Prirodni spojevi i njihova upotreba u farmakologiji PDF

PRIRODNI SPOJEVI I NJIHOVA UPOTREBA U FARMAKOLOGIJI 1. METABOLITI METABOLIZAM – zbroj svih kemijskih reakcija u organizmu, njihova koordinacija, regulacija i energetske potrebe ujedinjeni mrežni sustav kemijskih reakcija dijeli se n ANABOLIZAM...

PRIRODNI SPOJEVI I NJIHOVA UPOTREBA U FARMAKOLOGIJI 1. METABOLITI METABOLIZAM – zbroj svih kemijskih reakcija u organizmu, njihova koordinacija, regulacija i energetske potrebe ujedinjeni mrežni sustav kemijskih reakcija dijeli se n ANABOLIZAM (sinteza) i KATABOLIZAM (razgradnja) METABOLITI – intermedijati i produkti metabolizma a) primarni metaboliti – direktno uključeni u rast, razvoj i reprodukciju organizma  proteini, ugljikohidrati, nukleinske kiseline i lipidi b) sekundarni metaboliti – nisu neposredni uključeni u osnovne fiziološke funkcije (rast, razvoj i reprodukcija) – nisu nužni za preživljavanje organizma; sintetiziraju se u uvjetima stresa  zaštitna ili druga ekološka uloga (kompeticija i interakcija među vrstama)  manje organske molekule  specifični za određenu vrstu  ljudi ih koriste za lijekove, začine, pigmente i rekreativne droge  kod biljaka najznačajniji: terpeni, fenoli, glikozidi i alkaloidi sekundarni metaboliti kao izvor lijeka oko 40 – 50% lijekova povezano s prirodnim spojevima biljke upotrebljavane u liječenju prije 3000 god. 19 i 20. st. – izolacija prvih aktivnih spojeva i lijekova iz biljaka i mikroorganizama (morfin, kinin, salicilati, penicilin...) - od 1960. – prva istraživanja morskih organizama kao izvora prirodnih spojeva ▪ u moru živi 34 – 36 koljena (> 300 000 biljnih i životinjskih vrsta ❖ bioraznolikost povezana s kemijskom raznolikošću ▪ molekule koje proizvoe morski organizmi – jedinstvene strukture ▪ morski organizmi često polihalogenirani (imaju puno halogenih spojeva) sustav klasifikacija (takse) živog svijeta: DOMENA CARSTVO KOLJENO RAZRED kosa slova RED PORODICA ROD VRSTA  interdisciplinarni pristup u proučavanju prirodnih spojeva iz bioloških izvora - vrlo rijetko spojevi dovoljno zastupljeni u organizmima → da se ne istroši red/vrsta rade se analozi spojeva anorganskom sintezom - određivanje strukture spojeva: NUKLEARNA MAGNETNA REZONANCIJA (NMR); mogu i druge metode (rengenska kristalografija, spektrofotometrija i sl.) prirodni spojevi vs sintetski spojevi sinteza spojeva: KOMBINATORNA KEMIJA – testiranje velike baze spojeva na razne biološke aktivnosti te probir ciljanih spojeva do određenog lijeka - mali broj reakcija koje se mogu koristiti → vrlo slične baze podataka → konačni spojevi vrlo slični EVOKEMIJA – zasniva se na evoluciji i prirodnim spojevima - vrlo male količine prirodnih spojeva 2. OTROVI OTROV (eng. poison) – spoj koji može uzrokovati ozljedu, bolest ili smrt kada je absorbiran u dovoljnoj količini spojevi prirodnog ili sintetskog podrijetla i proizvodi dobiveni od njih (npr. alkaloidi, pesticidi, herbicidi, polutanti ili proteini) koji uneseni u organizam ili u dodiru s njim mogu ugroziti zdravlje i život organizma ili štetno djelovati na okoliš TOKSIN (eng. toxin) – otrov koji prozvodi stanica ili organizam OTROV (eng. venom) – toksin koji je injektiran ugrizom ili ubodom životinja ”Sve su tvari otrovne, ne postoji tvar koja nije otrovna. Samo doza razlikuje otrov od lijeka.” – Paracelsus (1493. – 1541.) učestalost trovanja s obzirom na podrijetlo (Munchen): otrovi su raznoliki spojevi koje je nemoguće razdijeliti samo po jednom kriteriju, stoga ih dijelimo obzirom na podrijetlo, agregatno stanje, kemijsku strukturu, fiziološku in farmakološku aktivnost, na področje djelovanja (dio organizma na koji djeluju), te obzirom na upotrebu TOKSIKOLOGIJA – znanost koja proučava štetne utjecaje kemijskih spojeva na žive organizme TOKSINOLOGIJA – znanost (dio toksikologije) koja se bavi proučavanjem mikrobnih, biljnih i životinjskih otrova (toksina) povijest istraživanja i upotrebe otrova 1500. – 900. pr.K. – Egipćani, Kinezi i Grci već upotrebljavaju određene otrove za lov i izoliraju ih 400. pr.K. – Hipokrat, Nikander cca 50. – Dioskorid: Materia Medica, Plinij: Historia Naturalis 16. st. – Paracelsus – uvođenje pokusa 19. st. – Claude Bernard – upotreba otrova za proučavanje bioloških sustava 20. st. – rascvat toksikologije (industrija, medicina....) izloženost otrovu može biti akutna, subkronična i kronična DOZA – količina tvari koja je potrebna za izazivanje jednakog biološkog odgovora kod 50% izabrane testne grupe prilikom testiranja otrova dozu najčešće definiramo kao: a) LETALNA DOZA (LD50) – doza toksične supstance koja ubija 50% testne populacije b) INHIBITORNA DOZA (IC50) – doza toksične supstance potrebna za inhibiciju određenog biološkog procesa na pola c) EFEKTIVNA DOZA (EC50) – doza toksične supstance koja izaziva odgovor nakon određenog vremena izloženosti s polovičnom maksimalnom vrijednošću  toksičnost (LD50) nekih otrova za miševe: - mogu biti velike i male molekule o čemu ne ovisi njihov LD 50 otrovi prirodnog podrijetla: TOKSINI čisti, kemijski definirani spojevi prirodnog podrijetla, mogu se nalaziti u sastavu otrova otrovi najčešće cijele smjese spojeva (može biti i zaseban spoj, ali rjeđe) - HPLC kromatogram otrova puža Conus geographicus dioba toksina s obzirom na porijeklo: a) toksini mikroorganizama  otrovi bakterija (endo- i ekso- toksini)  otrovi cijanobakterija  otrovi gljiva (mikotoksini)  otrovi dinoflagelatnih algi  otrovi drugih algi b) fitotoksini (biljni otrovi)  fitotoksini koji djeluju ukoliko ih pojedemo (alkaloidi, glikozidi)  fitotoksini koji djeluju ukoliko dođu u dodir s kožom ili sluznicom  fitotoksini koji uzrokuju fotosenzibilizaciju  fitotoksini koji se šire putem zraka i uzrokuju alergije c) zootoksini (životinjski otrovi)  kriptotoksini (otrovi koji ulaze u organizam ukoliko pojedemo kriptotoksičnu životinju ili dio životinje – poisonous)  krinotoksini (otrovi koji ulaze u organizam preko kože ili sluznice i obično su proizvod otrovnih kožnih žlijezda krinotoksičnih životinja – poisonous)   fanerotoksini (otrovi koji ulaze u organizam aktivnim unosom, preko otrovnog aparata životinje povezanog s otrovnim žlijezdama fanerotoksičnih životinja – venomous) dioba toksina s obzirom na djelovanje: 1) CITOLIZINI – toksini koji oštećuju membranu a) PORINI  tvore transmembranske pore veličine 0,2 – 20 nm  ruše permeabilnost stanične membrane  uzrokuju koloidno- osmotsku lizu stanice (povećanje tlaka)  uglavnom ih proizvode bakterije, gljive i moruzgve b) FOSFOLIPAZE  hidroliziraju membranske lipide  dioba: fosfolipaze A1, A2, C i D (prema mjestu gdje cijepaju membranu)  uglavnom ih proizvode zmije, škorpioni i kukci opnokrilci (pčele, ose)  često djeluju u kombinaciji s drugim komponentama otrova  c) DETERDŽENTI  smanjuju površinsku napetost membrane  uglavnom ih proizvode biljke (saponini) 2) INHIBITORI SINTEZE PROTEINA - djeluju u različitim fazama translacije bakterijske mRNA u proteine, poput inicijacije, elongacije (uključujući ulazak aminoacil tRNA, proofreading, peptidil- transfer i translokacija) i terminacije - u humane otrove ne ubrajamo antibiotike (ne napadaju eukariotske ribosome) ▪ mogu djelovati na mitohondrijske ribosome (imaju bakterijsko podrijetlo) - primjer: DIFTERIA TOKSIN ▪ proizvodi Corynebacterium difteriae ▪ AB toksin: veže se za citoplazmatsku membranu domaćina B podjedinicom, a A podjedinica ulazi u stanicu gdje blokira translaciju što onemogućuje sintezu proteina = stanična smrt 3) GENOTOKSINI - otrovne tvari koje oštećuju DNA - genotoksin može: ▪ uzrokovati mutacije u DNA (mutagen) ▪ potaknuti rak (kancerogen) ▪ uzrokovati urođenu manu (teratogen) - primjer: mikotoksini (aflatoxin B1 – radi ga fungus Aspergillus flavus; najsnažniji ljudski mutagen) - korištenje: kemoterapija kod tumora 4) NEUROTOKSINI - toksini koji djeluju na prijenos živčanog podražaja među živčanim stanicama ili između živaca i mišića te uzrokuju simptome povezane sa smetnjama u središnjem ili perifernom živčanom sustavu - podjela (s obzirom na mjesto djelovanja): a) toksini koji utječu na ionske kanale (aktivacija ili inhibicija kanala)  b) toksini koji utječu na postsinaptičnu membranu c) toksini koji utječu na presinaptičnu membranu - uz periferne, simptomi mogu biti i psihofizički uz poremećene kognitivne sposobnosti (ošamućenost, zbunjenost...) - primjeri: ▪ BOTULIN TOKSIN ❖ stvara Clostridium botulinum ❖ sprječava ispuštanje acetilkolina → nemogućnost grčenja mišića (trajna mlohavost) → paraliza mišića ❖ koristi se za botoks ▪ suprotan učinak od botulin toksina: TETANUS (grčevi) 5) TOKSINI KOJI UTJEČU NA PROCES ZGRUŠAVANJA KRVI - toksini koji utječu na stanice endotela, na trombocite ili na plazmatski sustav - mogu djelovati bilo gdje u koagulacijskoj kaskadi 6) ENTEROTOKSINI - proteinski egzotoksini koje ispuštaju mikroorganizmi i napadaju crijeva  - podjela: a) bakterijski (npr. toksin kolere, Shiga toksin) b) viralni: Rotavirus toksin 7) BAKTERIJSKI ENDOTOKSINI - sastavni dijelovi stjenke Gram negativnih bakterija, a otpuštaju se kad bakterijska stanica umre ▪ najpoznatiji dio je lipid A - svi endotoksini uzrokuju slične simptome: povišenu temperaturu, zimicu, slabost, bolove u tijelu i šok ▪ dovode do zgrušavanja krvi i začepljivanja malih kapilara 8) TOKSINI KOJI UTJEČU NA CITOSKELET - često se koriste u staničnoj biologiji za vizualizaciju staničnih procesa - toksini koji utječu na mikrotubule ▪ nocodazole → vizualizacija mitoze G2 i M faze - toksini koji utječu na mikrofilamente ▪ phallodin → vizualizacija aktina - toksini koji utječu na intermedialne filamente 9) TOKSINI S LOKALNIM DJELOVANJEM - toksini koji ne uzrokuju sistemske učinke, već djeluju samo na određenom području organizma – lokalno učestali u zmijskim otrovima - podjela: a) toksini s miotoksičnim djelovanjem b) toksini s hemoragičnim djelovanjem c) toksini s dermonekrotičnim djelovanjem  toksini se mogu koristiti i kao lijekovi toksini bi mogli biti idealni lijekovi zbog specifičnog djelovanja, no njihova je upotreba u liječenju ograničena zbog visoke letalnosti enzimi zmijskih otrova: važni dijagnostički reagensi u liječenju hemostaze i za sprečavanje zgrušavanja krvi opijati (morfin): važni analgetici toksini u biomedicinskim istraživanjima važni reagensi u neurofiziološkim istraživanjima (tetrodotoksin, saksitoksin, bungarotoksin) - acetilkolinski receptori na živčano-mišićnom spoju, vizualizirani pomoću fluorescentno konjugiranog bungarotoksina toksini kao oruđe u staničnoj biologiji: kolera-toksin, ostreolizin, perfringolizin O - vizualizacija membranskih lipida i lipidnih splavova - crveno: ostreolizin A-mCherry (membranski splavovi); zeleno: Alexa-Fluor anti-kaveolin; plavo: DAPI (jezgra) učestalost trovanja u tropskim je krajevima postotak trovanja otrovnim životinjama vrlo visok: - Meksiko: cca 250 000 uboda škorpiona/godišnje, 700 – 800 smrtnih ishoda - Afrika: 100 – 400 ugriza zmija/100 000 ljudi - Burma: zmijski ugrizi su 5. najčešći uzrok smrti - Australija: također visoki % zmijskih ugriza, no mnogo manja smrtnost svako trovanje mora se obrađivati kao hitan slučaj!  liječenje trovanja: a) specifično liječenje: protuotrovi - dobiveni imunizacijom životinja pomoću (modificiranog) otrova - sadrže protutijela protiv komponenti otrova b) nespecifično liječenje: simptomatsko - ukoliko nema protuotrova ili nije poznat uzrok trovanja u Republici Hrvatskoj postoji Centar za kontrolu trovanja CENTAR ZA KONTROLU TROVANJA (CKO) – javnozdravstvena djelatnost čija je osnovna svrha pružanje stručne pomoći u liječenju otrovanja putem 24-satne telefonske informativne službe - u Zagrebu djeluje još od 1970. na Institutu za medicinska istraživanja i medicinu rada, sada unutar Jedinice za medicinu rada i okoliša, čiji djelatnici odgovaraju na telefonske pozive prvenstveno zdravstvenih ustanova i djelatnika iz Hrvatske, iako je otvoren i za građanstvo i za korisnike izvan Hrvatske otrovanja uzrokuje veliki broj vrlo različitih tvari, za koje se niti od jednog zdravstvenog djelatnika ne može očekivati da ih poznaje sve, a kamoli da poznaje njihova toksikološka svojstva - informacijska služba CKO-a usmjerena na brzu inicijalnu procjenu opasnosti svakog otrovanja i potrebe daljnje dijagnostike i liječenja rana konzultacija CKO-om omogućuje racionalnije korištenje zdravstvenih usluga i spjrečava nepotrebne medicinske postupke (mogu biti neugodni i rizični za pacijenta) osnovni statistički podaci o broju poziva primljenih u CKO tijekom godine, uključujući podatke o tražiteljima informacija, kao i podatke o bolesnicima i osobinama otrovanja objavljuju se u časopisu Arhiv za higijenu rada i toksikologiju prva pomoć prilikom otrovanja životinje 1. odstranimo žrtvu iz opasnog područja 2. smirimo žrtvu (šok) 3. imobiliziramo ekstremitet koji je zadobio ugriz 4. odstranimo nakit, sat i slično 5. pokušamo otkriti uzročnika ugriza 6. odmah se pobrinemo za brz prijevoz u najbližu medicinsku ustanovu 7. promatramo i održavamo vitalne funkcije  8. ne zarezujemo/isisavamo ugrizeno mjesto 9. ne podvezujemo 10. ne upotrebljavamo nikakve lokalne lijekove 11. ugrizeno mjesto ne hladimo i ne grijemo 12. žrtvi ne dajemo alkoholna pića ili kavu biljke - biljke mogu uzrokovati: ▪ mehaničke i kemijske ozljede kože ▪ fototoksičke učinke (fotosenzitaciju) ▪ alergijski kontaktni dermatitis - što napraviti? 1. identificirati biljku koju je žrtva progutala, progutane dijelove biljke i količinu 2. utvrditi koliko je vremena prošlo od gutanja 3. utvrditi je li žrtva povraćala 4. prilikom prijevoza u medicinsku ustanovu po mogućnosti sa sobom donijeti biljku ili želučani sadržaj 5. ukoliko u blizini nema liječnika, piti mnogo vode i upotrijebiti aktivni ugljen 3. UGLJIKOHIDRATI UGLJIKOHIDRATI (SAHARIDI) – makromolekule građene od C, H i O atoma opća formula: 𝑪𝒙 (𝑯𝟐 𝑶)𝒚 definiraju se kao polihidroksialdehidi i polihidroksiketoni, ili tvari koje hidrolizom daju polihidroksialdehide i polihidroksiketone podjela: a) MONOSAHARIDI – jednostavni šećeri; monomeri - ne razgrađuju se u blagim uvjetima - ne mogu se hidrolizirati u jednostavnije ugljikohidrate b) DISAHARIDI – ugljikohidrati građeni od 2 monosaharida - mogu se hidrolizirati na 2 monosaharida c) OLIGOSAHARIDI – 2 – 10 monosaharidnih jedinica povezanih glikozidnom vezom d) POLISAHARIDI – polimeri građeni od monosaharidnih jedinica(> 10) povezanih glikozidnom vezom ugljikohidrati – primarno metaboličko gorivo (primarna dobava energije) oksidacija ugljikohidrata → dobava energije redukcija ugljikohidrata → pohrana energije važni su i u procesima prepoznavanja glikolizirani proteini (na membranama) služe za prepoznavanje - npr. stanice raka – ti spojevi su epitopi  bitan je tip glikozidne veze (α ili β) sisavci (ljudi) posjeduju samo α-glukozidaze → mogu razgraditi samo α-veze biljke imaju i β-enzime pa mogu razgrađivati i β-veze fotosintezom biljke sintetiziraju ugljikohidrate klorofil apsorbira sunčevu svjetlost i pretvara je u energiju potrebnu za biosintezu ugljikohidrata 𝑠𝑢𝑛č𝑒𝑣𝑎 𝑠𝑣𝑗𝑒𝑡𝑙𝑜𝑠𝑡 𝑋𝐶𝑂2 + 𝑌𝐻2 𝑂 + 𝑈𝐻 → 𝐶𝑋 (𝐻2 𝑂)𝑌 + 𝑋𝑂2 ugljikohidrati = spremišta solarne energije → ta energija se oslobađa kada životinje ili biljke metaboliziraju ugljikohidrate 𝐶𝑋 (𝐻2 𝑂)𝑌 + 𝑋𝑂2 ⟶ 𝑋𝐶𝑂2 + 𝑌𝐻2 𝑂 + 𝑒𝑛𝑒𝑟𝑔𝑖𝑗𝑎 velik dio energije koji se oslobađa oksidacijom glukoze je vezan u molekuli adenozin trifosfata (ATP) 3.1. MONOSAHARIDI jednostavni šećeri (1 molekula, odn. jedinica) najčešće bezbojne kristalne krutine topive u vodi unutar kemijske strukture: 1 karbonilna skupina (C=O) i ≥2 hidroksilne skupine (-OH) - polivalentni alkoholi s aldehidnom, odnosno ketonskom skupinom ▪ karbonilna skupina na krajnjem ugljikovom atomu (C1) = ALDOZA ▪ karbonilna skupina na C2 atomu = KETOZA - monosaharidi = polihidroksialdehidi i polihidroksiketoni podjela prema broju C atoma: trioze (3C), tetroze (4C), pentoze (5C), heksoze (6C), heptoze (7C) itd. - monosaharidi s ≥8 C atoma nestabilni aldoze s 3 i više C atoma te ketoze s 4 i više C-atoma su kiralne - nesimetričnost prostornog rasporeda atoma = ne mogu se preklopiti sa svojom zrcalnom slikom; asimetrično središte molekule - dolazi do okretanja ravnine i imamo + ili – smjer (smjer kazaljke na satu) → IZOMERI – spojevi jednake kemijske formule i molekularne mase, ali različitog rasporeda atoma u molekuli ▪ smjer kazaljke na satu (+) → D-izomer ❖ ako zadnji kiralni C ima -OH na desno – D izomer ▪ smjer obrnuto od kazaljke na satu (-) → L- izomer ❖ ako zadnji kiralni C ima -OH na lijevo – L izomer  ▪ izomere možemo podijeliti na: 1) ENANTIOMERI – imaju slična fizikalna svojstva, imaju suprotan smjer zakretanja svjetlosti  ako su svi kiralni centri suprotne (R)/(S) konfiguracije između 2 stereoizomera → enantiomeri  predmet i zrcalna slika 2) DIJASTEREOIZOMERI (ANTIMERI) – uz suprotan smjer zakretanja svjetlosti imaju i različita fizikalna svojstva  ako je barem jedan, ali ne svi kiralni centri nasuprot 2 stereoizomera → dijastereomeri pohrana monosaharida: fosforilacija ADP-a u ATP nova stvorena veza: anhidridna veza fosforne kiseline (pohrana energije) ta energija se oslobađa prilikom hidrolize ATP-a ili kad se stvara nova veza anhidrida najjednostavniji ugljikohidrati (3 C): a) GLICERALDEHID - aldotrioza - kiralan - 2 enantiomera ▪ početkom 20. st. stereokemija (+)- gliceraldehida se označila sa D, a (−)-gliceraldehid sa oznakom L b) DIHIDROKSIACETON - ketotrioza - akiralan monosaharid koji na stereocentru s najvećim brojem ima istu konfiguraciju kao D-(+)- gliceraldehid, označava se D-šećer monosaharid koji na stereocentru s najvećim brojem ima istu konfiguraciju kao L-(+)- gliceraldehid, označava se L-šećer  biološki najvažnije aldoze – desne (D-aldoze): strukturne formule monosaharida prikazivanje stereokemije ugljikohidrata = Fischerove projekcijske formule - vodoravne linije predstavljaju veze ispred ravnine (prema nama), a okomite crte predstavljaju veze koje su iza ravnine glukoza postoji u obliku 2 ciklička hemiacetala (alkohol i eter vezani za isti C atom) koja su međusobno dijastereoizomeri - ta 2 dijasteroizomera mogu prelaziti iz jednog u drugi preko otvorenog lanca - krutine/kristali aldoza sadrže molekule u obliku poluacetala ▪ otopina: smjesa cikličkog i lančastog oblika (za većinu šećera je favoriziran ciklički oblik) ▪ ciklizacijom nastaje novi kiralni centar – nastaju anomeri - ANOMERI (vrsta dijastereoizomera) – razlikuju se samo u konfiguraciji na C1 atomu (anomerni ugljik) ▪ javljaju se kada se monosaharidi povežu u cikličku strukturu ▪ α-anomer ima C1 hidroksilnu grupu trans prema -CH2OH grupi ❖ nalazi se u aksijalnoj ravnini ▪ β-anomer ima C1 hidroksilnu grupu cis prema -CH2OH grupi ❖ ima sve skupine u ekvatorijalnom položaju  - ciklička glukoza se najbolje prikazuje kao konformacija stolice cikloheksana, iako se koristi i Haworthova formula - ciklizacija – reakcija karbonilne skupine (C2 položaj) s -OH skupinom (C5 pložaj) ▪ -OH „napadne“ aldehidnu skupinu (unutar nje se nalazi karbonilna skupina) pa dolazi do ciklizacije konfiguracija anomernog ugljika se ne mora definirati (koristi se valovita veza) -PIRANOZA = šesteročlani prsten monosaharida, npr. glukoza u tom obliku je glukopiranoza - FURANOZA = peteročlani prsten monosaharida, npr. fruktoza u tom obliku je fruktofuranoza MUTAROTACIJA (anomerizacija) – promjena u optičkoj rotaciji otopine zbog promjene ravnoteže između α i β anomera nakon otapanja u vodenoj otopini - promjena optičke rotacije tijekom stvaranja ravnotežne smjese anomernih oblika (ravnotežna smjesa: 36% α-glukoze, 64% β-glukoze, malo otvorenog lanca ~1%)  - zasebna izolacija α ili β anomera ▪ čista α-glukoza ima specifični kut zakretanja +112°, a čista β-glukoza +18.7° - ako se bilo koji od čistih oblika glukoze ostavi u vodenoj otopini, specifična rotacija se polako mijenja do +52.7o - primjer manoze: ▪ ovdje je α-anomer stabilniji jer ima manje dipolarnog odbijanja između OH na anomernom ugljiku i OH skupine na susjednom ugljiku 3 najvažnija monosaharida za studije: glukoza, galaktoza i manoza monosaharidi se mogu povezivati s drugim spojevima stvaranjem glikozidne veze stvaranje glikozidne veze odvija se u kiselim uvjetima - u kiselim uvjetima nema OH- (kao što u bazičnima nema H+) – dobivamo ga od vode u reakcijama - stvaranjem glikozidne veze s alkoholom od hemiacetala (monosaharida) stvara se acetal – dodaje se O-R skupina na ugljikohidrat, a otpušta se molekula voda - OH na anomernom C-atomu se protonira u prisustvu blage kiseline (gubi elektrone u zamjenu za protone koje prima atom oslobođen iz kiseline, npr. Cl, koji postaju anioni) te postaje kation koji se otpušta u obliku vode te dobijemo planarni karbokation stabilizirane rezonancije - karbokation „napada“ alkoholna grupa s gornje ili donje strane molekule ▪ alkoholna grupa se veže na lanac te kisik iz OH skupine postaje pozitivno nabijen → kiselinski anion na sebe veže H čime oslobađa O od pozitivnog naboja → nastaje završni spoj s glikozidnom vezom – GLIKOZIDI ▪ ukoliko se alkoholna grupa veže s gornje strane (cis) nastaje β-spoj  ▪ ukoliko se alkoholna grupa veže s donje strane (trans) nastaje α-spoj glikozidi se mogu hidrolizirati u vodenoj otopini kiseline - alkohol koji se dobije hidrolizom glikozida – AGLIKON - mehanizam glikolize glikozida: 3.2. DISAHARIDI ugljikohidrati građeni od 2 monomerne jedinice povezane glikozidnom vezom glikozidna veza – bilo koja 2 monosaharida, glukozidna veza – 2 molekule glukoze SAHAROZA (obični šećer) kristalizirani bijeli šećer koji se dobije iz šećerne trske ili repe disaharid koji se dobije vezanjem D-glukoze i D-fruktoze - veza između C1 glukoze i C2 fruktoze (anomerni C atomi): acetalna (1,2) veza - C1 glukoze vezan za atom kisika α-glukozidnom vezom; C2 atom fruktoze vezan za atom kisika β-fruktozidnom vezom  kemijski naziv: β-D-fruktofuranozil-(2→1)-α-D-glukopiranozid saharoza je nereduktivni šećer - supstituent na C1 pa ne može doći do odvajanja prstena - ne može biti oksidacijsko sredstvo - nema mutarotacije veliki broj -OH skupina – polarna molekula → topljiva u vodi MALTOZA disaharid: 2 molekule D-glukoze povezane α-1,4-glukozidnom vezom dobivanje: hidroliza škroba (enzim DIJASTAZA) ima hemiacetalnu skupinu u jednoj jedinici glukoze → reducirajući šećer CELOBIOZA disaharid: 2 D-glukoze povezane β-1,4-glukozidnom vezom dobiva se djelomičnom hidrolizom celuloze ima hemiacetalnu skupinu u jednoj jedinici glukoze → reducirajući šećer LAKTOZA („mliječni šećer“) disaharid: galaktoza i glukoza vezane β-1,4-glikozidnom vezom razgradnja: enzim LAKTAZA ima hemiacetalnu skupinu u jednoj jedinici glukoze → reducirajući šećer 3.3. DERIVATI MONOSAHARIDA šećerni alkoholi – ALDITOLI nastaju blagom redukcijom šećera (aldoza i ketoza) - redukcija karbonilne skupine monosaharid mora prijeći u otvoreni lanac s aldehidnom skupinom da bi se moagao reducirati SORBITOL (umjetni zaslađivač – dijabetičari) najbitniji alditoli: - mio-inozitol – nema kisika unutar šesteročlanog prstena DEOKSI-ŠEĆERI OH zamijenjen atomom H npr. DEOKSIRIBOZA – sastavni dio DNA najvažniji deoksi-šećeri: OUABAIN GLIKOZID – α-D-ramnoza + steroid - biljka Strophanthus preussii - inhibitor Na+/K+ pumpe  ŠEĆERNI ESTERI (ester – kiselina + alkohol) bitni fosfatni esteri (npr. ATP, glukoza-6-fosfat) AMINOŠEĆERI imaju amino-skupinu (NH2) umjesto hidroksilne (OH) na C2 atomu najvažniji: β-D-glukozamin i β-D-galaktozamin acetali, ketali i glikozidi: osnova za oligo- in poli-saharide ŠEĆERNE KISELINE monosaharidi s karboksilnom skupinom dobivanje: oksidacija šećera (C1, C6 ili oba atoma) - za oksidaciju na C1 atomu potreban otvoreni oblik molekule, dok za oksidaciju C6 atoma nije - nomenklatura kiselina s obzirom na C atom koji je oksidiran: a) C1: GLUKONSKA b) C6: GLUKURONSKA c) C1 i C6: GLUKARSKA reducirajuća sredstva vitamin C – askorbinska kiselina  farmakološka upotreba derivata monosaharida D-sorbitol - kod bolesti žuči i probavnog trakta - kao umjetno sladilo (diabetes) - iz jarebike (Sorbus aucuparia) D-manitol - kod bolesti žuči i probavnog trakta (laksativ) - iz smeđih algi roda Laminaria vitamin C - sudjeluje u oksido-redukcijskim procesima 3.4. OLIGOSAHARIDI ugljikohidrati građeni od 2 – 10 monosaharidnih jedinica (istih ili različitih) povezanih glikozidnom vezom (α ili β) pod ovu skupinu spadaju i disaharidi manje značajan disaharid: IZOMALTOZA (1,6 veze) - nastaje pri enzimskoj hidrolizi škroba (razgranjenje amilopektina)  STAHIOZA (tetrasaharid: 2 α-D-galaktoze, α-D-glukoza i β- D-fruktoza) i CIKLODEKSTRINI (obitelj oligosaharida građeni od prstenastih struktura glukoznih monomera vezanih α-1,4-glukozidnim vezama) mogu se koristiti za ulaz nepolarnih lijekova kroz membranu crijeva 3.5. POLISAHARIDI polimeri monosaharidnih jedinica povezanih glikozidnom vezom netopljivi u vodi i nemaju sladak okus nemaju redukcijske sposobnosti (nemaju slobodnih poluacetalnih grupa) važni za mnoge biološke procese u živim organizmima primarni metaboliti nomenklatura: 1) homopolisaharidi – polisaharidi građeni od 1 vrste monosaharida ✓ škrob, celuloza, glikogen, agaroza, pektin 2) heteropolisaharidi – polisaharidi građeno od 2 ili više vrsta monosaharida ✓ npr. heparin uloge polisaharida: a) rezervne tvari (pohrana energije): - ŠKROB – biljni rezervni polisaharid ▪ sastav: ❖ 10 – 30% amiloza (α-1,4-glukozidna veza: ravni lanci glukoze) o 1 reducirajući kraj ❖ 70 – 90% amilopektin (α-1,4 i α-1,6-glukozidna veza: razgranati lanci glukoze) o sporedna razgranatost svakih 12 – 30 monosaharidnih ostataka pomoću α-1,6 veze  ▪ razgradnja u usnoj šupljini, pomoću amilaze (hidroliza 1,4 veze); može se razgraditi i kiselinama ❖ može se u potpunosti razgraditi do glukoze ❖ međuprodukti hidrolitičke razgranje – DEKSTRINI - GLIKOGEN – rezervni polisaharid životinja („životinjski amilopektin“) ▪ oblik rezervne energije organizma ▪ građen kao i škrob, ali je više razgranat ❖ zbog veće razgranatosti – lakše dostupna energija → može se cijepati s više krajeva u isto vrijeme ▪ razlika od amilopektina: sporedna razgranatost na svakih 8 – 12 monosaharidnih ostataka pomoću α-1,6 veze ▪ predstavlja do 10% mase jetre i oko 1 – 2% mišićne mase b) strukturne molekule - slični rezervnim polisaharidima, ali se razlikuju u tipu glikozidne veze - CELULOZA ▪ polimer glukoze koja je vezana β- 1,4-glukozidnim vezama ❖ veza izrazito teška za razgraditi; sisavci nemaju enzim za njenu razgradnju (djelomično ju razgrađuje bakterijska crijevna flora) ▪ bijela vlaknasta tvar bez okusa i mirisa, netopljiva u vodi i organskim otapalima ❖ vlakna povezana vodikovim vezama (unutar lanca, između lanaca i između ravnina) ▪ može se hidrolitički razgraditi obradom kiselinama ▪ količinski najzastupljeniji polimer na zemlji, glavni strukturni element drveća i drugih biljaka ❖ u prirodi nastaje fotosintezom ▪ najbogatiji izvor celuloze: pamuk (Gossypium herbaceum, 98% građen od celuloze) - HITIN ▪ polimer glukoze koja je vezana β-1,4-glukozidnim vezama ❖ razlika od celuloze: hidroksilna skupina na C2 zamijenjena acetiliranom amino-skupinom (acetilirani N-glukozamin) ❖ N-acetilglukozamin vezan amidnom (peptidnom) vezom ▪u prirodi: oklop kukaca, stanične stijenke gljiva i lišajeva, vanjska ljuštura mekušaca i drugih beskralježnjaka - MANAN ▪ polimer manoze (β-1,4-glikozidne veze); biljni polisaharid ▪ prisutan u kvascu, bakterijama i biljkama - MANURONSKA KISELINA (MANURONAT) ▪ monosaharid uronske kiseline koji se može dobiti iz manoze ▪ sastavni dio alginske kiseline – polisaharid koji se nalazi u smeđim algama ▪ ugrađena u neke bakterijske kapsularne polisaharide - GULURONSKA KISELINA (GULURONAT) ▪ monosaharid uronske kiseline koji se može dobiti iz guloze ▪ zajedno s D-manuronskom kiselinom, L-guluronska kiselina sastavni je dio alginske kiseline ▪ α-L-guluronska kiselina veže ione dvovalentnih metala (kalcij, stroncij...) - ostali strukturni polisaharidi ▪ GLIKOZAMINOGLIKANI – ponavljajući disaharidi (ravni polisaharidni lanci) s amino-šećerima i negativim nabojima ❖ različite ekstracelularne funkcije ❖ njihovim vezanjem za lanac bjelančevina nastaju proteoglikani  ❖ honrdoitin-4-sulfat, heparin, hialuronat (hijaluronska kiselina), keratan-sulfat... ▪ ALGINATI – soli alginske kiseline ❖ Ca2+-polimeri iz smeđih algi (kelp, rod Fucus) ❖ želatinozne tvari koje se najčešće koriste za sprječavanje refluksa ▪ AGAROZA – heteropolisaharid; ❖ linearni polimer sastavljen od agarobioze (disaharid sastavljen od D-galaktoze i 3,6-anhidro-L-galaktopiranoze) → agaroza polimer galaktoze (poligalaktan) ❖ ekstrahirana iz crvenih algi ❖ dostupna kao bijeli prah koji se otapa u vodi koja je gotovo kipuća, a kada se ohladi stvara gel o prijelaz tekućine u gel – fenomen toplinske histereze: želira i tali se na različitim temperaturama o komercijalno se koriste gel-sol prijelazi ❖ upotreba: o molekularna biologija: gelovi za separaciju nukleinskih kiselina o mikrobiologija: hranjive podloge ▪ DEKSTRANI – polimeri glukoze (α-1,6-glukozidna veza – glavni lanac) ❖ dobiven iz saharoze ili kondenzacijom glukoze (izvorno dobiven iz vina) ❖ razgranatost: (1,2), (1,3), ali i (1,4) veze ❖ eterske veze ❖ bakterijski polisaharidi (komponente zubnih plakova) ❖ poprečno povezani dekstrani u gelovima Sephadex za kolonsku kromatografiju (vežu do 98% vode)  c) informacijske molekule - polisaharidi stanične površine - novija primjena u biomedicini: nove generacije kancerogenih cjepiva ▪ epitopi stanica raka se injektiraju cjepivom u krvotok → trening imunološkog sustava na te stanice (proizvodnja specifičnih antitijela) polisaharidi u farmakološkoj upotrebi iz viših gljiva: - LENTINAN ▪ izoliran iz gljive šitake (Lentinus edodes) ▪ jača imunološki sustav (stimulira proliferaciju T-limfocita) ▪ antitumorsko djelovanje - drugi polisaharidi iz gljiva: ▪ antitumorsko djelovanje ▪ iz gljiva Ganoderma lucidum (reishi) i Trametes versicolor Gummi arabicum - iz biljaka roda Acacia ▪ umirujuća svojstva, protiv kašlja ▪ netoksični stabilizator i emulgator - gume ostalih biljaka: laksativi sluzi - laksativi (Plantago lanceolata, Linum usitatissimum) - umirujuća i protuupalna svojstva, pogotovo protiv kašlja (Malva alcea) i za tretman dermatoloških poteškoća (Tilia vulgaris) 4. LIPIDI spojevi koji nemaju zajedničku strukturu (strukturnu sličnost); povijesni naziv za spojeve topive u nepolarnim otapalima (npr. kloroform, dietil-eter) obuhvaćaju različite strukturne vrste: a) masne kiseline b) sastavljeni lipidi (masna kiselina + alkohol) 1) triagilgliceroli 2) glicerofosfati 3) sfingolipidi 4) voskovi c) jednostavni lipidi (derivati izoprena) 1) terpeni 2) steroidi MASNE KISELINE (MK) – alifatske monokarboksilne kiseline najčešće s ravnim lanaca (nerazgranate) prirodne MK gotovo uvijek imaju paran broj C atoma imaju hidrofoban rep (ugljikovodićni lanac) i hidrofilnu glavu (karboksilna skupina)  mogu biti: a) zasićene – sve jednostruke kovalentne veze (nema dvostrukih ni trostrukih veza) ✓ vodik se u maksimalnom mogućem broju veže za C atome lanca (osim na -COOH skupinu) ✓ na svaki C atom vezana su druga 2 C atoma i 2 H atoma, osim na prvom C atomu (CH3) i karboksilnoj skupini (ω kraj) ✓ opća formula: R-COOH b) nezasićene – u lancu postoji 1 ili više dvostrukih ili trostrukih kovalentnih veza između 2 C atoma ✓ prostorno na mjestu višestruke veze dolazi do blagog košenja molekule ✓ opća formula: R-CH=CH-(CH2)n-COOH ✓ sve dvostruke (trostruke) veze – cis konfiguracija i najčešće nisu konjugirane nomenklatura (nezasićenih) masnih kiselina: - Δn – 1. C atom dvostruke (višestruke) veze - Cn – broj C atoma u lancu - broj iza Cn odvojen : – broj dvostrukih veza ZASIĆENE MASNE NEZASIĆENE MASNE nomenklatura nomenklatura KISELINE KISELINE PALMITOLEINSKA LAURINSKA KISELINA C12:0 cis-Δ9-C16:1 KISELINA MIRITINSKA KISELINA C14:0 OLEINSKA KISELINA cis-Δ9-C18:1 PALMITINSKA KISELINA C16:0 LINOLEJSKA KISELINA cis-Δ9,12-C18:2 STEARINSKA KISELINA C18:0 α-LINOLEINSKA KISELINA cis-Δ9,12,15-C18:3 β-LINOLEINSKA KISELINA cis-Δ6,9,12-C18:3 ARAHIDONSKA KISELINA cis-Δ5,8,11,14-C20:4  sve prirodne masne kiseline su cis konfiguracije - trans-masne kiseline su štetne za ljudski organizam (povezane s nastankom kardiovaskularnih bolesti i hipertenzije) - npr. dobivanje margarina – hidrogenacija masnih kiselina (dio MK može prijeći u trans-konformaciju → unos štetnih MK) arahidonska kiselina – izvor za biosintezu proteina i fiziološki važnih molekula (npr. upalne molekule) većina dugolančanih karboksilnih kiselina (odn. masnih kiselina) javlja se u obliku estera glicerola – TRIGLICERIDI ACILGLICEROLI (ACILGLICERIDI ili GLICERIDI) – esteri alkohola glicerida i viših masnih kiselina dijele se prema broju masnih kiselina u svom sastavu: 1) MONOACILGLICEROLI (monogliceridi) – 1 masna kiselina 2) DIACILGLICEROLI (digliceridi) – 2 masne kiseline 3) TRIACILGLICEROLI (trigliceridi) – 3 masne kiseline glavni izvor energije za većinu organizama: - najreduciraniji oblici ugljika u prirodi - hidrofobni – nema osmotskog tlaka - mali volumen pakiranja – primjereni za rezervu! lipidi u farmakološkoj upotrebi – masne kiseline i fosfolipidi: bademovo ulje (kozmetologija i dermatologija) maslinovo ulje (za otapanje, kod bolesti žuči) lecitin iz soje (industrija hrane) ulje jojobe (kozmetologija) karite maslac (kozmetika) lipidima srodni spojevi u farmakološkoj upotrebi: risinusovo ulje (laksativ i početni materijal za proizvodnju drugih materijala) - sjeme ricinusa sadrži i glikoproteinski toksin ricin čičkovo ulje (za liječenje dermatoze i furunkuloze) ehinaceja (za imunostimulaciju) otrovni poliaklilni derivati: otrovna trubeljika Arctium lappa Echinacea spp. Ricinus communis 4.1. TRIGLICERIDI TRIGLICERIDI (TRIACILGLICEROLI) – esteri 3 više masne kiseline i alkohola glicerola ulja iz biljaka i masti životinjskog porijekla su triacilgliceroli - ULJA – pri sobnoj temperaturi tekućine ▪ u svom sastavu imaju veći udio nezasićenih masnih kiselina - MASTI – pri sobnoj temperaturi krutine ▪ u svom sastavu imaju veći udio zasićenih masnih kiselina veći udio zasićenih masnih kiselina – veće talište hidroliza triacilglicerola daje masne kiseline prema građi trigliceridi mogu biti: a) jednostavni – 3 iste masne kiseline b) miješani – različite masne kiseline hidrogeniranje triacilglicerola tekuća biljna ulja se mogu djelomično hidrogenirati u krute masti za kuhanje - nezasićena MK se pretvara u zasićenu MK djelomična hidrogenizacija izomerizira neke cis dvostruke veze u trans - trans-masti se dovode u vezu s povećanim rizikom za kardiovaskularne bolesti (zbog trans-masnih kiselina) funkcije triglicerida: primarna biološka funkcija: zalihe energije u životinja - kad se metaboliziraju daju dvostruko veću količinu energije po gramu nego ugljikohidrati - masnoće su dugotrajni oblik zalihe energije, ugljikohidrati su izvor brzo- oslobađajuće energije  tehnička (industrijska) funkcija: proizvodnja sapuna - SAPONIFIKACIJA TRIGLICERIDA – alkalna hidroliza daje soli karboksilnih kiselina (karboksilati) i glicerol - sapuni također imaju hidrofoban rep i hidrofilnu glavu 4.2. GLICEROFOSFATIDI GLICEROFOSFATIDI (fosfogliceridi) – fosfolipidi s osnovom koju čini glicerol terminalna OH skupina glicerola esterificirana s fosfornom kiselinom, a druge dvije OH skupine s masnim kiselinama (= diacilfosfoglicerat) - na glicerol su pomoću esterske veze (na mjesta 1 i 2) vezane 2 masne kiseline - na mjestu 3 je esterski vezana fosfatna skupina = FOSFATIDNA KISELINA (diacilglicerol fosfat) glicerol sam po sebi nije kiralan, ali u fosfatidnoj kiselini postaje, odn. fosfatidna kiselina je kiralna većina fosfolipida (grade stanične membrane) su derivati fosfatidne kiseline fosfatidna kiselina + alkoholna komponenta = fosfatid: - FOSFATIDI – fosfatidna kiselina vezana na neku od sljedećih skupina s dušikom: - u fosfatide ubrajamo: 1) LECITINI – kolin + fosfatidna kiselina ► fosfatidilkolin ► nalaze se u svim biljnim i životinjskim tkivima; naročito u živčanim stanicama, žuči i žumanjku jaja ► izoliraini lecitini iz žumanjka → emulgatori 2) CEFALINI – etanolamin + fosfatidna kiselina ► fosfatidiletanolamin ► prisutni u biološkim membranama 3) FOSFATIDILSERINI – L-serin + fosfatidna kiselina ► biološke membrane; citosolni sloj ► sudjeluje u staničnoj signalizaciji (naročito u apoptozi) 4) PLAZMALOGENI – eterski fosfolipidi koji na C1 glicerola imaju eterski vezani alkilni ostatak (nezasićeni alkoholi sa 16 ili 18 C atoma); ostatak na C2 najčešće polinezasićena MK ► pronađeni u brojnim ljudskim tkivima; najzastupljeniji u živčanom, imunološkom i krvožilnom sustavu ► štite stanicu od slobodnih radikala, ponekad sudjeluju u signalizaciji ► smanjena koncentracija povezana s nekim bolestima (Downov sindrom, Alzheimerova bolest i sl.) - još neki biološki značajni fosfatidi: fosfatidilinozitol, fosfatidilglicerol, kardiolipin, itd.  fosfatidi stvaraju dvosloje u biološkim sustavima - monosloj – sastavljen od micela (unutra nepolarne, vani polarne) ▪ mogu se koristiti kod transporta - plazmatske membrane su primarno lipidni dvosloji s asociranim proteinima i glikolipidima (kolesterol je isto važna komponenta plazmatske membrane) ▪ oligosaharidi (mogu biti vezani za lipide – glikolipidi ili proteine – glikoproteini) – prepoznavanje stanica 4.3. SFINGOLIPIDI derivati SFINGOZINA – 18 C amino-alkohol sfingozin + amidno vezana masna kiselina = CERAMID građa sfingozina i ceramida: ceramid + fosfokolin = SFINGOMIJELIN (sfingolipid) - kolinski sfingolipid sa stearinskom kiselinom CEREBROZID – glikosfingolipid (u svojoj strukturi ima ugrađen šećer) pretežno iz nalazimo u MIJELINU – zaštitna ovojnica aksona živčanih stanica 4.4. VOSKOVI esteri alkohola s masnom kiselinom dugog lanca izrazito nepolarni i hidrofobni → vrlo slabo topivi u vodi nalazimo iz na vanjskim površinama biljaka i životinja ima ih na perju ptica koje plivaju i na lišću široka primjena voskova – većinom u zaštiti od vode LANOLIN – vosak koji se dobiva s kože i iz vune ovaca životinjama na koži i dlaci stvara slojeve koji štite od prodora vode u kozmetologiji se koristi kao emulgator u kremama, losionima, ruževima, balzamima i sl. 4.5. TERPENI oligomeri i polimeri izoprena te njihovi derivati hlapljivi nezasićeni ugljikovodici ugodna mirisa - lipidi koji općenito sadrže ugljikov kostur od 10, 15, 20 ili 30 C atoma sekundarni metaboliti IZOPREN – 2-metilbuta-1,3-dien - sastavljeni od izoprenskih jedinica: 5C (CH2=C(CH3)-CH=CH2) - sami terpeni imaju 10 C atoma daju specifičan miris esencijalnim uljima (inače mirisi su najčešće esteri) – biljke oksidirani oblici – TERPENOIDI (terpeni koji sadrže kisik) nomenklatura izoprenskih derivata: n (broj izoprenskih jedinica) x 5C 1) MONOTERPENI (2 x 5C) ✓ imaju 2 izoprenske jedinice, ali se zovu monoterpeni jer su najmanji terpeni = 10 C atoma ✓ esencijalna ulja bogata monoterpenima ✓ mogu biti ciklički ili aciklički ✓ predstavnik: citronelal – daje miris naranče ✓ α-pinen – daje miris borova 2) SESKVITERPENI (3 x 5C) ✓ 15 C atoma ✓ pirodno se javljaju u biljkama i insektima (obrambeni agensi, feromoni) ✓ mogu biti ciklički ili aciklički ✓ predstavnici: bisabolen i eudezmol 3) DITERPENI (4 x 5C) ✓ 20 C atoma ✓ antimikrobna i antiinflamatorna djelovanja ✓ predstavnik: fitol – prekursor vitamina E i K 4) TRIPETREPNI (6 x 5C) ✓ 30 C atoma ✓ SKVALEN – triterpen izoliran iz morskog psa iz kojeg dobivamo ostale triterpene ✓ ovdje spadaju STEROIDI (lanosterol, kolesterol...) 5) TETRATERPENI (8 x 5C) ✓ nastaju povezivanjem 2 diterpena = 40C terpeni ✓ predstavnik: likopen (simetrija molekule) – ima ga mnogo u rajčici ✓ ovdje spadaju KAROTENOIDI  koriste se u kremama za sunčanje  ima ih mnogo u mrkvi 6) POLITERPENI – poliprenoli ✓ najčešće koenzimi ili enzimi s važnim ulogama u organizmu ✓ oksidoredukcijske reakcije, prijenos elektrona, neutralizacija slobodnih radikala... ✓ dolihol fosfat, koenzim Q (CoQ), vitamin E, vitamin K1, vitamin K2...  izoprenske jedinice se uvijek povezuju glava – rep (otkrio Lavoslav Ružička) – IZOPRENSKO PRAVILO 1. dio izoprenskog pravila (isprekidane crte – izoprenske jedinice): 2. dio izoprenskog pravila: tetraterpeni se mogu promatrati kao 2 diterpena (2 identične jedinice) koja su u sredini spojena na principu “rep-rep” (simetrija molekula) STEROIDI strukturno terpeni; izdvojeni zbog važnih bioloških funkcija (važni „biološki regulatori“) steroidni skelet: ciklopentano-perhidro-fenantren - kondenzirani 3x6-člani + 5-člani ciklički sustav - svi steroidi imaju karakterističnu tetracikličku prstenastu strukturu (oznake prstenova slovima A – D) - metilne skupine na C18 i C19 – angularne metilne skupine → javljaju se iznad ravnine u kojoj se označava steroid ▪ ostale skupine na istoj strani ravnine steroida kao i angularne metilne skupine se nazivaju β-supstituenti, a skupine ispod ravnine steroida α- susptituenti - konformacije steroida (struktura i sistemska nomenklatura): 1) 5α-steroidi – svi prstenovi su trans ► C5 vodik ispod ravnine prstenastog sustava, a svi prstenovi su trans ► H atom nasuprot CH3 skupine 2) 5β-steroidi – A i B prstenovi su cis ► C5 vodik iznad ravnine prstenastog sustava, a prstenovi A i B su cis (ostali su obično trans) ► H atom na istoj strani kao i CH3 skupina ► „konformacija banane“ - supstituent na C17 obično određuje osnovni naziv pojedinog steroida: - steroidi su nepolarne molekule  najčešći steroid u životinja: KOLESTEROL – prekursor svih ostalih steroida - često se nalazi u organizmu u obliku agregata s ostalim lipidima i proteinima → hilomikroni ▪ služe za prijenos netopljivog kolesterola i ostalih lipida u organizmu ▪ hilomikroni prenose kolesterol unesen hranom iz crijeva u tkiva ▪ lipoproteini visoke gustoće – HDL („dobar kolesterol“) – prenosi lipide iz tkiva u jetru gdje se razgrađuju i izlučuju iz organizma ▪ lipoproteini male gustoće – LDL („loš kolesterol“) – prenosi biosintetiziran kolesterol iz jetre u tkiva ▪ dolaze uglavnom u obliku MICELA - derivati kolesterola: a) steroidni hormoni ► različite funkcije u životinja: homeostaza soli (Na+), metaboličke funkcije, spolni hormoni... b) žučne kiseline (prirodni detergenti) ► djeluju kao sapuni ► metabolizam masti - važne molekule koje nastaju iz kolesterola: SPOLNI HORMONI - 3 glavna razreda: 1) ESTROGENI – ženski spolni hormoni ► glavni ženski spolni hormon: ESTRADIOL ۞ ima fenilnu i OH skupinu  ۞ potiče razvoj sekundarnih ženskih spolnih karakteristika ► metabolizirani oblik estradiola: ESTRON (on se izlučuje) ۞ nastaje oksidacijom sekundarnog OH estradiola → keton ۞ izlučuju ga jajnici ۞ iz njega se dobiva ESTROGEN ► stimuliraju mliječne žlijezde tijekom trudnoće 2) ANDROGENI – muški spolni hormoni ► primarni muški spolni hormon: TESTOSTERON ۞ potiče razvoj sekundarnih muških spolnih karakteristika ► metabolizirani oblik testosterona: ANDROSTERON (on se izlučuje) ۞ izlučuju ga testisi ۞ isto nastaje oksidacijom OH skupine 3) PROGESTINI – hormoni trudnoće ► najvažniji progestin: PROGESTERON – priprema maternicu za oplođenu jajnu stanicu ۞ izlučuje ga placenta tijekom trudnoće - korištenje spolnih hormona u kontracepciji ▪ PROGESTERON – obustavlja ovulaciju ❖ ne može se primjenjivati oralno – budući se razgrađuje u crijevima, koriste se otporniji sintetski progestini (noretindron) ❖ sintetski spojevi: dodatna acetilna skupina na ketonu ▪ koriste se i sintetski ESTROGENI (etinilestradiol) ❖ povećavaju koncentraciju liganda koji se veže na receptore za estradiol ADRENOKORTIKALNI HORMONI - adrenalne (nadbubrežne) žlijezde stvaraju mnogo hormona ▪ važni za regulaciju metabolizma ugljikohidrata, proteina i lipida; ravnoteže elektrolita - primarni adrenokortikalni hormon: KORTIZOL („hormon stresa“) – glukokortikoidno i imunosupresivno djelovanje ▪ kortizol – alkohol; kortizon – keton  D-VITAMINI - vitamin D2 važan za rast kostiju ▪ nastaje retrocitoadicijom – fotokemijska reakcija otvaranja prstena ergosterola danas se često istraživaju biljni steroidi – FITOSTEROLI - mogu se uzgojiti biljke bolje prilagođene vanjskom stresu – brži rast, bolji prinosi - npr. STIGMASTEROL (komercijalno se dobiva iz sojinog ulja), SITOSTEROL - DIOSGENIN ▪ dobija se iz meksičke biljke ▪ koristi se za komercijalnu sintezu kortizona i spolnih hormona ostali steroidi: - DIGITOKSIGENIN – srčani aglikon koji se može izolirati hidrolizom digitalisa ▪ koristi se u liječenju srca - KOLNA KISELINA ▪ dobije se hidrolizom žuči (stvara ju jetra, a pohranjuje se u žučnom mjehuru – djeluje kao sapun tijekom probave → pravi emulziju s lipidima) – sudjeluje u metabolizmu masti steroid gljiva – ERGOSTEROL - koristi se u proizvodnji hormona (antibejbi pilule) PROSTAGLANDINI imaju peteročlani prsten i 2 ugljikovodična “repa” od kojih jedan završava karboksilnom skupinom = ukupno 20 C atoma važne funkcije u ljudskim i životinjskim organizmima: posreduju u radu srca, krvnom tlaku, zgrušavanju krvi, začeću, plodnosti, inflamaciji itd.  biosinteza iz arahidonske kiseline (C20 nezasićena masna kiselina) - aspirin inhibira biosintezu prostaglandina TERPENOIDI najveća skupina sekundarnih metabolita u biljkama (zajedno sa steroidima) pretežno oksigenirani monoterpeni i seskviterpeni: većinom slobodni (eterična ulja) - GOSPIOL (dimerni seskviterpen iz sjemenki pamuka): djelovanje na reprodukciju 4.5.1. ETERIČNA ULJA biljni produkti, uglavnom mješavine različitih hlapljivih tvari pretežno jednostavniji terpeni (hlapljiviji – monoterpeni i seskviterpeni) ima i dosta fenilpropana ostale tvari miješanih izvora proizvodnja: destilacija vodenom parom, stiskanje, ekstrakcija (ulja i organska otapala) enfluage – sušeno cvijeće se stavlja u mast vrlo važna u kozmetici, farmaciji i tehnologiji hrane (mirisi, arome i začini!) nalaze se uglavnom u višim biljkama (cca 17 500 vrsta) gdje se koncentriraju u različitim biljnim organima: cvijet (tuberoza) list (lovor, eukaliptus) kora (cimet) drvo (sandalovina) rizom (đumbir) sjeme (muškatni oraščić) plod (anis) biološka uloga: inhibicija klijanja, interakcije biljka – biljka, interakcije biljka – životinja farmakološka svojstva: a) antiseptičko djelovanje b) spazmolitičko i sedativno djelovanje c) izazivanje iritacija ulje smilja – uz lijepi miris ima i ljekovita djelovanja neka eterična ulja mogu biti i toksična akutna toksičnost vrlo niska; obično posljedica uživanja veće količine ulja (djeca) iritacije kože - nije ih dobro stavljati direktno na kožu  izazivanje tumora u glodavaca mogu i blago iritirati dišne organe porodica štitarki (Apiaceae) ANIS (Pimpinella anisum): eterično ulje – anetol (fenilpropan) - sredstvo protiv kašlja - za inhalacije - za želučane tegobe (grčevi) KOROMAČ (Foeniculum sp.): eterično ulje – anetol (fenilpropan) - za želučane tegobe (grčevi) - za izlučivanje vode - od komorača se proizvodi bronhij PERŠIN (Petroselinum crispum): eterično ulje – apiol (fenilpropan) - diuretik - za izazivanje menstruacije porodica glavočika (Asteraceae) KAMILICA (Chamomilla recutita) – brojni seskviterpeni - protiv upala - protiv grčeva - antibiotička i antifungalna aktivnost - stimulira lučenje žuči - za zacjeljivanje rana PELIN (Artemisia absinthum) – seskviterpeni - za stimulaciju apetita - antibiotik - protiv glista - za izazivanje menstruacije - od njega se proizvode i jaki alkoholi (pelinkovac, absint) porodica usnatica (Laminaceae) LAVANDA (Lavandula spp.) - blago antibiotsko i sedativno djelovanje MATIČNJAK (Melissa officinalis) - od njega se često rade čajevi - antibiotik i fungicid - sedativna svojstva - koristi se u liječenju herpesa ŽALFIJA (Salvia spp.) - od nje se često rade čajevi i ulja - protiv grčeva - koristi se u liječenju probavnih tegoba  - često se primjenjuje i za oralnu higijenu MENTA (Mentha piperita) – spoj mentol (monoterpen) - protiv grčeva - u liječenju probavnih problema - za “hlađenje” prilikom upala - za pospješivanje lučenja urina - godišnja proizvodnja: 3000 t porodica lovorika (Lauraceae) CIMET (Cinnamomum verum) - dobiva se iz kore drva – sušenjem se dobivaju štapići - sa Šri Lanke skuplji, ali zdraviji od kineskog - aromatična svojstva - antibakterijsko i fungicidno djelovanje - sedativ - za liječenje gastrointestinalnih tegoba - može se koristiti kao sredstvo za mršavljenje - iz vrste Cinnamomum camphora: kamfor (sredstvo protiv moljaca) LOVOR (Laurus nobilis) - u lišću: cineol (monoterpen) - za liječenje gastrointestinalnih tegoba - aromatična svojstva porodica mirti (Myrtaceae) KLINČIĆ (Syzygium aromaticum) - aromatična svojstva - široka upotreba u prehrambenoj industriji - glavni sastojak ulja: eugenol (monoterpen) - antiseptična svojstva - snažan inhibitor agregacije trombocita - lokalni anestetik, protuupalna svojstva EUKALIPTUS (Eucalyptus globulus) - u lišću: spektar različitih eteričnih ulja - antiseptička svojstva - za lakše iskašljavanje - često se koristi u saunama  porodica rutvica (Rutaceae) – ulja s medicinskim djelovanjem: CITRUSI - GORKA NARANČA (Cytrus aurantium) ▪ neroli – parfemi ▪ glavni aktivni sastojak: sinefrin ❖ zbog njega se koristi u biljnoj medicini kao stimulans i sredstvo za suzbijanje apetita - Cytrus sinensis (naranča) - Citrus limon (limun) koriste se uglavnom kao arome - Citrus reticulata (mandarina) - Citrus paradisi (grejpfrut) Agathosma (glavni sastojak: buču) - eterično ulje se koristi u proizvodnji aroma i parfema ostale biljke: MUŠKATNI ORAŠČIĆ (Myristica fragrans) - koristi se kao hrana (ne bi se smio puno jesti) ▪ izriba se kora pa se dodaje hrani - aromatična svojstva - snažan inhibitor agregacije trombocita - antibakterijsko i protuupalno djelovanje - halucinogena svojstva - protiv proljeva ZVJEZDASTI ANIS (Illicium verum) - aromatična svojstva - protiv grčeva - za liječenje gastointestinalnih poremećaja OLEOREZIN – mješavine eteričnih ulja i smola prisutne u crnogoričnom drveću (borovi i nekim drugim vrstama (pistacija...) rod Pinus spp. - produkcija oleorezina terpentina u sekretornim kanalima ▪ povijesno se koristio često kao otapalo za boje ▪ upotreba: ❖ u medicini: kao ekspektorant (olakšava iskašljavanje) i sredstvo protiv parazita ❖ glavna upotreba: u industriji (otapalo za bolje, ljepila) - Pinus pinaster (primorski bor) 4.5.2. IRIDOIDI IRIDOIDI – monoterpeni s ciklopentapiranoidnim (iridanskim) skeletom glikozilirani monoterpeni - oko 500 spojeva, većinom glikozidi - β-glikozidna veza ime: po vrsti mrava Iridomirmex, iz koje su izolirani spojevi s obrambenim svojstvima - sudjeluju u interakcijama biljka – životinja (obrambena svojstva) ekstrakcija: alkoholi nestabilni spojevi; dosta polarni sudjeluju u interakcijama biljka – životinja, obrambena svojstva ima ih i u biljkama: AUKUBA (Aucuba japonica) – proizvodi aukubin ODOLJEN (Valeriana officinalis) - podzemni organi sadrže seskviterpene i iridoide - blaga sedativna svojstva (iridoidi valeranon i valerenska kiselina) - često u mješavini s drugim biljkama (Persen – lijek za smirenje) VRAŽJA KANDŽA (Harpagophytum procumbens) - podzemni organi: harpagozid - u liječenju artroze i reumatizma (masti) MASLINA (Olea europaea) - u plodu, lišću, stabljici i ostatcima od prešanja za ulje: OLEUROPEIN – iridoid s jakim antioksidativnim svojstvima - snižava krvni tlak - vazodilatator - pospješuje izlučivanje vode SIRIŠTARA ŽUTA (Gentiana lutea) - podzemni organi: amarogentin - stimulator apetita KIČICA (Centaurium erythraea) - cvjetovi - stimulator apetita 4.5.3. PIRETRINI monoterpeni s nepravilnim skeletom esteri ciklopropanojske kiseline insekticidi, netoksični za sisavce nestabilni na svjetlosti osnova za sintezu piretrinoida BUHAČ (Tanacetum cinerariifolium) u 19. st.: buhač iz Dalmacije je najvažniji prirodni insekticid - upotreba: ekstrakt ili prah za uništavanje komaraca, buha, žohara i ostalih kukaca u domaćinstvu, te u veterini i agronomiji - proizvodio se i na Kvarneru (sušenje na Cresu 1912.) piretrini iz cvjetova buhača imaju paralitičko (neurotoksičko) djelovanje na hladnokrvne životinje 4.5.4. SESKVITERPENOIDNI LAKTONI skupina oko 3000 spojeva gorkog okusa nastanak: ciklizacija farnezil-pirofosfata vrlo reaktivni spojevi: djeluju na mnoge biološke funkcije djelovanje: antibakterijsko i antifungalno antiparazitsko i antihelmintično (protiv glista) mogu biti toksični za stoku često su odgovorni za alergijski dermatitis i konjuktivitis MIRISNI PELIN (Artemisia annua) sadrži antimalarični spoj artemizinin brojni sintetički derivati Nobelova nagrada za medicinu 2015. (To Youyou) OMAN (Inula helenium) podzemni dijelovi biljke imaju dijuretična i antihelmintička svojstva, te djeluju antibiotički i fungicidno ARNIKA (Arnica montana) protuupalna i analgestička svojstva za vanjsku upotrebu (npr. otekline) POVRATIĆ (Tanacetum parthenium) sadrži partenolid ublažava migrenu i djeluje protuupalno 4.5.5. DITERPENI U FARMAKOLOŠKOJ PRIMJENI skupina oko 1200 spojeva, prisutni u insekata i biljaka struktura: aciklički i ciklički (npr. taksan) osim farmakološkog djelovanja, brojni diterpeni su jaki otrovi (upalne reakcije u kontaktu s kožom, kokancerogeni) tetradekanoil-forbol (TPA) – promotor tumora - u istraživanjima se često koristi za aktiviranje prijenosa signala proteinske kinaze C toksične su uglavnom biljke iz porodica Thymelaceae (Daphne) i Euphorbiaceae, te vrste roda Rhododendron (otrovni med!) - LIKOVAC (Daphne sp.) - MLJEČIKA (Euphorbia sp.) - RODENDRON (Rhododendron sp.) u Hrvatskoj je toksičan OLEANDRIN - izaziva zastoj srca; teško ga je otkriti TISA (Taxus sp.) - otrovna biljka - sadrži 2 diterpena: paklitaksel (TAKSOL) i doketaksel s jakim protutumorskim djelovanjem (tumori jajnika i prsa) ▪ taksol djeluje na diobeno vreteno tumorskih stanica, no ima i opasne popratne učinke ▪ doketaksel: uspješna upotreba u liječenju tumora dojke, no mnogo popratnih učinaka - toksičnost tise (listova i plodova): povraćanje, proljev, zatim pospanost i letargija, hipotenzija, bradikardija i smrt OKRUŽNJAK (Plectranthus barbatus) sadrži forskolin – snižava krvni tlak i djeluje kao vazodilatator bronhodilatator SLATKI DRAČ (Stevia rebaudiana) sadrži glikozid steviozid – zaslađivač (oko 200x jači od saharoze!) 4.5.6. TRITERPENI I STEROIDI U FARMAKOLOŠKOJ PRIMJENI skupina oko 4000 spojeva s vrlo važnim biološkim aktivnostima, npr.: kardiotonični glikozidi osnova za sintezu hormonskih kontraceptiva saponini biosinteza je jednaka u gljiva, biljaka i životinja do stupnja lanosterola, zatim se putevi razlikuju – konačni produkti: a) kolesterol (životinje) b) ergosterol (gljive) c) fitosteroli (biljke) - mogu se koristiti za pojačavanje uroda (npr. sitosterol) 4.5.6.1. SAPONINI struktura: steroid + monosaharid (Glc, Gal, Ara, Rha, Xyl) terpen – polarna komponenta šećer – nepolarna komponenta prisutni uglavnom u porodicama Liliaceae, Agavaceae i Dioscoreaceae djeluju kao surfaktanti (deterdženti) i topljivi su u vodi brojni saponini su hemolitični i citotoksični, te imaju antifungalno djelovanje toksični za hladnokrvne životinje u biljci: obrambena uloga! upotreba u industriji: početni materijal za sintezu steroida, farmakološka, kozmetička i prehrambena industrija DIOSGENIN ((iz biljke Discorea sp.) - početni materijal za sintezu steroidnih hormona (kontraceptivi i protuupalna sredstva) SLADIĆ ili LIKVIRICIJA (Glycyrrhioza glabra) korijen sadrži saponine čija su terapeutska svojstva znana od davnina - glavni saponin: glicirizin danas: upotreba u farmaceutskoj i prehrambenoj industriji djelovanje: protiv čira na želucu, protuupalno, protuvirusno 50x jači zaslađivač od saharoze OBIČNI KESTEN (Aesculus hippocastanum) ! ne onaj koji se jede ovojnica ploda je bogata saponinima (do 10%), prevladava escin djelovanje: protuupalno, štiti vene i kapilare (sprječava stvaranje edema) VEPRINA (Ruscus aeculatus) korijen sadrži saponin ruskogenin protuupalno djelovanje, štiti i jača krvne žile  NEVEN (Calendula officinalis) cvjetovi sadrže mnogo saponina protuupalno djelovanje za zacjeljivanje i liječenje rana OBIČNI BRŠLJAN (Hedera helix) ekstrakt drva sadrži hederasaponine djelovanje: protiv kašlja AMERIČKA SAPUNJAČA (Quillaja saponaria) kora sadrži mješavinu saponina djelovanje: snižavanje koncentracije kolesterola u krvi slično djelovanje: alfalfa, juka, šparoge GINSENG (Panax ginseng) korijen: djeluje stimulativno na centralni živčani sustav, povećava otpornost na napore poboljšava pamćenje hemolitički glikozidi liziraju membrane stanica i uzrokuju trovanja najpoznatiji: ehinozidi i holoturini iz morskih krastavaca (TREPANG) - bilo koji od nekoliko velikih morskih krastavaca (iz rodova Actinopyga i Holothuria) - uglavnom se love u jugozapadnom Pacifiku i kuhaju, suše te koriste posebno u azijskoj kuhinji 4.5.6.2. KARDIOTONIČKI GLIKOZIDI pospješuju rad srca nalazimo se u biljnih porodica Apocynaceae (oleandri) i Asclepidaceae (svilenice), kao i u nekih krastača i leptira ovdje spada i oleandrin struktura: steroid + deoksi-saharid dobra topljivost vodi farmakološko djelovanje: pojačavaju jačinu i brzinu srčanih kontrakcija (inhibicija Na+-K+ ATPaze i posljedični porast konc. Ca2+ u stanici) djelovanje kardioglikozida ovisi o njihovoj polarnosti upotrebljavaju se u slučaju: 1) popuštanja srca 2) abnormalnosti srčanog ritma prevelike koncentracije mogu biti toksične kardiotonični glikozidi u farmakološkoj upotrebi: NAPRSTAK (Digitalis sp.) - oko 20 vrsta, sve sadrže kardioglikozide - kardioglikozidi digoksin i digitoksin se uglavnom izoliraju iz vrsta D. purpurea i D. lanata ▪ prodaju i koriste se u obliku tableta  MORSKI LUK (Drimia maritima) - sadrži kardioglikozid proscilaridin – djelotvoran tonik za srce - otrovan za štakore i ostale toplokrvne životinje (mučnina, povraćanje, smetnje srčanog ritma) Strophanthus sp.: sadrži vrlo polarni kardioglikozid ouabain kardioglikozidi otrovnih biljaka: ĐURĐICA (Convallaria majalis) KUKURIJEK (Helleborus niger) OLEANDAR (Nerium oleander) 4.5.6.3. OSTALI STEROIDI U FARMAKOLOŠKOJ PRIMJENI EKDISTEROIDI – derivati ekdisona u nekim biljkama (insekticidi) i člankonošcima (hormoni) Commiphora mukul – oleorezina bogata steroidima - u ajurvedskoj se medicini koristila za liječenje reumatizma i za mršavljenje - djelovanje: snižava konc. kolesterola u krvi KONOPLJIKA (Vitex agnus-castus) - anti-afrodizijak! - inhibira sekreciju prolaktina - Afrika, Indija, Azija: biljke ovog roda se koriste kao kontraceptivi KUKURBITACINI u nekih biljaka iz porodice Cucurbitaceae (tikve) - npr. divlja tikva (Bryonia cretica)  nekad su se koristili kao purgativi visoka toksičnost BETULINSKA KISELINA u lišću breze (Betula sp.) pospješuje izlučivanje vode ima protutumorska svojstva - izrazito nepolaran spoj → ne može se primjenjivati kao protutumorsko sredstvo 4.5.7. KAROTENOIDI skupina od nekoliko stotina tetraterpenoida najmanje 10 konjugiranih dvojnih veza: pigmenti žute ili narančaste boje sudjeluju u fotosintezi lako oksidiraju, ujedno su dobri antioksidansi dioba: a) karoteni (jednostavni ugljikovodici) b) ksantofili (hidroksilirani derivati) djelovanje: prevencija degenerativnih oboljenja pretvorba u vitamin A (β-karoten) pomažu u tamnjenju kože netoksične boje u kozmetičkoj i prehrambenoj industriji ŠAFRAN (Crocus sativus) najvrjedniji dio biljke: tučak - procjenjuje se da 1 kg tučka šafrana vrijedi koliko i 1 kg zlata u prašnicima: krocin prvenstveno se koristi kao začin 5. PRIRODNI SPOJEVI U FARMAKOLOGIJI najviše spojeva: ANTIBIOTICI (svugdje primjenjivi) tvari koje je stvorio jedan mikroorganizam, a koje inhibiraju rast drugog mikroorganizma PENICILIN - početak antibiotske ere (i dan danas se proizvodi) ▪ izoliran iz gljivice (plijesni) Penicillium notatum ▪ sada se dobiva iz vrste Penicillium chrysogenum u prinosu od cca 50 g/L - β-laktamski antibiotik; širok spektar djelovanja ▪ djeluje i na anaerobne bakterije - baktericidni antibiotik - OUR (oxygen utilization rate) – količina kisika koju organizam unese i iskoristi u minuti - OTR (oxygen transfer rate) – količina kisika koju organizam pretvori iz plina u tekućinu po satu - dobiva se penicilin G, drugi se dobivaju njegovom kemijskom modifikacijom  - proizvodnja penicilina: ERITROMICIN - makrolidni antibiotik - izoliran i proizvodi se fermentacijom Saccharopolyspora erythraea ▪ 2 – 3 faze rasta sa završnom fermentacijskom fazom ▪ amonijeve soli, šećer, kontrola kisika i ugljičnog dioksida; održavanje pH u rasponu 6,4 – 6,8 su neophodni za dobar prinos  - iz eritromicina se proizvodi azitromicin, klaritromicin, roksitromicin i telitromicin AMINOGLIKOZIDNI ANTIBIOTICI - inhibiraju sintezu proteina u bakterijama - antibiotici uskog spektra djelovanja, baktericidni - GENTAMICIN – intravenski antibiotik koji se proizvodi fermentacijom bakterije Micromonospora purpurea - TOBRAMICIN – proizvodi se baznom hidrolizom karbamoil-tobramicina koji se dobiva iz Streptoalloteichus tenebrarius - STREPTOMICIN – dobiva se iz Streptomyces griseus ▪ ima toksične učinke na jetru – manje se koristi - NEOMICIN – dobiva se iz iz Streptomyces fradiae RIFAMICIN i RIFAMIXIN - inhibicija sinteze nukleinskih kiselina - rifamicin C se proizvodi iz Amycolatopsis mediterranei (NCH) ▪ oksidacijom nastaje rifamicin O - reakcijom rifamicina O i 2-amino-4-metilpiridina nastaje rifaksimin ▪ antibiotik koji nije bioraspoloživ i koristi se kod crijevnih infekcija TETRACIKLINI - inhibicija sinteze proteina - široki spektar djelovanja, bakteriostatski antibiotici - tetraciklin, oksitetraciklin – Streptomyces rimosus - klortetraciklin – S. aureofaciens - semisintetski tetraciklini: doksiciklin (Ureaplasma, Mycoplasma), minociklin  - sareciklin – najnoviji tetraciklin uskog spektra za akne (ne djeluje na Gram negativne bakterije humane flore) CIKLOSPORIN - 1969. Hans Peter Frey izolirao ciklosporin iz gljivice Tolypocladium inflatum ▪ gljivica koja napada kukce skarabeje i živi na njima kao teleomorf te kada ih ubije otpušta spore - inhibitor kalcineurina TAKROLIMUS i PIMEKROLIMUS - inhibitori kalcineurina - 1987. iz bakterije Streptomyces tsukubensis u japanskom tlu izoliran je takrolimus - modifikacijom molekule sintetiziran je pimekrolimus ▪ manji utjecaj na Langerhansove stanice kože ▪ manja sistemska penetracija u odnosu na kortikosteroide i takrolimus primjena kalcineurinskih inhibitora - ciklosporin i takrolimus: ▪ sistemski lijekovi: prevencija odbacivanja transplantiranih organa; upalne bolesti poput reumatoidnog artritisa, psorijaze ▪ lokalni lijekovi: atopija, numularni keratitis oka izazvan adenovirusom - pimekrolimus: ▪ lokalni lijek: atopijski dermatitis, psorijaza, vitiligo, kutani lupus - nuspojave: ▪ lokalno: black box warning – porast tumora kože; no sve ovisi o dinamici i površini primjene ▪ sistemski: oštećenje jetre i bubrega, problem prometa magnezija, hipertenzija, svrbež kože, QT produženje (ritam srca), rizik infekcija kao zoster i dišne infekcije mTOR inhibitori - mTOR = mammalian target of rapamycin = FK506-binding protein 12-rapamycin- associated protein 1 (FRAP1) ▪ smanjenje interleukina 2 slično kalcineurinskim inhibitorima - RAPAMICIN (SIROLIMUS) – izoliran iz bakterije Streptomyces hygroscopicus - derivatizacija rapamicina:  - everolimus: bolja bioraspoloživost, bolja inhibicija mTOR2 i prijenosa signala preko MHC-I (transplantacija!); kraći poluživot, lakša titracija doze, smije se uzimati s ciklosporinom (rapamicin ne) - temsirolimus: lakše formuliranje u obliku injekcija (onkologija) – prolijek, nastaje sirolimus - umirolimus: lipofilniji, impregniranje stentova, polagano otpuštanje - primjena mTOR inhibitora: ▪ everolimus: ❖ više doze (2,5 – 10mg): hormon ovisni karcinom dojke, neuroendokrini tumori gušterače, probavnog sustava i pluća, karcinom bubrežnih stanica ❖ niže doze (0,25 – 1 mg): uz druge lijekove poput ciklosporina i kortikosteroida sprječavanje odbacivanja transplantiranih organa ▪ temsirolimus: ❖ hidrofilniji; karcinom bubrežnih stanica – prolijek koji se razgrađuje na rapamicin (sirolimus) ▪ rapamicin (sirolimus): ❖ uz druge lijekove poput ciklosporina i kortikosteroida sprječavanje odbacivanja transplantiranih organa ▪ umirolimus, zotarolimus (vrlo lipofilni): ❖ oblaganje (coating) stentova koji se ugrađuju u koronarne žile, kako ne bi došlo do restenoze modulatori sfingozin-1-fosfat receptora - često se primjenjuju kod multiple skleroze - FINGOLIMOD ▪ nastao kemijskom modifikacijom molekule miriocina iz gljivice koja napada cvrčke u Aziji (Isaria sinclairii) ▪ inicijalno ispitivan kod transplantiranih pacijenata, ali bez prednosti u odnosu na druge klase lijekova – razvijen i registriran za liječenje multiple skleroze  ▪ antagoniziranje sfingozin-1 fosfat receptora sprječava izlazak limfocita iz limfe, te direktno smanjuje proupalne citokine npr. IL-17 ▪ nuspojave: ❖ mučnina, osjećaj hladne glave, porast GGT, umor ❖ najopasnija vrlo rijetka nuspojava je progresivna multifokalna leukoencefalopatija izazvana John Cunningham virusom - SIPONIMOD ▪ selektivan za tip 1 i 5 sfingozin-1 fosfat receptore – manje nuspojava ▪ metabolizira ga CYP2C9 – polimorfan ❖ genotip CYP2C9*3*3 – ne smiju primati lijek ❖ genotip CYP2C9*2*3 ili *1*3 – doza je 1 mg održavanje ❖ ostali genotipovi: 2 mg doza održavanja IVERMEKTIN - 1970. Satoshi Omura iz bakterije Streptomyces avermitilis iz tla pored golf igrališta izolirani su avermektini ▪ prvi eksperiment – štitio je miša od infestacije parazitom Heligmosomoides polygyrus - hidrogenacijom avermektina nastaje ivermektin  -80:20 = B1a : B1b -mehanizam djelovanja: paraliza mišića i živaca putem glutamatnih kloridnih kanala helminta i kukaca; visoko selektivan ▪ u veterini protiv parazita, ali i krpelja i drugih vanjskih parazita ▪ može se primjenjivati i na ljudima protiv parazitskih infekcija ▪ u ljudi liječi riječno sljepilo, onhocerkozu, parazitnu infestaciju Onchocerca volvulus antibiotici se mogu koristiti u šire kliničke primjene (ne samo antibakterijsko djelovanje) AMINOKISELINE amino-karboksilne kiseline (osim prolina = iminokarboksilna kiselina) stereokemija aminokiselina: - asimetrični α-ugljikov atom → sve osim glicina su kiralne - D, L-nomenklatura (na osnovi građe D - i L- gliceraldehida) ▪ L-aminokiseline prevladavaju u prirodi uloga aminokiselina: - sastavni dijelovi proteina - izvor energije - osnova za sintezu drugih važnih biomolekula (nukleinske kiseline, hormoni….) aminokiseline se povezuju pomoću peptidne veze  nomenklatura aminokiselina: aminokiselina troslovna kratica jednoslovna kratica GLICIN Gly G ALANIN Ala A VALIN Val V LEUCIN Leu L IZOLEUCIN Ile I PROLIN Pro P METIONIN Met M FENILALANIN Phe F TRIPTOFAN Trp W SERIN Ser S TREONIN Thr T CISTEIN Cys C TIROZIN Tyr Y ASPARAGIN Asn N GLUTAMIN Gln Q ASPARTAT Asp D GLUTAMAT Glu E ARGININ Arg R HISTIDIN His H LIZIN Lys K podjela aminokiselina: a) s obzirom na polarnost radikala: 1) nepolarne alifatske aminokiseline 2) hidrofobne aromatske aminokiseline  3) polarne nenabijene aminokiseline 4) polarne nabijene aminokiseline b) s obzirom na pojavljivanje: 1) aminokiseline proteinskog izvora (20): ► nemodificirane ► posttranslacijski izmijenjene ۞ važne za strukturu i funkciju proteina 2) aminokiseline ne- proteinskog izvora (više od 100 različitih) derivati aminokiselina, proteina i peptida derivati aminokiselina s biološkom funkcijom: - PORFIRINI (hem) - NUKLEOTIDI (purini i pirimidini) - BIOGENI AMINI (npr. histamin) - NEUROTRANSMITERI (npr. γ-aminobutirat – GABA) - HORMONI (adrenalin) - ALKALOIDI (npr. morfin)  peptidi i proteini s farmakološkim i toksičnim djelovanjem: - cijanogeni glikozidi ▪ derivati aminokiselina s vezanom CN-grupom i šećerom ▪ toksičnost! ▪ javljaju se u prirodi ❖ Prunus armeniaca (marelica) – AMIGDALIN ❖ Prunus laurocerasus (lovor višnja) ❖ Manihot esculenta (manioka) - derivati aminokiselina koji sadrže sumpor ▪ glukozinolati – anionski glikozidi odgovorni za karakterističnu aromu biljaka iz porodice Brassicaceae (gorušica, kupus, brokula, karfiol, rotkvica...) ❖ kemijski stabilni sve dok ne dođu u kontakt s enzimom mirozinazom (β-tioglukozid glukohidrolaza) o hidroliziraju se u niz biološki aktivnih tvari (izoticijanati, indol-3-karbinol) ❖ populacijske studije upućuje da dijeta bogata glukozinolatima smanjuje pojavu nekih tumora za 17 – 23% o to se povezuje s indol-3-karbinolom ❖ anti-tumorska svojstva, pogotovo protiv tumora debelog crijeva ❖ Sinapis alba (bijela gorušica) – SINALBIN ▪ ALIIN (iz biljke Allium sativum) ❖ antibakterijsko i antifungicidno djelovanje, smanjuje krvni tlak i kolesterol, antikoagulant ❖ djeluje i protutumorski - β-laktamski antibiotici - purinske baze (i njihovi derivati – alkaloidi) ▪ heterociklični spojevi čiji nastanak ne uključuje intaktnu aminokiselinu ▪ važan dio nukleinskih kiselina (RNA, DNA): adenin, gvanin ▪ važni prirodni spojevi s farmakološkim djelovajem: kofein, teofilin i teobromin ▪ izvor pojedinih atoma u purinskim bazama: ▪ KOFEIN (tein) ❖ u sjemenju kave, biljci kole i lišću čaja ❖ djeluje kao stimulator CŽS-a, smanjuje osjećaj umora, pospješuje cirkulaciju i srčani ritam o antagonist adenozinskih receptora u CŽS koji reguliraju budnost o antagonist nekoliko drugih receptora u CŽS (inozitol trifosfat receptora 1, ionotropskih glicin receptora) o indirektno utječe i na dopamin i dopaminske receptore o inhibitor fosfodiesteraze ❖ korištenje: kao injekcija za stimulaciju centra za disanje (neonatalna apnea) ❖ često dolazi u kombinaciji s antipireticima i kao sastojak bezalkoholnih napitaka ❖ toksična doza: 10 g/dan za odraslu osobu ❖ tipična doza : 500 mg/dan o šalica kave sadrži 80 – 175 mg kofeina ❖ lako prelazi blood-brain barrier ❖ u sportu je zabranjen (doping) o u urinu ne smije biti iznad 12 mg/ml ▪ TEOFILIN ❖ u lišću čaja i kole ❖ djeluje kao relaksant bronhija za liječenje kronične astme i opstruktivne plućne bolesti ▪ TEOBROMIN ❖ u sjemenju kakaovca ❖ nema terapeutsku upotrebu  ▪ biljke bogate farmakološki aktivnim purinskim bazama: ❖ KAVA (Coffea sp.) o glavni alkaloid u sjemenu: kofein (do 2%) i fenoli (5%) o prženjem se razvija aroma o u Europu je stigla 1615. o godišnja produkcija: 5.5 milijuna t o u bezkofeinskim kavama kofein se ekstrahira pomoću organskih otapala i koristi u farmaceutskoj industriji ❖ ČAJ (Camellia sinensis) o glavni alkaloid u lišću: kofein (2 – 4%) i fenoli (do 20%) o godišnja produkcija: 2.7 milijuna t o crni čaj: mladi fermentirani i posušeni listovi, sadrže bar 2.5% kofeina o zeleni čaj: mladi nefermentirani i posušeni listovi, bar 2% kofeina o antioksidant (polifenoli) o u liječenju proljeva, u kurama mršavljenja ❖ KAKAOVAC (Theobroma cacao) o godišnja produkcija: 2.9 milijuna t o plod sadrži oko 50% lipida (kakaov maslac), te alkaloide teobromin i kofein o glavna upotreba: prehrambena industrija ❖ KOLA (Kola sp.) o raste u ekvatorijalnoj Africi o žvakanje sjemena (u kojem je oko 2.5% kofeina) smanjuje umor ❖ MATÉ (Ilex paraguariensis) o raste u južnoj Americi o posušeno lišće sadrži kofein i teobromin o tradicionalni stimulirajući napitak južnoameričkih Indijanaca - lektini ▪ proteini ili glikoproteini sa sposobnošću vezivanja na stanične membrane ▪ većinom prisutni u sjemenkama ▪ neki od njih djeluju antimitotično ▪ često imaju toksične učinke ▪ koriste se za tipiziranje krvnih antigena ▪ inhibitori proteinske sinteze (glukozidazna domena reže baze iz rRNA): o RICIN (iz Ricinus communis) – LD50 = 0.4 mg/kg o VISKUMIN (iz Viscum album) – LD50 = 1 mg/kg ▪ concanavalin A iz leguma se koristi u afinitetnoj kromatografiji za purifikaciju glikoproteina - enzimi ▪ PAPAIN – 23 kDa protein, na vrućinu otporna endopeptidaza ❖ Carica papaya (papaja) ❖ za terapiju probavnih poteškoća ▪ BROMELAIN – proteaza s antiupalnim djelovanjem ❖ Ananas comosus (ananas) ❖ za liječenje post-operativnih edema ▪ FICIN – djelovanje slično papainu, upotrebljava se i za omekšavanje mesa ❖ Ficus carica (smokva) - proteinski i polipeptidni toksini ▪ uglavnom toksini mikroorganizama (bakterije, gljive) i životinja (žarnjaci, škorpioni, opnokrilci, zmije) ▪ streptolizin O ❖ toksičan 67 kDa egzotoksin protein bakterija (rod Streptococcus) ❖ uzrokuje lizu stanica ❖ veže se na kolesterol na staničnoj membrani ❖ tvori pore promjera 15 nm ❖ odgovoran za dio simptoma kod reumatske vrućice, upale bubrega i šarlaha ❖ srodni toksini: listeriolizin (Listeria monocytogenes), perfringolizin (Clostridium perfringens), cereolizin (Bacillus cereus) ▪ ostreolizin ❖ 15 kDa protein iz gljive bukovače (Pleurotus ostreatus) ❖ veže se na područja na membrani bogata kolesterolom (membranske raftove) i u kombinaciji s pleurotolizinom (59 kDa) uzrokuje koloidno-osmotsku lizu stanice ❖ fluorescentno označen rekombinantni ostreolizin se upotrebljava kao marker za membranske raftove ▪ polipeptidi bazidiomicetnih gljiva ❖ termolabilni polipeptidi s djelovanjem sličnim deterdžentima ❖ predstavnici: o rubescenslizin iz muhare (Amanita rubescens) o volvatoksin iz vrste Volvariella volvacea o faloidin iz zelene pupavke (Amanita phalloides) ▪ faloidini ❖ biciklični heptapeptidi, prisutni u različitih vrsta gljiva muhara (Amanita) ❖ stabiliziraju aktinske filamente i sprječavaju njihovu razgradnju ❖ rezistentni na visoku temperaturu ❖ najpoznatiji predstavnik: faloidin (djelovanje na jetru) o marker aktinskih filamenata u stanicama endotelija (crveno na slici) ❖ LD50 = 2 mg/kg ▪ otrovi žarnjaka ❖ specijaliziran otrovni aparat: nematociste ❖ najčešći toksini žarnjaka: citolizini i neurotoksini ❖ citolizini moruzgvi o porini o bazični, 20 kDa proteini, vežu se na sfingomijelin na staničnoj membrani o smrt zbog hemolize i zastoja srca o najpoznatiji: iz vrsta Stychodactyla helianthus (Sh III), Actinia tenebrosa (