, et chez la plupart des mammifères, y compris l’homme, pour l’ACTH (Adréno Cortico Trophic Hormone), LH, FSH (Follicle Stimulating Hormone), PRL (Prolactin), GH (Growth Hormone), testostérone et cortisol. Cette pulsatilité apparaît comme un élément fondamental de l’activité des hormones, en particulier car elle est le garant d’une sensibilisation optimale des récepteurs hormonaux. Pr KILANI-MORAKCHI. S Les mécanismes pacemakers des rythmes pulsatiles hormonaux sont encore peu connus, mais on sait, au moins pour les rythmes neurohormonaux, que les horloges pulsatiles comportent en particulier des réseaux neuronaux aminergiques et GABAergiques localisés dans le tronc cérébral et qui innervent les neurones endocrine de l’hypothalamus. II.4. Rôle des rythmes ultradiens dans la régulation fonctionnelle: Les travaux de KNOBIL (1980) concernant le rôle de la sécrétion pulsatile de GnRH dans le fonctionnement de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique ont mis en évidence l'importance des rythmes ultradiens dans la régulation hormonale. En effet, chez la femelle du singe, si on supprime la production endogène de GnRH par destruction du noyau arqué, la perfusion continue de GnRH quelque soit la dose administrée ne rétablit pas la sécrétion de LH et FSH. Pr KILANI-MORAKCHI. S Un traitement intermittent à la fréquence d'une pulsation par heure de neurohormone permet une sécrétion normale de gonadotropines, donc une perfusion rythmée de GnRH avec une période circhoral est nécessaire. Un pacemaker situé dans l'hypothalamus médio-basal, au niveau du noyau arqué semble synchroniser les sécrétions épisodiques de GnRH également chez le rat ♂ en contrôlant la sécrétion de LH. D’autres travaux ont également démontré que le noyau suprachiasmatique était nécessaire aux rythmes pulsatiles de GnRH. Pr KILANI-MORAKCHI. S II.5. Les rythmes circadiens endocrinien. Les rythmes circadiens sont universels en biologie et pour la grande majorité des neurohormones et hormones cette rythmicité a été clairement mise en évidence chez tous les mammifères. Le plus anciennement connu et celui de l’ACTH et de la corticostérone [rat] ou du cortisol [l’homme]. Quelque soit les habitudes diurnes ou nocturnes de l’espèce, c’est toujours pendant la deuxième moitié de la phase de repos quotidien [après 1 – 2h du matin chez l’homme] que survient l’activation du système CRH-ACTH-cortisol qui assure par anticipation à l’organisme une glycémie normale avant le passage à l’activité quotidienne, sans l’apport aléatoire du premier repas. Pr KILANI-MORAKCHI. S Pr KILANI-MORAKCHI. S Synchronisation des rythmes biologiques Au sein d’un même organisme, l’horloge biologique assure une synchronisation temporelle interne, coordonnant les variations circadiennes de multiples paramètres biochimiques, physiologiques et comportementaux. La cartographie temporelle de la concentration plasmatique d’un grand nombre d’hormones a été établie. La production de cortisol est ainsi caractérisée par un pic en début de matinée vers 8 heures, une diminution progressive jusqu’au soir, une période de sécrétion minimale autour de minuit et une élévation rapide dans la seconde partie de la nuit. Pr KILANI-MORAKCHI. S Variations circadiennes des concentrations plasmatiques du cortisol Pr KILANI-MORAKCHI. S La mélatonine, synchronisateur sous influence lumineuse La mélatonine est une hormone dont la sécrétion est typiquement circadienne. Sa production augmente en fin de journée peu avant le coucher, contribuant à l’endormissement. Elle atteint son pic de sécrétion entre deux et quatre heures du matin. Ensuite, sa concentration ne cesse de chuter pour devenir quasiment nulle au petit matin, un peu après le réveil. Le rythme de sécrétion de cette hormone est contrôlé par l’horloge interne, car il est identique chez des individus maintenus en pleine obscurité sans variation de la luminosité. La mélatonine est utilisée comme marqueur biologique de l’heure interne. Pr KILANI-MORAKCHI. S La luminosité extérieure peut stimuler ou diminuer sa production. La lumière perçue par la rétine est transmise directement aux noyaux suprachiasmatiques qui relaient l'information jusqu’à une petite glande, l’épiphyse ou glande pinéale, qui secrète la mélatonine. L’exposition à la lumière le soir retarde la production de mélatonine, et donc l’endormissement. Une exposition lumineuse le matin va au contraire avancer l’horloge. Ce phénomène permet, en particulier, de s’adapter aux changements d’heure et aux décalages horaires. Pr KILANI-MORAKCHI. S Variations circadiennes des concentrations plasmatiques de la mélatonine Pr KILANI-MORAKCHI. S Les rythmes de la température corporelle et des productions hormonales se mettent en place, tout comme le rythme veille- sommeil, dans les premiers mois qui suivent la naissance. La seconde fonction de l’horloge interne est de permettre à l’organisme de s’adapter aux modifications d’environnement liées aux alternances entre le jour et la nuit. Les cycles lumière-obscurité jouent un rôle essentiel sur la synchronisation des rythmes circadiens chez l’homme et l’exposition à un pulse lumineux est capable de décaler le pic de production (la phase) d’une hormone. Pr KILANI-MORAKCHI. S Selon le moment de l’exposition la phase sera avancée ou retardée. Ainsi, l’exposition à la lumière (2 500 lux) d’un sujet sain pendant 3 heures (de 5 à 8 heures) pendant 6 jours consécutifs entraîne une diminution des concentrations plasmatiques de cortisol et de mélatonine et un déplacement de la phase du rythme circadien de ces deux hormones (avance de phase) Pr KILANI-MORAKCHI. S Les éléments essentiels des mécanismes des rythmes circadiens sont les suivants:  les rythmes circadiens sont générés par des pacemakers circadiens endogènes [horloges biologiques circadiennes] qui assurent la rythmicité circadienne même dans un environnement non fluctuant. La période est proche mais différente de 24 h. On pense que cette période endogène appartient au patrimoine génétique de l’espèce. Des études de génétique moléculaire ont permis de mettre en évidence chez la drosophile l’existence d’un gène responsable de la rythmicité circadienne. Pr KILANI-MORAKCHI. S  Les pacemakers circadiens n’entrent en fonction que dans les jours ou semaines qui suivent la naissance.  Dans les conditions naturelles les pacemakers circadiens sont entraînés quotidiennement c'est-à-dire mis à l’heure [24h] des synchroniseurs externes : ○ Facteurs physiques: lumière, température extérieur. ○ Facteurs de comportement: nourriture, sommeil, activité musculaire. ○ Contrainte socio-professionnelles: Travail de nuit, travail posté. Pr KILANI-MORAKCHI. S  Les mécanismes moléculaires qui règlent le rythme circadien LE PRIX NOBEL DE PHYSIOLOGIE/MÉDECINE 2017 POUR LE DÉCODAGE DE L'HORLOGE BIOLOGIQUE Jeffrey Hall, Michael Rosbash et Michael Young Drosophila melanogaster Pr KILANI-MORAKCHI. S Les expériences dites "hors du temps" avaient mis en évidence dès 1962 qu’en l’absence d’indices externes sur le cycle jour-nuit, le corps continue à avoir un rythme régulier d’environ 24 heures. Les cycles veille-sommeil et les comportements alimentaires seraient alors contrôlés de manière endogène -par les gènes- en interaction avec l’environnement externe tel que l’exposition au soleil. Ce n’est cependant qu’à partir des années 70, avec le début des recherches sur l’ADN, que commence la compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents à l’observation de ces comportements régulés par notre horloge biologique.  Rétro-contrôle négatif du gène « period: PER »: Lorsque le gène period est actif, il est transcrit en period mRNA, ce dernier est transporté au niveau du cytoplasme cellulaire pour être traduit en protéine PER. Cette dernière s’accumule dans le noyau cellulaire provoquant le blocage de l’activité du gène period ce qui conduit à un feedback négatif qui caractérise le rythme circadian. Pr KILANI-MORAKCHI. S  Afin de bloquer l’activité du gène period, la protéine PER produite au niveau du cytoplasme doit rejoindre le noyau et se lier à l’ADN durant la nuit. Pour cela un second gène timeless codant pour une protéine TIM est nécessaire pour un rythme circadien normale. The TIM se lie au PER est les deux protéines sont alors capable de rejoindre le noyau et bloquer l’activité du gène period pour clore la boucle de rétro-contrôle négative. Pr KILANI-MORAKCHI. S Un autre gène doubletime codant pour une protéine DBT qui stabilise et empêche l’accumulation de la protéine PER dans le cytoplasme afin de créer un délai de sorte que le gène period ne produise pas en trop grande quantité la protéines PER ajustant ou synchronisant ainsi la fréquence des oscillations à un cycle proche de 24 heures. Lorsque la concentration de PER dans le noyau de la cellule devient trop faible, l’ensemble du processus recommence. Pr KILANI-MORAKCHI. S L’horloge biologique est impliquée dans différents aspects de notre physiologie. Tous les organismes multicellulaires incluant l’homme utilise des mécanismes similaires pour le contrôle du rythme circadien. Une large proportion de nos gène sont régulés par l’horloge biologique et des rythmes circadien précis adapte notre physiologie au différentes phases de la journée Pr KILANI-MORAKCHI. S II.6. Les rythmes circannuels. Ce sont des rythmes très prononcés chez les animaux vivant en milieu naturel [cycle sexuel, métaboliques, hibernatoires…] mais se trouvent de façon plus discrète chez l’homme où le synchroniseur le plus efficace reste de nature socio-économique. On pense que les rythmes circannuels dérivent d’un mécanisme circadien de photosensibilité qui entraîne, dans des centres cérébraux actuellement inconnus, la survenue quotidiennement d’une phase courte de photosensibilité, c'est-à-dire de réponse stimulante ou inhibitrice de mécanismes neuroendocriniens et neurovégétatifs photodépendant. Pr KILANI-MORAKCHI. S Selon la position de cette phase photosensible par rapport à la longueur des jours, variable avec les saisons, l’organisme peu lire la durée du jour. Selon les espèces, ce sont les jours longs ou courts qui déclenchent l’activation circannuelle de telles fonctions hormonales [ex, fonction gonadotrope]. D’autre facteur de l’environnement en dehors de la photopériode pourrait jouer un rôle dans la synchronisation de ces rythmes, tel que la disponibilité des aliments, la température…. Pr KILANI-MORAKCHI. S ex: chez le sanglier, le cycle annuel de reproduction correspond à l’arrêt du fonctionnement ovarien durant les mois d’été provoqué par l’allongement de la durée de l’éclairement journalier. Cependant, c’est le niveau d’abondance des disponibilités alimentaire qui augmente à l’automne qui provoque la reprise de l’activité sexuelle. Pr KILANI-MORAKCHI. S  Animaux de jours courts: Animaux de jours longs: reproduction à l’automne reproduction au printemps Reproduction quand la photopériode Reproduction quand la photopériode diminue: diminution de la durée augmente: augmentation de la durée d’éclairement quotidien d’éclairement quotidien Pr KILANI-MORAKCHI. S  Ganglions cervicaux supérieur L’information photopériodique est perçue par la rétine et transmise par des voies nerveuses complexes jusqu’à la glande pinéale Pr KILANI-MORAKCHI. S La mélatonine contrôle des neurones qui eux même sont des neurones activateurs des neurones à GnRH donc indirectement la mélatonine va influencer l’axe gonadotrope Mélatonine: modulateur de la sécrétion de GnRH Mise au repos de l’axe gonadotrope chez les animaux de jours courts Pr KILANI-MORAKCHI. S  Contrôle photopériodique des rythmes saisonniers de reproduction La limitation temporelle des activités de reproduction permet de faire coïncider la période des mises bas correspondant à une forte dépendance de la survie du nouveau-né envers l’environnement, avec la période du cycle annuel la plus favorable en termes de climat et d’offre alimentaire environnementale. Pr KILANI-MORAKCHI. S  Mélatonine Mélatonine et rythmes saisonniers de reproduction Pr KILANI-MORAKCHI. S Reproduction saisonnière chez les animaux à jours longs Pr KILANI-MORAKCHI. S  Comment s’adapter aux changements de saison?  Principal indice environnemental: durée du jour.  Perception de la lumière par les cellules ganglionnaires rétiniennes, projection vers les NSC glande pinéale transformation de l’information en message endocrine. Sécrétion de la mélatonine différente entre l’hiver et l’été Pr KILANI-MORAKCHI. S Pr KILANI-MORAKCHI. S  La mélatonine contrôle la reproduction saisonnière La majorité des espèces utilise les variations annuelles de la durée journalière d’éclairement (ou photopériode) pour connaître les saisons. Les variations annuelles de la photopériode sont traduites en rythme de sécrétion de la mélatonine par un système photoneuroendocrine complexe. La concentration de mélatonine dans le sang est 10 à 20 fois plus élevée la nuit que le jour, et la durée du pic nocturne est plus longue en hiver (photopériode courte) qu’en été (photopériode longue). Les variations annuelles de mélatonine apportent à l’organisme une représentation robuste et reproductible des variations de la photopériode, et donc des saisons. Pr KILANI-MORAKCHI. S  Le gène Kiss1 joue un rôle central dans le contrôle saisonnier de la reproduction par la mélatonine Le gène Kiss1 code pour une préprotéine de 145 acides aminés ensuite clivée en peptides de différentes longueurs (de 10 à 54 acides aminés), les kisspeptines. Kiss1 est exprimé dans les neurones de deux structures hypothalamiques: le noyau arqué (Arc) et le noyau antéroventral périventriculaire (AVPV). Les neurones à Kiss1 projettent vers l’aire préoptique et l’éminence médiane où sont localisés respectivement les neurones à GnRH et leurs terminaisons. Pr KILANI-MORAKCHI. S Les kisspeptines stimulent très efficacement la libération de GnRH dans le système porte hypothalamo-hypophysaire et, en aval, la sécrétion des gonadotrophines LH et FSH, qui activent les gonades. Les espèces saisonnières sont caractérisées par des épisodes réguliers d’activation/inactivation de leur système reproducteur. Pr KILANI-MORAKCHI. S Chez le hamster Lorsque les animaux sont exposés pendant 8 semaines à une photopériode courte, l’activité reproductrice est inhibée et l’expression de Kiss1 est fortement réduite dans l’Arc et l’AVPV. Cependant, la diminution d’expression de Kiss1 est due à des mécanismes différents dans les deux structures. Dans l’Arc, l’inhibition est directement liée à l’augmentation de la production de mélatonine en photopériode courte et n’est pas due à l’effet rétroactif inhibiteur des hormones sexuelles. Dans l’AVPV, en revanche, la diminution de l’expression de Kiss1 en photopériode courte ne dépend pas directement de la mélatonine mais de la levée de l’effet rétroactif positif des hormones gonadiques. Pr KILANI-MORAKCHI. S Kiss 1 est exprimé dans les neurones arc et ANPV, qui projettent sur les neurones à GnRH. Les kisspeptines activent la libération de GnRH, qui en retour stimule la libération des gonadotrophines LH et FSH par l’hypophyse. Les hormones sexuelles exercent un rétrocontrôle positif dans l’AVPV et un rétrocontrôle négatif dans l’Arc sur l’expression de Kiss 1. Pr KILANI-MORAKCHI. S La mélatonine en photopériode courte inhibe l’expression de Kiss 1 dans l’Arc, ce qui inactive l’axe gonadotrope et réduit l’activité testiculaire. La diminution des taux circulants de testostérone lève l’effet rétroactif positif de cette hormone sexuelle sur l’expression de Kiss 1 dans l’AVPV. Chez les espèces saisonnière, l’expression de Kiss1 est régulée par la mélatonine, et l’administration de kisspeptine chez des individus photo-inhibés est capable de réactiver l’axe gonadotrope. Pr KILANI-MORAKCHI. S La mélatonine a de nombreux sites d'action dans diverses structures du système nerveux mais une région particulière de l'hypophyse, la pars tuberalis, contient chez toutes les espèces de mammifères une densité très élevée de récepteurs pour cette hormone. Ces dernières années, il a été montré que la mélatonine, en se fixant sur ses récepteurs, contrôle la synthèse et la sécrétion d'une autre hormone, la TSH, par les cellules de la pars tuberalis. La TSH agit dans la partie basale de l'hypothalamus sur des cellules gliales spécialisées, les tanycytes, pour stimuler la production locale de déiodinase 2, une enzyme qui active l'hormone thyroidienne T4 en T3. deux neuropeptides de la famille des RF-amides, le kisspeptine et le RFRP-3 (RFamide-related peptide), ont été identifiés comme des régulateurs clés de la fonction de reproduction. Ces deux neuropeptides agissent sur les neurones à GnRH, qui contrôlent la synthèse et la libération de LH et de FSH. la synthèse de ces deux neuropeptides est inhibée par un profil de la mélatonine mimant les jours courts (hiver) chez un rongeur saisonnier, le hamster Syrien. L'administration centrale de l'un ou l'autre de ces peptides chez des hamsters maintenus en jours courts inhibiteurs réactive la reproduction comme si les animaux étaient en jours longs (été). l'administration centrale de TSH chez deux espèces de rongeurs saisonniers, les hamsters Syrien et Djungarien, maintenus en jours courts inhibiteurs, induit l'expression de la déiodinase 2 dans les tanycytes, restaure un niveau d'expression de RFRP-3 et de kisspeptine correspondant à des valeurs de jours longs d'été et réactive complètement la fonction reproductrice. Ainsi, ces résultats établissent clairement le lien fonctionnel entre la TSH produite par la pars tuberalis sous le contrôle de la mélatonine et la régulation de l'axe reproducteur par les peptides RF-amides pour synchroniser l'activité de reproduction avec les saisons. Figure : Mécanismes neuroendocriniens de synchronisation de l'activité de reproduction des mammifères avec les saisons. Au printemps, lorsque les jours se rallongent, la secrétion nocturne de mélatonine par la glande pinéale est fortement réduite, ce qui a pour effet de lever l'inhibition de la sécrétion de TSH par les cellules de la pars tuberalis dans l'hypophyse. La TSH agit sur les tanycytes, localisés dans la partie basale de l'hypothalamus, pour stimuler l'activité de la déiodinase 2 (Dio2), l'enzyme de conversion de l'hormone thyroïdienne T4 en T3. La production locale de T3 augmente la synthèse des neuropeptides kisspeptine et RFRP qui sont de puissants régulateurs de l'axe reproducteur. Ces neuropeptides agissent sur les neurones à GnRH qui contrôlent la libération de LH et de FSH, deux hormones hypophysaires qui régulent l'activité des gonades (testicules et ovaires). © INCI, Paul Klosen et Valérie Simonneaux-Eve  La survie d’un individu et la pérennité de son espèce dépendent de sa capacité à s’adapter aux variations cycliques de l’environnement et à les anticiper.  La lumière constitue le marqueur le plus fiable des variations journalières et annuelles de l’environnement.  Les mammifères ont développé un système photoneuroendocrine impliquant la rétine, les noyaux suprachiasmatiques de l’hypothalamus – lequel contient l’horloge circadienne principale – et la glande pinéale, qui sécrète la mélatonine.  La mélatonine est synthétisée uniquement pendant la nuit, avec une durée proportionnelle à celle de la nuit. Les variations annuelles de la durée du pic nocturne de mélatonine régulent de nombreuses fonctions physiologiques, dont la reproduction.  Chez le hamster doré, modèle animal pour l’étude des rythmes saisonniers, la mélatonine régule l’expression de Kiss1, un gène encodant les kisspeptines, qui sont de puissants stimulateurs de l’axe gonadotrope.  En photopériode courte (conditions hivernales), la mélatonine (pic nocturne long) réduit fortement l’expression de Kiss1 dans le noyau arqué de l’hypothalamus, ce qui entraîne une inhibition prolongée de l’axe gonadotrope. La mélatonine agit probablement en amont des neurones à Kiss1, sur les neurones à Rfrp et/ou les tanycytes exprimant les déiodinases. Pr KILANI-MORAKCHI. S