Primo Parziale di Genetica Medica PDF

GENETICA MEDICA La genetica medica è la scienza che studia le basi ereditarie delle malattie. Nella psicologia è utile : -conoscere le basi genetiche del comportamento -conoscere l’ereditarietà delle patologie neuro-psico-comportamentali La presenza di uno psicologo...

GENETICA MEDICA La genetica medica è la scienza che studia le basi ereditarie delle malattie. Nella psicologia è utile : -conoscere le basi genetiche del comportamento -conoscere l’ereditarietà delle patologie neuro-psico-comportamentali La presenza di uno psicologo nella consulenza medica è utile quando: 1. Diagnosi prenatale di un feto affetto da una patologia genetica; 2. Diagnosi presintomatica di una malattia genetica a esordio tardivo (la maggiorparte delle volte si tratta di malattie neurovegetative; 3. Diagnosi di stato di portatore di tumore ereditario (es. tumore al seno o al colon) L’IMPATTO DELLA GENETICA NEL SOCIALE (e nell’immaginario sociale): -Discriminazione genetica; -Riproduzione assistita; -Base genetica nel comportamento criminale. CARATTERISTICHE UMANE: 1. TEORIA AMBIENTALISTA: La diversità è data dall’ambiente circostante; 2. TEORIA NATURALISTA: La diversità è data dalla componente genetica. ALCUNI GENI SCOPERTI: - Gene dell’aggressività (a Londra); - Gene che porta a malattie alimentari o problemi di ansia; - Gene dell’infedeltà IL DNA Il nostro patrimonio genetico si trova nel DNA che è una struttura di zuccheri e fosfati a doppia elica, con le due catene tenute insieme da legami a idrogeno che si instaurano tra le basi azotate: ADENINA, GUANINA, CITOSINA e TIMINA. GENOMA UMANO Ogni cellula contiene 2 metri di DNA organizzato in 46 cromosomi, sono presenti poi 22.000 di geni e la composizione riguarda 3 miliardi di basi azotate (il cambiamento di una delle basi provoca delle patologie. Nel DNA la percentuale del genoma che viene tradotto in proteine è del 15% mentre la percentuale del genoma che viene trascritto in RNA ma non tradotto in proteina è del 25%. Il DNA si trova nel nucleo delle cellule, le cellule costituiscono i tessuti e i tessuti gli organi. CARIOTIPO: insieme di cromosomi Un cariotipo normale contiene 46 cromosomi divisi in 23 coppie. MASCHIO: cromosoma X e Y FEMMINA: due cromosomi X CROMOSOMI: stato condensato del DNA, ogni cromosoma contiene milioni di geni. Le estremità dei cromosomi vengono chiamate telomeri e la loro funzione è quella di non permettere al DNA di sfibrarsi. Sui cromosomi sono presenti i geni. GENI: unità funzionale dell’informazione genetica, sono un tratto di DNA capace di essere trascritto in RNA messaggero e tradursi in proteina. CORREDO CROMOSOMICO Si divide in: 1. APLOIDE: 1 coppia di ciascun cromosoma (N=23) (condizione di aploidia) Questo corredo è presente solo nelle cellule germinali (spermatozoi) 2. DIPLOIDE: 2 coppie di ciascun cromosoma (N=46) (condizione di dilploidia) MITOSI: è un processo (CHE RIGUARDA TUTTE LE CELLULE) di riproduzione asessuata degli organismi eucarioti grazie al quale da una singola cellula si formano 2 cellule figlie geneticamente identiche alla cellula madre. MEIOSI: è un processo (CHE RIGUARDA SOLO LE CELLULE GERMINALI) mediante il quale una cellula con corredo cromosomico diploide dà origine a quattro cellule figlie con corredo aploide destinate ad entrare nella riproduzione sessuata. GENOTIPO E FENOTIPO GENOTIPO: è la costituzione genetica di un organismo (DNA) La sua funzione è manifestarsi nell’individuo attraverso il fenotipo e trasmettersi poi nelle cellule e anche nella prole. FENOTIPO: Insieme delle caratteristiche fisiche, mentali di un organismo. (ESEMPIO: genotipo=cd contenitore, fenotipo= film contenuto) 1. FENOTIPO dato dal genotipo viene ereditato attraverso le leggi di Mendel (Albinismo) 2. FENOTIPO dato sia dal genotipo che dall’intervento dell’ambiente circostante verrà ereditato in modo complesso 3. FENOTIPO dato solamente dall’ambiente non verrà ereditato. Una caratteristica in cui interviene anche l’ambiente è l’altezza in quanto questa è influenzata anche dall’alimentazione o dall’attività fisica. Il FENOTIPO quindi è dato sia dal genotipo e quindi dalla costituzione genetica sia dall’ambiente circostante, il fenotipo può essere in parte uguale o in parte diverso. TRATTI MENDELIANI SEMPLICI Riguarda i caratteri o tratti quantitativi che derivano sia dal genotipo sia dall’ambiente. L’ereditarietà quindi segue le leggi di Mendel. TRATTI COMPLESSI (eredità multigenica) Riguarda i caratteri o tratti quantitativi che derivano sia dal genotipo sia dall’ambiente. (esempio: il peso). La patologia non segue le leggi di Mendel ma l’ereditarietà dei geni sì. LA MUTAZIONE DEI GENI PORTA A MALATTIE E PATOLOGIE, infatti tutte le malattie hanno una base genetica, tranne i traumi. ESEMPIO: Le malattie cardiovascolari riguardano sia i geni che l’ambiente. GENI DI SUSCETTIBILITÀ: portano al rischio dell’insorgere di patologie, ma ciò dipende fortemente dall’ambiente (esempio: disturbi alimentari) IL DNA Il nostro patrimonio genetico si trova nel DNA che è una struttura di zuccheri e fosfati a doppia elica, con le due catene tenute insieme da legami a idrogeno che si instaurano tra le basi azotate: ADENINA, GUANINA, CITOSINA e TIMINA. L’informazione genetica è copiata dal DNA nell’RNA messaggero (mRNA) attraverso un processo che coinvolge l’attivazione o la repressione di geni. Le molecole di mRNA sono sottoposte a processi di modificazione nel nucleo, prima del trasferimento nel citoplasma per la traduzione in proteina. FUNZIONI FONDAMENTALI: 1. REPLICAZIONE: si replica l’informazione genetica dalla cellula madre alle cellule figlie (mediante divisione mitotica) e si basa sul meccanismo di replicazione SEMICONSERVATIVA del DNA (un’etica del DNA funge da stampo); 2. ESPRESSIONE GENICA: manifestazione dell’informazione genetica che avviene attraverso la produzione di proteine data dal trasferimento dell’informazione dal nucleo al citoplasma grazie al mRNA. Ogni giorno nel corpo umano muoio milioni di cellule per eventi fisiologici, patologici e vanno sostituite da nuove cellule (esempi: 1. EPIDERMIDE: Nuove cellule ogni 15/30 giorni 2. INTESTINO: Nuove cellule ogni 3 giorni). ESTRAZIONE DEL DNA Può avvenire con: -goccia di sangue; -saliva, presente anche su sigarette o gomme da masticare; -tracce di sperma; -urine e feci; -capello (però dal bulbo); -fossili; -mummie. Estrazione dalla mucosa boccale: viene inserito un tamponcino all’interno della bocca ed è una metodica indolore e non invasiva adatta anche ai bambini più piccoli. DUPLICAZIONE DEL DNA In ogni replicazione cellulare ognuna delle 2 cellule figlie eredita un filamento di DNA originale ed uno di nuova formazione. (DISCHERATOSI CONGENITA: iperpigmentazione della pelle, è una malattia ereditaria) LA FUNZIONE DEI GENI I geni sono una sequenza del DNA che codifica per una proteina. DAL DNA ALLE PROTEINE -Il DNA presente nel nucleo delle cellule contiene l’informazione genetica per produrre le proteine; -Al momento necessario viene prodotto RNA messaggero (mRNA) che ha il compito di trasportare l’informazione genetica dal nucleo al citoplasma; -L’mRNA provvederà a produrre proteine che determineranno specifici fenotipi RUOLO DELLE PROTEINE Le proteine prodotte dai geni e insieme all’ambiente determinano un individuo : -aspetto fisico; -metabolismo; -capacità cognitive; -capacità di reagire a stimoli esterni. Questo ruolo è esercitato attraverso delle FUNZIONI DELLE PROTEINE: -Strutturale; -ormonale; -enzimatica. CODICE GENETICO: è uguale in tutti gli esseri ed è formato da triplette (chiamate anche codoni) che codificano amminoacidi specifici. Il codice genetico si dice RINDONDANTE poiché pur esistendo 21 amminoacidi le triplette esistenti risultano 64, questo poiché più triplette possono codificare per uno stesso amminoacido. ESPRESSIONE GENICA: I geni sono presenti in tutte le cellule ma non funzionano allo stesso modo in tutte le cellule. (esempio: con l’avanzare dell’età e quindi della vecchiaia il DNA rimane invariato ma cambia il fenotipo, poiché alcuni geni non producono più allo stesso modo le proteine e questo porta quindi allo spegnimento di quei geni e se ne accendono altri). GENI HOX: -rientrano nello sviluppo embrionale e permettono lo sviluppo delle diverse parti corporee. -una mutazione dei geni Hox può alterare i processi di crescita e sviluppo di una parte del corpo al posto di un altra. (esempio: mutazione Antennapedia = zampe al posto degli occhi). EPIGENETICA Riguarda il fatto che alcuni geni possono essere attivati o repressi in modo reversibile e questo viene attraverso le modificazioni chimiche del DNA. L’epigenetica viene definito l’anello mancante tra la genetica e l’ambiente, in quanto tratta la modificazione dell’espressione dei geni da parte dell’ambiente. L’ambiente può modificare la quantità della proteina prodotta da un gene. (esempio: lo spermatozoo porta con se tutte le influenze derivanti dall’ambiente circostante e dalle abitudini come ad esempio il fumo o una cattiva alimentazione per quanto riguarda la madre in attesa.) Questa epigenetica non modifica il DNA, ma porta alla formazioni di altri GRUPPI METIODICI che vengono ereditati dal feto. Le MODIFICAZIONI epigeniche sono reversibili, questo può avvenire tornando ad un ambiente consono e adatto. (esempio: AUTISMO, prima era stimato che un bambino su 100 potesse essere affetto da autismo, oggi 1 su 50 poiché il nostro ambiente è stato modificato con la presenza della plastica ad esempio o con l’eccesso di ormoni presenti nella carne che assumiamo). INATTIVAZIONE DEL CROMOSOMA X (uomo X e Y; donna due X) Nella donna uno dei due cromosomi X viene inattivato durante lo sviluppo dell’embrione e la scelta di quale dei due cromosomi spegnere è totalmente casuale. L’inattivazione poi è stabile in tutte le mitosi successive. (ESEMPIO: Il gene del colore del pelo dei gatti multicolore si trova sul cromosoma X infatti è possibile affermare che questi siano femmine). SCOPO DELL’INATTIVAZIONE Lo scopo è quello di compensare il numero dei geni attivi sul cromosoma X tra maschi e femmine. Il numero dei cromosomi inattivati è sempre uguale al numero di X presenti -1. L’inattivazione non avviene nei gameti e quindi nelle cellule germinali. GENOMIC IMPRINTING È un processo di marcatura di alcuni geni. Tutti i geni hanno importanza fondamentale e devono funzionare correttamente ed esistono geni che funzionano bene e correttamente solo se derivanti o dalla madre o dal padre, quindi per funzionare correttamente questi geni devono essere ereditati per forza o solo dalla madre e solo dal padre mentre l’altro verrà spento con l’aggiunta di GRUPPI METIODICI. Il Genomic Imprinting non è definito un’eredità mendeliana, poiché la mutazione di tali geni non viene ereditata. 3 STADI DEL GENOMIC IMPRINTING: 1. INSTAURAZIONE: La marcatura dei geni avviene nel momento della fecondazione, nel momento embrionale; 2. MANTENIMENTO: Il mantenimento è in tutte le cellule, per tutta la vita; 3. CANCELLAZIONE: La cancellazione avviene nelle cellule germinali e ripristino di un nuovo imprinting È possibile andare incontro alla malattia o alla patologia se si sbaglia a decidere quale gene spegnere. Un errato imprinting può essere visto alla nascita del feto dal fenotipo. A COSA SERVE IL GENOMIC IMPRINTING? TEORIA DELL’INVESTIMENTO PARENTALE quante più risorse i genitori investono nella prole, tanto più aumentano le possibilità per un figlio di sopravvivere, conquistare un partner sessuale e, a sua volta, riprodursi. I 2 sessi hanno sviluppato strategie genetiche diverse e conflittuali destinate all’acquisizione di risorse da parte della prole. SESSO MASCHILE: consumo risorse materne SESSO FEMMINILE: RISPARMIO risorse materne GENOMIC IMPRINTING E SVILUPPO DELL’EMBRIONE GENI A IMPRINTING PATERNO: aumento del flusso di nutrimento dalla placenta al feto GENI A IMPRNTING MATERNO: riduzione del flusso di nutrimento dalla placenta al feto IMPRINTING E PATOLOGIE Un’alterazione del normale IMPRINTING MATERNO o PATERNO provoca gravi patologie. CAUSE DI ALTERAZIONE DELL’IMPRINTING: perdita di geni di origine paterna o materna disamai uniparentale (presenza di due cromosomi con la stessa origine parentale) alterazione del corretto processo di metilazione di alcuni geni SINDROME DI PRADER-WILLI Clinica: ipotonia, ritardo mentale, ipogenitalismo (maschi), obesità Base molecolare: mancata espressione di geni paterni SINDROME DI ANGELMAN Clinica: ritardo mentale, comportamento iperattivo, scoppi di risa immotivate Base molecolare: mancata espressione di geni materni LA VARIABILITÀ GENETICA Diverso genotipo non vuol dire possedere geni diversi, ma possedere diverse varianti dello stesso gene. Tutti noi abbiamo lo stesso DNA, ciò che cambia sono le varianti che si trovano all’interno dello stesso gene. VARIABILITÀ GENETICA: 85% INTERINDIVIDUALE 10% INTERCONTINENTALE 5% INTERRAZIALE IMPLICAZIONI ETICHE: L’EUGENETICA EUGENETICA = tutti gli studi che cercavano di capire e di cogliere il perfezionismo della specie umana. Promozione di caratteri fisici e mentali ritenuti positivi (EUGENETICA POSITIVA) o la rimozione di caratteri negativi (EUGENETICA NEGATIVA). EUGENISMO = ideologia che cercava di raggiungere la PERFEZIONE attraverso qualsiasi metodo. STERILIZZAZIONE EUGENETICA = molti dei problemi sociali come la povertà o il disadattamento erano considerate il risultato di deficienze genetiche e quindi bisognava impedirne la procreazione. AKTION T4 II GUERRA MONDIALE Programma nazista guidato da medici che pretendeva di sopprimere tutte le persone che erano affette da malattie genetiche incurabili Nella III fase del T4 i medici uccisero il 20% dei disabili. LE FASI: 1. STERILIZZAZIONE COATTA: legge sulla prevenzione della nascita di persone disabili. Tutto si basava su leggi scientifiche, nessuno poteva opporsi. 2. UCCISIONE DI BAMBINI: Hitler decise di uccidere tutti i bambini nati con malformazioni gravi. 3. UCCISIONE DEGLI ADULTI: Venivano registrate le persone con malformazioni e poi uccise. Oggi in genetica il concetto di RAZZA non esiste più. Esiste il concetto di SPECIE. LE MUTAZIONI Sono cambi nella normale sequenza o organizzazione del DNA in una cellula. POSSONO COLPIRE: I cromosomi (alterazioni cromosomiche numeriche e strutturali. Es. SINDROME DI DOWN) Singoli geni (delezioni o duplicazioni intrageniche) Una singola base del DNA (mutazioni puntiformi) SEDE DELLE MUTAZIONI MUTAZIONI GERMINALI = colpiscono le cellule germinali e sono ereditate MUTAZIONI SOMATICHE = colpiscono le cellule somatiche e non sono ereditate perché avvengono dopo che l’embrione è formato. MUTAZIONI PUNTIFORMI TCC CAA ATC GTC CCT CGA GTT SEQUENZA NORMALE TCC CAA ATC GTC CCT GTT MUTAZIONE di STOP deleterie stop AGT T Agg TCC CAGO ATT CGT FRAMESHIFT SILENTE ALTRO AA DI INSERZIONE MECCANISMO DELLE MUTAZIONI FRAMESHIFT Sono mutazioni in cui si possono aggiungere o togliere 1 o 2 basi purché non sia uguale a 3. GAT CCG TAT CTG GTC GTA TCT GIFICHE da GIAT CCG TAT CTG GTC GTA TCT ATTEATTEFETTATE A questo punto abbiamo 2 meccanismi: - o si forma subito un codone di stop - o abbiamo aa diversi e quindi una proteina tutta alterata Queste mutazioni avvengono in modo casuale, sono errori À che fa il DNA durante la replicazione à IN CHE MODO UNA MUTAZIONE PUÒ MODIFICARE UN FENOTIPO? I geni mutati possono andare incontro a 2 meccanismi: 1. PERDITA DI FUNZIONE (assenza del prodotto proteico normale del gene) 2. ACQUISTO DI FUNZIONE (presenza di un nuovo prodotto proteico con funzioni diverse da quello originale) Es. MUTAZIONE NONSENSO si forma una proteina tronca, e quindi ha perso la funzione di quella proteina Es. MUTAZIONI DI FRAMESHIFT se non si forma il codone di stop, abbiamo una serie di aa completamente diversi da quelli iniziali e quindi abbiamo una nuova proteina EFFETTI DELLE MUTAZIONI MUTAZIONI LETALI: quando possono provocare la morte del 100% dei portatori prima della pubertà (13-14 anni) MUTAZIONI SUBLETALI: provocano la morte del 50% dei portatori prima della pubertà MUTAZIONI NEUTRALI: non modificano nulla nell’individuo ne in senso positivo ne in senso negativo (es. mutazioni silenti: cambio di una base che però codifica per lo stesso aa). MUTAZIONI VANTAGGIOSE: sono favorevoli per la specie, ossia aumentano la fitness riproduttiva. una stessa mutazione può avere effetto diverso in base all’ambiente in cui il portatore vive CONCETTO DI MUTAZIONE “VANTAGGIOSA” Una mutazione si dice vantaggiosa quando aumenta la sopravvivenza di un individuo in un ambiente ostile e ne migliora le capacità riproduttive. Solo attraverso la riproduzione una mutazione vantaggiosa può trasferirsi alla prole di un individuo e risultare favorevole per la specie. LE MUTAZIONI E L’EVOLUZIONE Le mutazioni hanno permesso l’evoluzione della specie attraverso la creazione di nuovi fenotipi capaci di aumentare le possibilità di sopravvivenza e di riproduzione degli individui Tutte le mutazioni sono risultate vantaggiose sempre in relazione all’ambiente in cui vivevano gli individui portatori MUTAZIONI VANTAGGIOSE IN BASE ALL’AMBIENTE: TALASSEMIA TALASSEMIA: patologia autosomica recessiva che produce allo stato omozigote una grave forma di anemia 1 ereditare una mutazione dal padre e una dalla madre 20/30 anni fa questa mutazione era letale. LA TALASSEMIA ALLO STATO ETEROZIGOTE Gli eterozigoti per la talassemia sono portatori sani quindi non affetti dalla patologia  Allo stato eterozigote pertanto la talassemia appare come una mutazione neutra. TALASSEMIA E MALARIA La condizione di portatore sano di talassemia protegge dall’infezione malarica Nelle regioni italiane (soprattutto sud) dove era presente la malaria, la condizione di eterozigote per talassemia ha rappresentato una mutazione vantaggiosa perché i portatori sopravvivevano, gli altri morivano. ORIGINE DELLE MUTAZIONI MUTAZIONI SPONTANEE: mutazioni causate da errori nei processi di replicazione o di riparazione del DNA; difficilmente prevenibili. MUTAZIONI INDOTTE: causate dall’azione di sostanze chimiche o agenti fisici; potenzialmente prevenibili. SOSTANZE CHIMICHE AGENTI FISICI I farmaci raggi X fumo raggiUV tintepercapelli raggiGamma coloranti alimentari RISCHIO ANOMALIE Pischedda cromosomiche L aumentata età PATERNA aumentata età MATERNA SPERMATOGENESI CONTINUA dopo35anni le OVOCELLULE maschio produce possonoandare incontro ad spermatozoi finoa 90anni anomalie cromosomiche come la SINDROME DIDOWN Le nostre cellule possiedono meccanismi di riparazione del DNA in grado di prevenire la maggior parte dei danni delle mutazioni. 1 alterazioni di questi meccanismi di riparazione provocano gravi patologie CASO CLINICO: XERODERMA PIGMENTOSO eritemi sulla pelle (lentiggini) sensibilità al sole può andare incontro a tumori MALATTIA AUTOSOMICA RECESSIVA GENE COINVOLTO gene riparazione del DNA DELEZIONI E DUPLICAZIONI GENICHE  SEQUENZA NORMALE O O O O DELEZIONE manca 1 ESONE O O O DUPLICAZIONE O O O O O o_ Es. DISTROFIA DI DUCHENNE (MALATTIA X-LINKED) Non assistiamo a mutazioni puntiformi ma assistiamo a delezione e duplicazione del gene della distrofina i bambini sono normali, ma a 2-3 anni iniziano ad avere problemi di equilibrio a 5-6 anni sono sulla sedia a rotelle È COMPROMESSO TUTTO IL SISTEMA MUSCOLARE SINTOMI: cadute no equilibrio segno di gower quando un bambino si siede per terra, per potersi rialzare si mette in posizione quadrupede e poi tenta di alzarsi, poggiando le mani sulle ginocchia CASO CLINICO: MALATTIA DI CHARCOT-MARIE-TOOTH Debolezza nei piedi e si diffonde sulla gamba DUPLICAZIONE DELGENE PMP22 DELEZIONE STESSO GENE NEUROPATIA EREDITARIA POLIMORFISMO DEL DNA Nelnostro DNA cisonotantissimi cambidi Nucleotidi mamoltidi questicambinonsonoPATOGENEtif PERCHÉ QUANDO CI TROVIAMO nonalteranolaPROTEINA DAVANTI AD UN CAMBIO sonopresenti conuna frequenza NUCLEOTIDICO CHE È superiore all19 nella MOLTO FREQUENTE popolazione (superiore a 1%) QUEL CAMBIO NON È PATOGENETICO E VIENE quando lafrequenza èminoreall1 IDENTIFICATO CON IL andiamoincontro a elementi NOME DI POLIMORFISMO PATOGENETICI I MODELLI DI EREDITARIETÀ Il genetista cerca sempre di costruire un albero genealogico (Pedigree), per farlo occorrono dei simboli: Abbiamo detto che i geni sono sempre gli stessi ma ciò che cambia sono le forme alternative di quel gene. Per cui noi all’interno di quel gene, che codifica ad esempio per il colore dei capelli, possiamo avere due forme alternative che vengono chiamate alleli. Quindi un gene che codifica per lo stesso carattere è rappresentato sempre da due forme alternative, ossia dagli alleli, che controllano lo stesso carattere ma possono portare a prodotti quantitativamente o qualitativamente diversi. Ogni gene ha sempre due alleli, ossia due forme alternative. OMOZIGOTE DOMINANTE:carattere che si esprime sempre Si ha quando ho due alleli dominanti AA (che sono in grado di esprimere un carattere che si esprime sempre). OMOZIGOTE RECESSIVO: carattere che esprime il carattere recessivo solo in alcune condizioni. Si ha quando ho due alleli recessivi (aa). (Persone con capelli chiari e occhi chiari) ETEROZIGOTE: omozigote dominante + omozigote recessivo = eterozigote (Aa). Manifesteranno il carattere dominante, però hanno l’allele recessivo. MALATTIE A TRASMISSIONE AUTOSOMICA RECESSIVA Autosomica = sono tutte quelle malattie i cui geni si trovano nei cromosomi autosomici e non sessuali (dall’1 al 22 sono tutti cromosomi autosomici e il 23 è sessuale). In queste malattie l’allele sano prevale su quello malato. Dato che è una malattia autosomica recessiva saranno malati solo gli omozigoti recessivi (allele recessivo ereditato dal papà e allele recessivo ereditato dalla mamma). Gli omozigoti dominanti saranno sani, ma gli eterozigoti saranno anche loro sani perché l’allele dominante domina su quello recessivo, quindi non si manifesta la malattia ma loro saranno chiamati portatori sani (perché sono sani ma portano l’allele malato, non lo manifestano però lo portano). Quindi: Omozigoti dominanti (AA): sani Omozigoti recessivi (aa): malati Eterozigoti: portatori sani Se due portatori sani si accoppiano hanno il 50% di possibilità di avere dei figli portatori sani (quindi eterozigoti ma saranno sani), 25% di avere dei figli completamente sani (omozigoti dominanti) e 25% di avere un figlio affetto da una malattia autosomica recessiva. MECCANISMO DI AZIONE DELLE MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE entrambi gli alleli sono mutati (infatti devono essere omozigoti recessivi). se entrambi gli alleli sono mutati non vi è alcun prodotto proteico normale, quindi la proteina o non si forma o se si forma è alterata e quindi non riesce a compiere le proprie funzioni; negli eterozigoti (portatori sani) un solo allele (quello dominante) è in grado di svolgere le funzioni richieste e si ha quindi la condizione di portatore sano. FIBROSI CISTICA Esempio di malattia autosomica recessiva. Ha un’incidenza di 1:3000 nati, però l’incidenza dei portatori sani è molto alta (1:30). Il rischio di un portatore sano è riproduttivo: che possa quindi incontrare un altro portatore sano (che non sa di esserlo) e poi quando decidono di avere un figlio hanno il rischio del 25% di avere un figlio malato. il gene è il gene CFTR  si trova sul cromosoma 7 (cromosoma autosomico) si conoscono diverse mutazioni nella forma più grande di fibrosi cistica possiamo avere delle patologie respiratorie (eccesso di muco che si deposita ad esempio nei polmoni o nel pancreas) ALTRE MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE EMOCROMATOSI EREDITARIA Ha un’incidenza di 1:350-1:2000 nati. Si ha un accumulo di ferro nell’organismo: la ferritina si accumula negli organi e questo può dare dei danni soprattutto a livelli epatico (pancreas, cuore). ANEMIA FALCIFORME 1:400-1:600 afroamericani. Anemia abbastanza importante che viene detta falciforme perché gli eritrociti (globuli rossi) hanno una forma a falce. SORDITÀ BILATERALE 1:1.700 ATROFIA MUSCOLO-SPINALE (SMA) 1:10.000 nati. I portatori sani sono 1:50. È una malattia molto grave in quanto porta morte dei motoneuroni del midollo spinale, hanno una pregressiva paralisi che tende ad aumentare con l’età (di solito sono bambini che non arrivano ad un anno di vita e muoiono durante i primi mesi). ALBINISMO 1:30.000 nati. LA TRASMISSIONE DELLE MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE Quando calcolo il rischio riproduttivo lo calcolo tra due portatori sani, quindi ho due individui eterozigoti (Aa) che stanno bene, sono sani e non manifestano la malattia, però hanno l’allele recessivo malato. Quando si incontrano il loro rischio è: 25% di avere dei figli affetti 50% saranno portatori sani (quindi sani) 25% figli sani (AA) (Quindi il 75% sono sani perché non manifestano la malattia e il 25% sono affetti). ALBERI GENEALOGICI CON TRASMISSIONE DI MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE una coppia di portatori sani avrà il rischio del 25% di avere figli malati in genere c’è un salto generazionale: se due genitori sono portatori sani non c’è la malattia, per cui la malattia in quella generazione è saltata, però si ripresenta poi nei figli è molto frequente che nelle malattie autosomiche recessive i genitori sono dei consanguinei (perché essendo delle malattie molto rare e avendo la possibilità poi di essere portatori sani dello stesso gene che mi da la malattia, sicuramente la possibilità che due cugini di 1º grado per  esempio si sposino tra di loro e possano avere lo stesso gene perché appartengono alla stessa famiglia malata è molto alta). EREDITÀ AUTOSOMICA DOMINANTE Nelle malattie autosomiche dominanti l’allele mutato prevale su quello sano ed è pertanto dominante. Sia gli omozigoti dominanti che gli eterozigoti saranno affetti, mentre i sani saranno gli omozigoti recessivi. MECCANISMO DI AZIONE DELLE MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI Perché gli eterozigoti dovrebbero manifestare la malattia? Perché fondamentalmente si va incontro a tre meccanismi: 1. Mutazione da acquisto di funzione: c’è una cellula maschile all’interno dell’allele mutato che porta però alla formazione di una nuova proteina che ha una funzione patologica e quindi dà la malattia. 2. Effetto dominante negativo: l’allele mutato produce una proteina che va ad interferire con quella normale. Anche in questo caso la proteina che si è formata potrebbe non essere completamente patologica, però va in qualche modo ad interferire con l’altro allele che ha prodotto la proteina normale; questa interferenza inibisce il ruolo della proteina normale e quindi poi porta alla malattia. 3. Aploinsufficienza: la mutazione riduce della metà il prodotto normale della coppia degli alleli e questa quantità non è sufficiente a far svolgere la funzione normale. Per cui se per esempio noi abbiamo una mutazione che riduce della metà la quantità della proteina, quindi invece di avere il 100% della proteina funzionale abbiamo il 50%, questo 50% però non è sufficiente a poter svolgere la funzione normale e questo viene detto aploinsufficienza. LA TRASMISSIONE DELLE MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI Nel caso delle malattie autosomiche recessive il calcolo di rischio veniva fatto tra i due eterozigoti (quindi i 2 portatori sani) e avevamo il rischio del 25% di avere un figlio affetto; quando invece noi parliamo di malattie autosomiche dominanti il calcolo di rischio va fatto sempre considerando un affetto all’interno della famiglia, quindi uno dei due genitori deve essere affetto (quindi eterozigoti, perché gli omozigoti non sono quasi mai compatibili con la vita, cioè il fatto di avere tutti e due gli alleli mutati non è compatibile con la vita). Per cui un genitore deve essere affetto e l’altro non è affetto, quindi il genotipo sarà omozigote recessivo. 50% dei figli saranno malati 50% dei figli saranno sani ALBERI GENEALOGICI CON TRASMISSIONE DI MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI abbiamo sempre un affetto il 50% dei figli saranno affetti non vi è il salto di generazione (perché non abbiamo due portatori sani ma abbiamo sempre un genitore affetto). L’INCROCIO TRA DUE ETEROZIGOTI (quindi affetti) 50% dei figli eterozigoti saranno affetti 25% dei figli omozigoti saranno affetti 25% di figli sani Quindi se entrambi i genitori sono affetti da una malattia autosomica dominante il 75% dei figli saranno affetti. DIFFERENZE TRA GLI ALBERI GENEALOGICI nella malattia autosomica recessiva abbiamo un salto generazionale perché entrambi i genitori sono dei portatori sani e soprattutto il rischio è del 25% di avere un figlio affetto; nelle malattie autosomiche dominanti non abbiamo il salto generazionale perché uno dei due genitori è affetto e il rischio riproduttivo è del 50%. OSTEOGENESI IMPERFETTA Si può presentare con fratture multiple. La gravità della malattia dipende dal tipo di mutazione: se è una mutazione troncante e quindi quella proteina non si forma per niente gli affetti possono presentare una grave fragilità ossea e presentare sordità. NANISMO ACONDROPLASICO Malattia autosomica dominante a penetranza completa. Ha un’incidenza di 1:25.000. La maggior parte sono tutte mutazioni de novo, cioè sono mutazioni che non insorgono nei genitori (genitori con un’altezza normale che possono avere un figlio affetto perché la mutazione è sorta durante la gametogenesi o maschile o femminile). Il gene è il gene FGFR3 e si trova sul cromosoma 4 perché appunto è una malattia autosomica. È una mutazione da acquisto di funzione. ALTRE MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI IPERCOLESEROLEMIA FAMILIARE Incidenza di 1:500. Si possono avere degli aumenti di colesterolo a livello del sangue (valori altissimi, soprattutto anche nei ragazzi di 10-12 anni). RENE POLICISTICO Incidenza di 1:1000. Formazione di cisti nei reni con diminuzione della funzione renale. Se è molto grave si può morire anche subito dopo la nascita. NEUROFIBROMATOSI DI TIPO 1 Incidenza di 1:3000. Tumori benigni che compaiono sulla pelle. Di solito i bambini quando nascono hanno le cosiddette macchie caffè latte, non hanno un ritardo mentale, però poi durante il corso degli anni si cominciano a formare dei neurofibroni. SINDROME DI MARFAN Incidenza di 1:500 nati. È un’anomalia del tessuto connettivo, ossia una mutazione a carico dei geni che portano la Marfan alterano il tessuto connettivo. Sono pazienti molto alti e hanno ad esempio il prolasso dell’aorta, infatti è una malattia importante soprattutto dal punto di vista cardiovascolare. ECCEZIONI ALLE MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI Abbiamo detto che in linea generale le malattie autosomiche dominanti sono rappresentate dal fatto che uno dei due genitori è affetto e non abbiamo il salto generazionale, purtroppo non è sempre così perché noi possiamo avere una malattia autosomica dominante in un albero genealogico in cui abbiamo un apparente salto generazionale. Apparente perché ci sono delle eccezioni: non ci può essere il salto generazionale se stiamo parlando una mutazione de novo; è ovvio che se la mutazione è insorta durante la formazione degli spermatozoi o durante la formazione dell’ovocellula è normale che i genitori non sono portatori di mutazione e quindi non manifestano la malattia. Però se è insorta sul primo figlio questa mutazione de novo, questo figlio poi a sua volta la trasmetterà al 50% dei figli. insorgenza tardiva della malattia difetto di penetranza o di espressività dell’allele patologico potrebbe esserci una compaternità, quindi la donna non sa precisamente chi sia il padre. EREDITÀ X-LINKED (malattie legate al cromosoma X) Le malattie a trasmissione x-linked possono essere sia delle forme dominanti (che vengono trasmesse in maniera molto simile al le malattie autosomiche dominanti) o recessive (abbiamo un’ereditarietà diagenica, nel senso che è la madre che trasmette la malattia al 50% dei figli maschi e il 50% delle figlie femmine sono delle portatrici sane). Quindi il meccanismo di azione cambia notevolmente rispetto alla malattia autosomica recessiva: innanzitutto quando noi parliamo di cromosomi sessuali dobbiamo fare una differenza tra il sesso, cioè i maschi si ammalano e le femmine non si ammalano tranne rare eccezioni. MECCANISMO DI AZIONE DELLE MALATTIE X-LINKED RECESSIVE Si manifestano solo nei maschi perché hanno una solo x e vengono detti emizigoti, mentre le donne, che hanno due x, sono dette omozigoti. Vale lo stesso discorso che valeva per le malattie autosomiche recessive: se io ho una X che porta l’allele malato, l’altra X della donna che è una X normale, quindi dominante, domina sulla X recessiva malata e non si manifesta la malattia. I maschi però hanno un’unica X e quindi manifestano sempre la malattia, sempre al 50% dei casi. Le donne possono essere affette da una malattia X-linked recessiva se succedono due meccanismi: 1. se sono figlie di un padre affetto e di una madre portatrice sana (perché durante il processo di fecondazione una X viene data dalla mamma e una dal papà, quindi c’è questa probabilità del 50% che la mamma possa dare la X malata, il papà darà sempre la X malata, quindi le figlie avranno tutte e due le X malate); 2. anomalia nell’inattivazione del cromosoma X. L’inattivazione del cromosoma X è un’attivazione prettamente fisiologica e in natura quando c’è una mutazione sul cromosoma X si cerca di inattivare il cromosoma X che porta la mutazione e di fare esprimere il cromosoma X normale. Però qualche volta ci possono essere dei problemi, soprattutto su alcuni tessuti perché è un’inattivazione random (quindi alcuni tessuti inattivati possono avere X paterno e alcuni X materno), se per caso viene inattivato il cromosoma X normale, quindi che non ha la mutazione,  si esprime solo quello che ha la mutazione. ALBERI GENEALOGICI CON TRASMISSIONE DI MALATTIE X- LINKED RECESSIVE affetti solo i maschi i maschi affetti hanno sempre figli maschi sani presente salto generazionale LA TRASMISSIONE DELLE MALATTIE X-LINKED RECESSIVE L’incrocio di una femmina portatrice con un maschio sano produrrà: 50% dei maschi malati 50% dei maschi sani 50% delle femmine portatrici 50% delle femmine sane DISTROFIA DI DUCHENNE Distrofia muscolare progressiva. Ha un’incidenza di 1:7000 nati. Il gene che codifica per la distrofia si trova sul cromosoma X. Le mutazioni per il 68%-70% sono delezioni e duplicazioni. EMOFILIA (1:10.000 maschi) Si ha una carenza dei fattori della coagulazione, i pazienti hanno gravi emorragie. DALTONISMO (8% dei maschi - 0,4% delle femmine) Cecità parziale ai colori rosso e verde. FAVISMO (5-10%) Deficit di G6PD Ipersensibilità alle fave e ad altre sostanze come i farmaci. Si hanno gravi crisi emolitiche IPERSENSIBILITÀ AGLI ANDROGENI (1:10.000 maschi) Incapacità di utilizzare gli ormoni mascolinizzanti. Sviluppo di un fenotipo femminile con cariotipo maschile. SINDROME DI RETT (1:10.000) È la seconda causa di ritardo mentale nelle femmine, dopo la sindrome di Down. I bambini nascono sani e la malattia si manifesta di solito dopo i primi 8-10 mesi i vita fino a farli diventare quasi dei vegetali. IL GENE SHOX (gene dell’altezza) Si trova sia sul cromosoma X che sul cromosoma Y, infatti per avere un’altezza normale bisogna avere 2 copie del gene SHOX. COSA SUCCEDE QUANDO SI HANNO DELLE ALTERAZIONI A LIVELLO DEL GENE SHOX? Essendo un gene che controlla l’altezza, quando è mutato, soprattutto nella forma dominante (quindi in eterozigosi), noi possiamo avere: assenza totale del gene SHOX perché viene perso perché ci sono delle mutazioni puntiformi all’interno di questo gene e quindi non funziona bene, per cui non abbiamo più una duplice copia e si presenta una bassa statura. Se la diagnosi non viene fatta in tempo non si può intervenire con l’ormone della crescita prima che le ossa si saldino e si possono avere poi delle anomalie scheletriche. Un esempio è il deficit di Madelung (polso con osso rialzato), tipico di chi ha una diagnosi di deficit di SHOX. PARTICOLARITÀ DELLE LEGGI DI MENDEL Abbiamo un’ereditarietà che può essere pseudodominante quando possiamo avere una trasmissione diretta (da genitore a figlio) di un carattere recessivo. Si manifesta quando un certo carattere è molto frequente nella popolazione e non impedisce la riproduzione (es. emocromatosi che è un eccesso di ferro nel sangue). Si può in questo caso avere possibilità di riproduzione tra un omozigote affetto e un eterozigote portatore sano che porterà alla nascita del 50% dei figli affetti. Abbiamo un’eredità digenica quando i genitori sono portatori di mutazioni recessive in due geni correlati con lo stesso fenotipo (viene detta eterogeneità genetica: molto spesso le malattie possono essere legate a più geni, non solo ad uno). 1/4 di rischio di avere un figlio affetto Non si ha sicuramente il salto generazionale RETINITE PIGMENTOSA Malattia che provoca la perdita della vista (all’inizio quella notturna, poi anche quella diurna, quindi sono pazienti che piano piano poi diventano cechi). Malattia eterogenea perché si conoscono più di 70-80 geni. Quando noi ci troviamo di fronte ad una malattia autosomica dominante possiamo parlare di PENETRANZA, ossia la percentuale degli individui eterozigoti (quindi degli affetti) che manifestano la malattia. Possiamo avere una penetranza: completa -> 100% degli eterozigoti (quindi degli affetti) manifestano la malattia incompleta -> meno del 100% degli eterozigoti manifestano il carattere Alcuni geni quando sono mutati potrebbero non manifestarsi nel paziente che porta il gene malato e apparentemente lui infatti è un soggetto sano, però poi, siccome è una malattia autosomica dominante trasmetterà il gene al 50% dei figli e poi potrebbe invece ripresentarsi nei figli fenotipicamente. Questo può spiegare perché c’è questo apparente salto generazionale. RENE POLICISTICO DELL’ADULTO Ha un’incidenza di 1:1000. Malattia che causa un’insufficienza renale. Anche in questo caso il gene implicato può essere sottoposto a penetranza, per cui a volte possiamo avere dei genitori che non hanno nessuna insufficienza renale però portano il gene malato e lo trasmettono al 50% dei figli, i figli poi a loro volta possono manifestare la malattia. Altro concetto che ci fa capire perché effettivamente c’è un apparente salto generazionale in una malattia autosomica dominante è l’ESPRESSIVITÀ VARIABILE. Alcune malattie autosomiche dominanti possono manifestarsi con un grado di espressione che va da una forma lievissima ad una forma più grave. Questo quindi differisce molto dalla penetranza, perché noi nella penetranza possiamo avere o tutto o nulla, o il carattere si manifesta o il carattere non si manifesta. Nell’espressività variabile invece il carattere si manifesta sempre (quindi il gene malato) ma con un fenotipo completamente diverso. Ad esempio nella neurofibromatosi di tipo 1 il papà può manifestare solo macchie caffè latte, ma il figlio potrebbe manifestare dei neurofibromi presenti su tutto il corpo. Il padre però la malattia l’ha e l’ha espressa, con macchie caffè latte ma l’ha espressa, se noi guardiamo il figlio poi abbiamo un fenotipo completamente diverso. ETEROGENEITÀ GENETICA ‘Un carattere può essere prodotto da più geni’. Molte patologie umane, come la sordità o la retinite pigmentosa, possono essere causate da geni diversi, alcuni a trasmissione dominante, altri recessiva, altri X-linked. In questo contesto spesso risulta difficile prevedere la trasmissione di una di queste patologie in una famiglia. MOSAICISMO Molto spesso per mosaicismo si intende il fatto che all’interno di un organismo vivente (quindi all’interno del genere umano) ci possano essere cellule normali e cellule mutate in contemporanea. Possiamo distinguere: Mosaicismo somatico (avviene subito dopo la formazione dello zigote, quindi quando l’ovocellula è stata già fecondata dallo spermatozoo. L’individuo quindi non trasmetterà la mutazione alla prole perché sono avvenute appunto dopo le formazione dello zigote). Mosaicismo germinale (avviene durante la gametogenesi, quindi possiamo avere degli spermatozoi normali e degli spermatozoi che portano la mutazione in un gene X. Se quest’ultimo va a fecondare l’ovocellula abbiamo la patologia, ma in questo caso la mutazione verrà trasmessa alla prole perché è partita da una cellula germinale). Mosaicismo somatico = la mutazione è insorta solo in alcune cellule somatiche. Mosaicismo germinale = la mutazione si trova in tutte le cellule dell’organismo. LA FENOCOPIA Presenza di un fenotipo che viene provocato da cause non genetiche ma simula un fenotipo genetico. Nel senso che molto spesso si possono avere dei fenotipi, quindi una faccia tipica di un bambino che potrebbe ricordare una patologia genetica, ma effettivamente non ha nessuna mutazione genetica, però è una fenocopia. È una fenocopia perché il fenotipo che simula una malattia genetica è dato da cause ambientali. Ovviamente la fenocopia non viene trasmessa alla prole perché non c’è nessuna mutazione genetica. Ad esempio l’abuso di droga e alcol durante la gravidanza può fare in modo che il bambino presenti delle caratteristiche facciali molto simili a quelle di una malattia genetica, ma sono solo dovute all’abuso di droghe e alcol. LE MALATTIE DA ESPANSIONE DI TRIPLETTE (malattie ad insorgenza tardiva) Sono le più problematiche sia da un punto di vista clinico ma soprattutto psicologico. Si possono manifestare anche dopo i 50 anni. Sono caratterizzate da un aumento del numero di ripetizioni di triplette di DNA che si trovano all’interno di geni specifici. Vengono anche dette mutazioni dinamiche, infatti le mutazioni dinamiche sono quelle mutazioni che si basano su un numero di triplette che si espandono da una generazione all’altra. All’interno di alcuni geni ci sono delle triplette (ad esempio ACG) che tendono a ripetersi. Se queste ripetizioni si trovano all’interno di un range di normalità non ci sono problemi, se invece aumentano e quindi superano il range di normalità ci possono essere problemi importanti. MUTAZIONI DINAMICHE Per ‘mutazioni dinamiche’ si intende il fatto che queste ripetizioni sono molto spesso instabili, nel senso che tendono ad aumentare dalla generazione all’altra. Quando io ho un numero di ripetizioni che supera leggermente il range di normalità, queste diventano instabili, nel senso che da una generazione all’altra aumentano ancora di più. Per questo vengono dette mutazioni dinamiche. Un’altra caratteristica importante nelle mutazioni dinamiche è l’ANTICIPAZIONE. Da una generazione all’altra è vero che aumenta il numero di triplette, ma se questo aumenta si ha anche un’anticipazione della malattia: la malattia si presenta nel figlio molto prima di quanto non si sia presentata nel genitore e soprattutto anche la gravità della malattia ovviamente tende ad aumentare da una generazione all’altra se aumenta il numero di triplette. Quindi la malattia si manifesta nel figlio 5-6 anni prima ed anche in una forma più grave. SINDROME DI MARTIN BELL Dà dei disfmorfismi facciali importanti (viso allungato e orecchie molto grandi) e ritardo mentale. Ha un’incidenza di 1:5000 maschi. Il gene si trova sul cromosoma X, quindi si ha una trasmissione X-linked (quindi le femmine sono portatrici sane e il 50% dei maschi potranno essere affetti). MECCANISMO DI MUTAZIONE È una malattia ad espansione di triplette, le triplette sono CGG che quando superano i 230 repeats (ripetizioni) si ha la malattia vera e propria, altrimenti possiamo avere una forma di pre-mutazione che significa che le ripetizioni hanno superato quel range di normalità in cui il massimo di ripetizioni che si può avere è 50. Il numero massimo di ripetizioni che si possono avere è 50, se si superano le 50 ripetizioni ci troviamo in uno stato che viene chiamato pre-mutazione (non è una mutazione vera e propria, non abbiamo l’espansione massima ma ci troviamo in uno stato di pre-mutazione). Quindi dai 55 in poi fino ai 150-200 è uno stato di pre-mutazione. Se il promotore non è metilato, avremo che sia i maschi che le femmine saranno sani. Se avremo un numero di ripetizioni che supera i 230 repeats e il promotore è metilato, i maschi che hanno ereditato il promotore metilato e le 230 repeats, saranno fenotipicamente malati (affetti). Le femmine di solito sono portatrici sane, ma può esserci quella condizione in cui si ha la metilazione dell’X normale invece di quello dell’X malato, quindi anche le femmine nel 30-50% dei casi potrebbero manifestare la malattia. MOTIVI PER CUI RICHIEDERE UN TEST DELL’X FRAGILE ritardo mentale difficoltà di apprendimento ritardo di sviluppo psicomotorio comportamenti simil-autistici iperattività familiarità per la malattia Se una donna ha una pre-mutazione (quindi non manifesta la malattia), ha comunque ‘semaforo giallo’ perché nel momento in cui si va a riprodurre le repeats possono salire a livelli altissimi e dare nei figli maschi il 50% della malattia e un ritardo mentale abbastanza grave. DISTROFIA MIOTONICA Malattia a trasmissione autosomica dominante, per cui se il gene malato c’è si trasmette al 50% dei figli. CLINICA: miotonia (se io chiudo il pugno poi non riesco a riaprire le dita), distrofia muscolare, cataratta, atrofia testicolare, problemi cardiaci (perché essendo una distrofia, colpisce il muscolo è tutto l’apparato muscolare è compromesso, compreso il cuore). L’incidenza è 1:8000. Il gene si trova sul cromosoma 19. MECCANISMO DI MUTAZIONE È una malattia ad espansione di triplette. Il range di normalità va da 1 a 37, se si superano le 37 repeats poi si possono avere dei problemi. Ad esempio nella distrofia miotinica possiamo avere 3 forme: Forma lieve Forma classica  Forma congenita Dipende tutto dal numero di espansione: se ho un’espansione lieve (che va dai 50 ai 150), il soggetto non manifesta subito la malattia, ma intorno ai 35-40 si rende conto che fa fatica ad afferrare gli oggetti. Se il numero di triplette aumenta i figli potranno avere la forma classica (range da 100 a 1000): gravi problemi soprattutto motori e cardiaci. Nella forma congenita il numero di triplette va dai 1000 ai 2000 e si vede alla nascita, infatti i bambini devono essere intubati subito perché non riescono a respirare. COREA DI HUNTINGTON Malattia autosomica dominante con un’incidenza di 7:100.000. CLINICA: alterazioni motorie, cognitive e psichiatriche (sono pazienti che fino a 40-45 anni hanno una vita normale, poi iniziano ad avere dei movimenti involontari). La malattia dura 20 anni e durante questi 20 anni i soggetti affetti iniziano a non ricordare più nulla (tipo alzheimer) e diventano dei vegetali. ALTERAZIONI ENCEFALICHE NELLA COREA DI HUNTINGTON Degenerazione neuronale nella corteccia centrale Accumulo nei neuroni di materiale granulare e filamentoso Nello stadio terminale i pazienti perdono il 25% della massa encefalica. L’espansione della tripletta è CAG nel gene che codifica per l’Huntingtina (proteina che dovrebbe essere espressa in maniera normale). Il numero di ripetizione è nettamente correlato all’età di insorgenza ma non alla severità, quindi se noi abbiamo se noi abbiamo un numero di ripetizioni maggiore rispetto a quello del genitore la sintomatologia è sempre quella, l’unica cosa che cambia è l’anticipazione. IL PROBLEMA DELLA CONSULENZA NELLA COREA DI HUNTINGTON Il test si fa su chi ha già la malattia, non sui sani perché poi la maggior parte dei soggetti ancora sani va incontro al suicidio La malattia esordisce in età adulta, quindi spesso il paziente ha già figli Ogni figlio ha il 50% di possibilità di ereditare la malattia Ogni figlio conosce per esperienza il decorso della malattia La malattia non è curabile I test genetici possono indicare con certezza chi erediterà la malattia e questo porta a gravi problemi psicologici CONCLUSIONI Le malattie da espansione di triplette si discostano dalle malattie monogeniche classiche per la variabilità della mutazione e della gravità ed età di insorgenza della patologia Le problematiche legate alla consulenza di alcune di queste patologie richiedono un opportuno supporto psicologico per i pazienti e per le loro famiglie. EREDITÀ MITOCONDRIALE Nei mitocondri c’è il DNA; anche questo DNA può andare incontro a delle mutazioni e se questo succede si possono presentare delle problematiche importanti (anche se abbastanza rare). Le malattie mitocondriali vengono trasmesse solo dalla madre però a tutti i figli, sia maschi che femmine. DIFFERENZA TRA TRASMISSIONE X-LINKED E TRASMISSIONE MITOCONDRIALE In entrambe le trasmissioni è la madre che trasmette le malattia ai figli, ma nel caso della trasmissione X-linked la madre trasmette la malattia al 50% dei figli maschi, nel caso della trasmissione mitocondriale la madre la trasmette a tutti i figli a prescindere dal sesso. Eteroplasmia: molto spesso possiamo avere dei mitocondri che hanno mutazioni e dei mitocondri che invece non hanno la mutazione. Se all’interno del nostro organismo abbiamo dei mitocondri con mutazione concentrati in determinati organi, ovviamente quello sarà l’organo colpito dalla malattia. Se invece tutti i mitocondri di quell’individuo hanno la mutazione (omoplasmia), possiamo avere una forma più grave. LA RIPRODUZIONE UMANA Se facciamo riferimento al genere umano, ma fondamentalmente a quasi tutti i mammiferi, ci riferiamo alla riproduzione sessuata. Riproduzione sessuata = riproduzione che si avvale di cellule specializzate che vengono chiamate gameti. Il gamete maschile è lo spermatozoo e il gamete femminile è l’ovocellula. Durante l’atto riproduttivo abbiamo una fusione del gamete maschile con quello femminile. Le cellule spermatiche ma anche le ovocellule vanno incontro alla divisione meiotica con la quale si ha un dimezzamento del corredo cromosomico da diploide ad aploide. 23 cromosomi vengono portati dallo spermatozoo, 23 cromosomi dall’ovocellula, poi si ha la fusione di questi due corredi cromosomici per ripristinare l’assetto cromosomico diploide di 46 cromosomi. Nel momento in cui si forma questa nuova cellula che viene chiamata zigote andrà poi incontro nel corso dei mesi a successive divisioni mitotiche (e non più meiotiche) e andrà così a formare un organismo vivente. LE FASI DELLA RIPRODUZIONE UMANA corteggiamento rapporto sessuale fusione dei gameti sviluppo dell’embrione MASCHI E FEMMINE I maschi sono individui capaci di produrre gameti maschili (spermatozoi) Le femmine sono individui capaci di produrre gameti di tipo femminile (ovocellule) La differenza fondamentale tra maschio e femmina è quella dei caratteri sessuali primari e secondari. CARATTERI SESSUALI PRIMARI = fondamentalmente sono le gonadi (organi che producono i gameti), quindi nel caso della femmina sono le ovaie, nel caso del maschio sono i testicoli. CARATTERI SESSUALI SECONDARI = femmine: crescita del seno, peluria posizionata in punti ben precisi, la bambina comincia a prendere le sembianze di una donna. Maschi: cambio della voce, peluria sparsa in tutto il corpo e barba, altezza. LA DETERMINAZIONE CROMOSOMICA DEL SESSO Il papà ha un cromosoma Y oltre al cromosoma X, mentre la mamma ha due cromosomi X. Quando iniziano a formarsi le gonadi? Durante la fase embrionale, più o meno alla decima settimana di gestazione. Prima, quando inizia a formarsi l’embrione, abbiamo la cosiddetta ‘gonade indifferenziata’. GONADE INDIFFERENZIATA = noi abbiamo una gonade che è programmata sia a poter sviluppare le ovaie, ma anche i testicoli. Viene detta così perché in questa gonade indifferenziata possiamo trovare delle strutture primitive che vengono chiamate ‘dotti di Wolff’ e ‘dotti di Müller’. I dotti di Wolff poi daranno poi origine ai testicoli e quelli di Müller alle ovaie. La gonade poi però non rimane indifferenziata, visto che il bambino avrà un suo sesso, molto dipende dal cromosoma sessuale che viene ereditato. Se il bambino ha ereditato una X dalla mamma e una Y dal papà, questo cromosoma sessuale maschile farà regredire i dotti di Müller e farà andare avanti i dotti di Wolff (quelli che poi nei mesi successivi daranno origine ai testicoli). Se invece la la bambina ha due cromosomi X, la gonade indifferenziata capisce che il suo programma definitivo è quello di potersi differenziare verso la linea femminile e quindi dare origine alle ovaie. PERCHÉ SONO IMPORTANTI I TESTICOLI? Sono importanti perché nei testicoli si producono gli androgeni (ormoni prettamente maschili). Gli ormoni maschili sono importanti perché sono quelli che ci daranno i caratteri secondari (barba, tono della voce…). NELLA DONNA… Nella donna a livello delle ovaie vengono prodotti gli ormoni femminili che non sono gli androgeni ma sono gli estrogeni. Sono proprio gli estrogeni che poi saranno coinvolti nei caratteri sessuali secondari. LA SINDROME DI TURNER Colpisce i cromosomi sessuali. Viene perso un cromosoma sessuale, di solito viene perso il secondo cromosoma X quindi sono delle femmine. (45 cromosomi) Queste femmine avranno un cariotipo 45X perché giustamente manca il cromosoma che hanno perso. Questa sindrome può dare bassa statura, hanno amenorrea primaria (assenza completa di mestruazioni o qualche volta possono avere le mestruazioni per un paio di mesi e poi scompaiono) e soprattutto hanno un infantilismo dei genitali. LA SINDROME DI KLINEFELTER Legata ai cromosomi sessuali. Abbiamo un X in più, infatti è un cariotipo maschile XXY (47 cromosomi). Sono pazienti normalissimi: non hanno ritardo mentale, hanno un’altezza superiore alla media (perché abbiamo 3 copie del gene SHOX), possono avere genitali poco sviluppati, possono avere dei caratteri sessuali secondari di tipo femminile (ad esempio la ginecomastia: petto accentuato). ASPETTO CLINICO IMPORTANTE DEL KLINEFELTER: sterilità (non producono spermatozoi). LE SINDROMI DA SEX-REVERSE Ci possono essere delle alterazioni legate al differenziamento sessuale che prendono il nome ad esempio della sindrome da sex-reverse. Io possono avere un assetto cromosomico maschile (quindi 46XY) ma essere una femmina, oppure essere un maschio ma avere due cromosomi X. Facendo degli esperimenti su dei topi con cariotipo XX (quindi topi femmina) si sviluppavano invece come maschi se veniva inserito il gene SRY. Quindi se io inserisco questo gene, pur avendo un assetto cromosomico femminile (XX) l’embione poi quando nascerà sarà maschio, e il contrario. L’SRY è un gene che si trova sul cromosoma Y (localizzato al di sotto della regione pseudoautosomica). Perché abbiamo parlato di regione pseudo-autosomica? Quando i cromosomi vanno incontro a meiosi c’è il cosiddetto processo del crossing-over che è un processo importante in cui i cromosomi omologhi si scambiano materiale genetico. È un processo importante perché è proprio il crossing-over che è il processo che si trova alla base della variabilità genetica. I cromosomi sessuali non vanno incontro a crossing-over, però c’è un’eccezione: la parte terminale del cromosoma X e del cromosoma Y (regione pseudoatosomica) è l’unica regione in cui è possibile che avvenga il crossing-over. Il gene SRY si trova subito al di sotto della regione pseudoatosomica ed è sicuramente un gene che non deve essere traslocato sull’X, però potrebbe avvenire quello che viene chiamato un crossing- over anomalo/anormale in cui, visto che l’SRY si trova proprio al di sotto della regione pseudoatosomica, nel momento in cui avviene il crossing-over anche l’SRY potrebbe essere traslocato e se viene traslocato può passare dall’Y alla X. Quindi noi possiamo avere un cromosoma Y senza SRY perché c’è stato un errore ma il cromosoma X invece che porta l’SRY. Quando avviene il processo di fecondazione possiamo avere uno spermatozoo che porta il cromosoma Y ma che guarda caso non ha più l’SRY, non l’ha più perché appunto è avvenuto un crossing-over anormale. Per cui si feconda l’ovocellula che porta la X, si forma un assetto di 46 cromosomi XY, ma l’SRY, essendo un gene importante perché legato al differenziamento sessuale, permette di differenziare verso la linea maschile e quindi formare i testicoli. COSA SUCCEDE SE HO UN CROMOSOMA Y SENZA L’SRY? Che il mio embrione si forma ma verrà fuori invece di un maschio una femmina perché manca l’SRY. La stessa cosa succede se il cromosoma X dello spermatozoo che porta l’SRY va a fecondare l’ovocellula: noi abbiamo un 46 XX ma il fenotipo è maschile perché qui abbiamo la presenza dell’SRY. SINDROME DA INSENSIBILITÀ AGLI ANDROGENI (o sindrome di Morris) Patologia che riguarda un’incongruenza tra genotipo e fenotipo. In questa sindrome abbiamo solo un genotipo maschile con un fenotipo però femminile. L’SRY è presente ma ciò che non funziona sono i recettori degli androgeni (ormoni maschili che ci danno i caratteri sessuali secondari, quindi di conseguenza sono anche quelli che poi interverranno nella formazione del testicolo), per cui se mancano gli androgeni effettivamente è un disastro. Quindi nella insensibilità ai recettori degli androgeni ciò che non funziona sono i recettori degli androgeni. Sappiamo che anche gli ormoni per funzionare devono legarsi a dei recettori. Se i geni che codificano per questi recettori sono mutati, gli androgeni non riescono ad attaccarsi; se non si attaccano e quindi non c’è questo legame con il loro recettore, non possono esplicare la loro funzione. Per cui gli androgeni non si attaccano, c’è un eccesso di androgeni in circolo perché non si sono attaccati, l’eccesso di androgeni di trasforma in estrogeni (ormoni femminili), quindi ci daranno poi il fenotipo femminile. LA GAMETOGENESI Processo che porta alla formazione sia degli spermatozoi che delle ovocellule. Quindi possiamo avere una spermatogenesi in cui si formano gli spermatogoni. spermatogoni l mitosi spermatociti 1º ordine l 1ª meiosi spermatociti 2º ordine 2ª meiosi I spermatidi si formano 4 spermatidi che poi si differenziano in 4 spermatozoi differenziazione spermatozoi LO SPERMATOZOO È formato da 3 strutture: Testa Corpo Coda Nella testa è localizzato il DNA, poi abbiamo tutta la parte del corpo e poi la coda contiene i mitocondri; quest’ultima viene persa durante il processo di fecondazione. CARATTERISTICHE DELLA SPERMATOGENESI -È un processo continuo, che dura dalla pubertà alla morte dell’individuo -In media un uomo produce: 100 milioni di spermatozoi per ogni ml di eiaculato 300 milioni di spermatozoi per ogni rapporto Miliardi di spermatozoi nel corso della vita 1500 spermatozoi per ogni battito cardiaco I GENI DELLA SPERMATOGENESI Tutto il processo della spermatogenesi nel maschio è controllato ed è regolato da geni (che fondamentalmente si trovano sul cromosoma Y). PERCHÉ L’Y È IMPORTANTE? Perché noi sull’Y possiamo avere: il gene SHOX che dà l’altezza e si trova nella regione pseudoatosomica l’SRY che permette il differenziamento sessuale in senso maschile e si trova al di sotto della regione pseudoatosomica i geni che controllano la spermatogenesi (AZFa, AZFb, AZFc, gene DAZ) e si trovano sul braccio lungo L’OVOGENESI (produzione di ovocellule) 1. Partiamo da un ovogonio 2. L’ovogonio si divide per mitosi 3. Ovocita di primo ordine 4. Prima divisione meiotica 5. Ovocita di secondo ordine 6. Seconda divisione meiotica 7. Ovocita maturo LE FASI DELL’OVOGENESI 1. Vita embrionale produzione di ovogoni inizio della meiosi con blocco alla prima divisione 2. Alla pubertà ripresa della meiosi (2ª divisione meiotica) produzione delle ovocellule mature in modo ciclico completamento della meiosi (2ª divisione meiotica) solo dopo fecondazione 3. Menopausa arresto dell’ovogenesi DIFFERENZE TRA SPERMATOGENESI E OVOGENESI Spermatogenesi: Processo continuo Inizia alla pubertà, si conclude alla morte Elevatissimo numero di gameti prodotti Ovogenesi: Processo discontinuo (ciclico) Inizia prima della nascita, si arresta con la menopausa Numero limitato di gameti prodotti LA VARIABILITÀ GENETICA (legata al crossing over) Ogni gamete ha 8 milioni di possibili combinazioni di cromosomi Ogni zigote ha dunque 64 miliardi di diverse possibili combinazioni cromosomiche Ogni individuo è unico (tranne i gemelli monozigoti) LA PROCREAZIONE MEDICALMENTE ASSISTITA Durante la riproduzione sessuata vengono utilizzati dei gameti sia maschili che femminili, quindi delle cellule specializzate proprio per la riproduzione. Nel caso della donna parliamo dell’ovocellula e nel caso dei maschi parliamo di spermatozoi. L’infertilita è un problema che colpisce il 15% delle coppie nei paesi industrializzati. Esistono molte cause ambientali note di infertilità, di natura infettiva, traumatica e psicologica; si conoscono però oltre 100 condizioni genetiche che possono può in qualche modo portare all’infertilità. STERILITÀ E INFERTILITÀ: DEFINIZIONE Sterilità: incapacità di un individuo di produrre gameti (es. sindrome di Klinefelter) Infertilità: incapacità della coppia di riprodursi INFERTILITÀ DI COPPIA una coppia si definisce infertile quando non riesce a procreare dopo 12 mesi di rapporti non protetti oltre il 10% delle coppie nei paesi industrializzati riesce a riprodursi solo con l’aiuto di tecniche di fecondazione assistita INFERTILITÀ MASCHILE L’infertilità colpisce circa il 15% della popolazione generale ed in almeno la metà dei casi è attribuibile al sesso maschile. Valori dello spermiogramma nella popolazione: - nati prima del 1960 = > 100 ML/ml - nati dopo il 1960 = < 80 ML/ml VALORI DELLA CONTA SPERMATICA Spermiogramma normale: circa 100 ML/ml