Genetica Medica PDF
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This document provides an overview of medical genetics, delving into the biological and chemical basis of inherited traits. It explains the fundamental concept of cells and the structure of DNA.
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LA GENETICA MEDICA la genetica è una parte della biologia la cui definizione è stata data da Bateson nel 1906 ed è la scienza che studia le basi biologiche e chimiche con le quali si trasmettono i caratteri ereditari. La genetica medica riguarda prettamente le applicazioni della genetica nella prati...
LA GENETICA MEDICA la genetica è una parte della biologia la cui definizione è stata data da Bateson nel 1906 ed è la scienza che studia le basi biologiche e chimiche con le quali si trasmettono i caratteri ereditari. La genetica medica riguarda prettamente le applicazioni della genetica nella pratica clinica che riguardano l’uomo in età pediatrica e adulta. Affronta quali siano le basi genetiche delle malattie e la modalità di trasmissione nelle famiglie della malattie genetiche; consente di avere un controllo delle malattia attravreso diagnosi e prevenzione. Tutto parte dagli esperimenti di Gregorio Mendel nel 1865, che ha gettatto le basi della genetica. I risultati sono stati ignorati per 40 anni e solo nel 900 è stato dato un riscontro positivo ai suoi risultati che ha dato vita alla genetica. La genetica affronta - la variabilità esistente tra i singoli individui - i caratteri comuni - le alterazioni genetiche e cromosomiche, causa di patologie - le interazioni delle varianti con l’ambiente: esistono malattie multifattoriali date tra interaizone uomo- ambiente - immunità - ingegneria biotecnologia e aspetti recenti di terapia genica LA CELLULA la cellula è l’unità fondamentale degli organismi; Secondo la teoria cellulare: Tutte le forme di vita sono costituite da una o più cellule Le cellule derivano solo da cellule preesistenti La cellula è la più piccola forma di vita La cellula è circondata da una membrana plasmatica (che separa materiale intra ed extra cellulare) e contiene una serie di organelli sparsi nel citoplasma (che consetono alla cellula di svolgere la sua funzione), RNA e proteine, molte delle quali sono enzimi. Tutte le cellule sono composte dalla stessa chimica di base: carboidrati, proteine, acidi nucleici, minerali, grassi e vitamine. Tutte le cellule si riproducono. IL NUCLEO L’organello principale della cellula eucariotica è il nucleo, che contente il materiale genetico sotto forma di molecola di DNA. E’ una struttura assente nella cellula procariotica Nel nucleo ci sono le informazioni che consentono alla cellula di - riprodursi - differenziarsi tramite l’espressione genica e quindi la sintesi proteica - svolgere le proprie funzioni attraverso la sintesi di proteine Il nucleo può avere diversa forma nelle varie celleule e occuparne zone diverse. E’ circondato da una doppia emmbrana nucleare che contiene dei pori che consentono la cuminicazione nucleo- citoplasma. All’interno di ciascun nucleolo, si trova anche una regione specializzata detta nucleolo che ha il compito di assemblare i ribosomi (RNA + proteine) che andranno nel citoplasma e avranno il compito di tradurrE mRNA in catene polipeptidiche. DNA DNA sta per acido desossiribonucleico. - il 75% del DNA è intergenico quindi non viene espresso - il 24% è intronico quindi codificante - l’1% codifica per le proteine. La sua struttura è stata identificata da Watson e Crick, definita a doppia elica, fatta da 2 filamenti di nucelotidi, legati tra loro e spiralizzati, complementari e con direzione antiparallela I nucleotidi e quindi le basi, sono circa 3,2 miliardi. Le dimensione delle molecole di DNA nell’uomo differisce negli altri organismi come nel mycoplasma. Il DNA è una moelcola molto lunga (2m) che per essere contenuta all’interno della cellula, viene organizzata in una forma detta cromatina. La cromatina è fatta da DNA + proteine a formare macromolecole nucleoproteiche di dimensioni maggiori; le proteine a cui il DNA si associa sono basiche: istoniche basiche perché la molecola di DNA è acida quindi si leganostrettamente al DNA; sono molto piccole e hanno amminoacidi carichi positivamente come lisina e arginina; hanno un ruolo strutturale. Ci sono 4 tipi di istoni +1 che agisce dopo (H2A, H2B, H3, H4) che differsicono per la lunghezza e si raggruppano in maniera regolare a formare un core di 8 proteine istoniche (2 x tipo di proteina) (o ottetto istonico): un nucleo centrale/ perla intorno alla quale si avvolge il DNA per 1 giro e 3/4 costituendo il nucleosoma (147 nucleotidi/basi); a collegare i nucleosomi c’è il DNA lineare, detto DNAlinker (20-60 basi) e l’istone H1: la conformazione finale è simile a una collana di perle. Questo consente al DNA di cominciare a organizzarsi all’interno nel nucleo. Il compito dell’istone H1 è quello di avvicinare tra loro le perle condensando il DNA linker, quindi aumentare l’impacchettamento del DNA nel nucleo ottenendo una fibra di cromatina di 30nm che può presentare circa 6 nucleosomi per ogni giro a formare un solenoide oppure con disposizione a zig zag dei nucleosomi. L’impacchettamento del DNA continua con la spiralizzazione della molecola di cromatina, che si avvolge su se stessa a formare una struttura ancora più compatta Alla fine si arriva al massimo livello di impacchettamento del DNA che è quello del cromosoma. neutre/acide: non istoniche; sono tutte le proteine che hanno un ruolo funzionale; sono associate al DNA ma possono differire in numero nei diversi tipi cellulari e variare anche durante la vita stessa della cellula (es. le DNA polimerasi, le RNA polimerasi che agiscono nella trascrizione del DNA in RNA, e le proteine regolatrici che segnalano al DNA di attivarsi o spegnersi in un dato momento della vita dell’organismo) Si distinguono 2 tipi di cromatina 1. Eucromatina: cromatina meno condensata in cui il DNA e le proteine non sono strettamente legate, quindi accessibile dalle polimerasi per essere duplicata e trascritta 2. Eterocromatina: il DNA è altamente impacchettato con le proteine ed è quindi inattivo, è il DNA che non svolge ruolo funzionale bensì strutturale Ci sono parti di DNA che cambiano la loro struttura e quindi in alcune fasi della vita della cellula passano da etero a eu- cromatina. L’organizzazione del DNA in cromatina serve al DNA per - consentire un ripiegamento organizzato della lunga molecola diu DNA - rafforzare la divisione cellulare - impedire il danno al DNA - consentire alla cellula di controllare l’espressione dei geni Noi siamo organismi diploidi: quindi riceviamo materiale genetico dai 2 genitori che forniscono ognuno metà del nostro materiale genetico; di ogni cromosoma noi abbiamo 2 copie, una materna e una materna. In totale ci sono in ogni cellula umana 46 cromosomi, che sono però omologhi a 2 a 2. IL CICLO CELLULARE Il ciclo cellulare è un grafico a torta che descrive la vita della cellula. In generale si divide la vita della cellula in 2 momenti Interfase: in cui la cellula svolge le sue funzioni e in cui il DNA è rilassato quindi lasso Divisione cellulare: mitosi/meiosi; qui il DNA inizia a condensare e a impacchettarsi In base al ciclo cellulare, i tessuti si distinguono in - stabili: se le cellule che li compongono rimangono in fase G0 e si dividono solo se ci sono dei fattori (es cellule epatiche) - labili:se le cellule che li compongono si dividono attivamente, hanno una fase G1 molto breveo si differenziano e muoiono (es. cellul epiteliali) - perenni: se le cellule che li compongono, dopo essere maturate non si duplicano/rinnovano mai (es neuroni) INTERFASE L’interfase comprende: I. Fase G1: accrescimento della cellula, sintesi proteica e produzione di sostanze II. Fase S: duplicazione del materiale gentico per cui il suo destino sarà quello di dividersi III. Fase G2: la cellula con DNA doppio, si prepara alla divisione sintetizzando diverse strutture, quindi proteine, che le servono per svolgere la fase di divisione cellulare I tempi con cui la cellula svolge le varie fasi, dipendono dal tipo di cellula: alcune cellule stanno più a lungo nella fase G1 (come i neurono che non si dividono mai), altre stanno poco in questa fase, altre dopo la divisione stanno nella Fase G0, per cui non svolgono alcuna funzione, non si dividono; alcune invece solo in un altro momento della vita dell’organismo tornano attive) DIVISIONE CELLULARE La divisione cellulare/mitosi - in un organzimo unicellulare serve alla riproduzione - in un organismo pluricellulare serve a riparare un danno di un'altra cellula oppure allo sviluppo embrionale la meiosi serve per produrre gameti quindi cellule riproduttive. LA MITOSI La mitosi riguarda tutte le cellule somatiche (del nostro organismo che non hanno funzioni riproduttive); serve a riparare un danno di un'altra cellula oppure allo sviluppo embrionale è un processo continuo I tempi della mitosi variano di cellula in cellula e anche le diverse fasi hanno durata diversa: solitamente è la tappa più breve del ciclo cellulare occupando 1h del tempo totale di 18/24h richiesto per un ciclo ideale di una cellula animale. La cellula arriva in mitosi con un nucleo definito, circondato dall’involucro nucleare e contenente 1 o più nucleoli ad indicare che la cellula è impegnata nella sintesi proteica (Nelle cellule animali il centrosoma contiene 1 coppia di centrioli); i cromosomi non riconoscibili come strutture distinte pur essendosi già duplicati durante la fase S E’ divisa in 4 fasi a) profase: richiede un tempo maggiore delle altre fasi; quella più semplice perché è la fase di partenza; qui il DNA inizia a condensarsi. e diventa visibile al microscopio; la doppia membrana nucleare viene degradata, quindi il DNA si trova nel citoplasma; si ha anche la formazione di una nuova struttura proteica chimata fuso mitotico (una struttura di microtubuli che formano un fuso che serve per il processo di meiosi). b) metafase: è la fase più breve; si arriva alla massima condensazione della molecola di DNA, quindi qui si osservano i veri e propri cromosomi (duplicati quindi formati ognuno da 2 cromatidi); si attaccano alle fibre del fuso mitotico e lo fanno attraverso una costrizione/zona ceondensata centrale solitamente chiamata centromero. non si dispongono in maniera casuale ma al centro, al piano equatoriale del fuso. c) anafase: i microtubuli legati al cinetocore, inziano a degradarsi quindi tirano i cromosomi verso le estremità del fuso mitotico nei 2 poli opposti d) telofase: intorno ai 2 gruppi di cromosomi si riforma il nucleo e con la citodieresi, si divide anche il citoplasma della cellula per formarne 2 distinte Le 2 cellule sono identiche tra loro e identiche alla cellula madre/di partenza: sono cloni. La cellula di partenza aveva 46 cromosomi così come entrambe le cellule figlie. LA MEIOSI Le cellule sessuali, servono a produrre gameti (spermatozoi e oociti) e si dividono mediante la meiosi, che è molto più complessa. Consiste in 2 divisioni cellulari di una cellula di partenza che è necessariamente diploide: contiene un corredo cromosomico di 46 cromosomi, di cui 23 di origine materna e 23 di origine paterna, per cui di ogni cromosoma si hanno 2 copie. Errori che si verificano durante la meiosi, sono origine di una serie di malattie genetiche. La meiosi è un processo lungo e complesso. Si verifica dopo la fase di duplicazione del materiale genetico che avviene in interfase quindi ciascun cromosoma, presente in duplice copia, è formato da 2 cromatidi fratelli identici, uniti al centro dal centromero. Si compone di 2 divisioni principali che sono: Meiosi I riduzionale: perché i cromosomi omologhi si separano e migrano nelle 2 cellule aploidi che si formano; è la fase critica e delicata, in cui il nuemro di cromosomi si riduce da 46 a 23; a) profase I: processo lungo e complicato e diviso a sua volta in 5 fasi: - leptotene : i singoli cromosomi (ognuno formato da 2 cromatidi fratelli) devono condensarsi e diventare visibili anche se indistinguibili perché formano una massa - zigotene : fase importante; i 2 cromosomi omologhi si appaiano tra loro punto per punto e formano una serie bivalente (perché sono 2 cromosomi omologhi) oppure una tetrade (perché ogni cromosoma ha 2 cromatidi, che quindi sono in totale 4); una serie di proteine legano tra loro gli omologhi lungo tutto l’asse; si forma una sinapsi (chiusura alampo) che tiene uniti gli omologhi; - pachitene : i cromosomi sono molto più corti e spessi e sono visibile in tetradi; avviene il crossing over, lo scambio reciproco di pessi di DNA tra un cromatide di un cromosoma e un cromatide del suo omologo (tra cromatidi NON fratelli, ma di cromosomi omologhi che si sono appaiati e quindi derivanti 1 dal padre e 1 dalla madre). Il crossing over serve a creare nuove combinazioni di geni che consentono di introdurre la variabilità genetica. Quindi il crossing over non causa né perdita né acquisizione si materiale genetico ma solo scambi di uguali quantità di geni. L'appaiamento è diretto da una struttura proteica che compare in zigotene, in pachitene e scompare più tardi detta complesso sinaptinemale, interposta fra gli omologhi, che quindi non sono a diretto contatto, fatta da 3 zone disposte in parallelo lungo l'asse longitudinale del complesso. - diplotene : i cromatidi non fratelli sono an cora uniti tra loro nei punti in cui c’è stato crossing over e si evidenziano i cosiddetti chiasmi (punti di incrocio tra i cromosomi in cui è avvenuto lo scabmio) che alal fine del diplotene tendono a scomparire scorrendo verso le estremità dei cromosomi. - diacinesi: scompare l’involucro nucleare, si forma il fuso mitotico e le cellule proseguono nella metafase meiotica; quindi la membrana nucleare è scomparsa, c’è il cinetocoro per ogni cromosoma e i cromsoomi attaccati alle fibre del fuso iniziano a muoversi. b) metafase I: i cromosomi sono appaiati nella tetrade; i 4 cromatidi dei 2 cromosomi omologhi, si legano alle fibre del fuso mitotico e quindi si allineano a formare la piastra metafasica c) anafase I: le fibre del fuso si degradano e iniziano a separare i cromosomi omologhi, in maniera tale che 23 cromosomi finsicono in un polo e gli altri 23 nell’altro polo, ognuno composto da 2 cromatidi; per cui da un numero diploide di cromosomi, si passa a un numero aploide di cromosomi d) telofase I: in cui si verifica la formazione della membrana nucleare e si separano le 2 cellule figlie grazioe alla citodieresi, ognuna di 23 cromosomi (ognuno con 2 cromatidi), non uguali alla cellula di partenza, perché hanno subito il crossing over. Meiosi II equazionale: si può assimilare alla mitosi ma si parte da 2 cellule diploidi di 23 cromosomi (che hanno 2 cromatidi ciascuno) che non si duplicano quindi non porta alla formazione di cellule diploidi ma aploidi Distinta in a) profase II: si formano le fibre del fuso che agganciano i cinetocori dei cromsoomi e li dispongono nella linea equatoriale b) metafase II : i cromosomi composti da 2 cromatidi ciasscuno, si dispongono nella pistra metafasica. c) anafase II : i centromeri dei cromatidi si staccano e i cromatidi si dividono migrando ai poli opposti della cellula d) telofase II: ai poli opposti della cellula si iniziano a formare i nuclei e avviene la citodieresi con la conseguente scissione cellulare; i microtubuli del fuso scompaiono Alla fine si ottengono 4 cellule aploidi che sono diverse tra di loro e diverse dalla cellula di partenza: che possiedono una sola copia di ciascun cromosoma, quindi in totale 23 cromosomi in singola copia (non nei 2 cromatidi fratelli), diversi dai cromosomi della cellula madre in quanto hanno subito il crossing over. Con il processo di meiosi ogni individuo può considerarsi unico perché le cellule gametiche generate sono uniche a causa - della ricombinazione / crossing over nella profase I: ovvero lo scambio di porzioni di DNA tra cromatidi NON fratelli di 2 cromosomi omologhi, per cui avviene una prima modificazione dell’assortimento di egni rispetto a quello della cellula madre - dell’assortimento degli omologhi casuale nella anafase I: è un processo casuale quindi non è prestabilito il polo della cellula verso cui migrerà ciascun cromosoma. nella specie umana dove le coppie cromosomiche sono 23, si possono produrre 2^23 (8 388 609) combinazioni diverse già per il solo assortimento indipendente In genetica la meiosi è in processo fondamentale che spiega la variabilià genetica tra individui della stessa specie. Il progesso di formazione dei gameti è detto gametogenesi e avviene mediante la meiosi. Si parte dalla cellula diploide di 46 cromosomi che si chiama nella donna: oogonoio che si prepara alla divisione e diventa oocita primario; L’oocita primario dividendosi origina - 1 oocita secondario - 1 globulo polare: una cellula NON funzionale quindi NON attiva, che ha poco citoplasma, è tutto nucleo ed è detsinata a dividersi per andare incontro a un fenomeno di distruzione L’oocita secondario e il globulo polare vanno avanti nella II divisione meiotica - l’oocita secodnario dà origine a una cellula oocita e un globulo polare - il globulo polare darà origine a 2 globuli polari quindi ci sono 3 cellule non funzionali e 1 funzionale nell’uomo: spermatogonio che diventa spermatocita primario Lo spermatocita primario dividendosi origina uno spermatocita secodario. Lo spermatocita secondario si divide nuovamente e si formano 4 cellule funzionali dette spermatidi che poi si differenziano a formare gli spermatozoi Il processo è detto - oogenesi, perché porta alla formazione degli oociti - spermatogenesi, perché porta alla formazione degli spermatozoi Oltre a questo una differenza sta nei tempi impiegati tra uomo e donna nella oogenesi e nella spermatogenesi - la spermatogenesi avviene in maniera continua a partire dalla pubertà; il tempo che impiega uno spermatocita primario a diventare spermatozoo è di 70 giorni. Il processo è continuio e quindi mentre va avanti altri spermatociti iniziano questo processo e vanno avanti producendo per ogni cellula 4 spermatozoi funzionali - la oogenesi inizia quando la donna è nella fase fetale, in cui c’è un differenziamento delle gonadi, che servono a raccogliere gli oociti. Si forma intorno al primo mese e mezzo divita embrionale e dentro si racclgono gli oogoni che al 3 mese di vita embrionale, cominciano a diventare oociti primari. Poi inizia la meiosi al 4 mese e al 9 mese di gravidanza si ferma nella fase di dictiotene (profase I) e quindi tutti gli oociti primari nelle gonadi femminili sono fermi nella profase I. alla prima mestruazione c’è uno degli oociti primari che prosegue la meiosi per cui si porta in anafase e poi in izia la meiosi II e tutto questo è un tempo che impiega fino ad arrivare alla formaizone dell’oocita secondario che è disponibile per la fecondazione. il nuemro di cellule che sono oociti primari è molto ampio (7 milioni di cellule) ma poco più di 200 mila cellule arrivano alla fine della profase I. a ogni ciclo mestruale sono 1 oocita completa la sua divisione meiotica e quindi il numero di cellule che completa la meiosi è limitato, circa 400. Durante questi tempi così lunghi della meiosi, quando si verifica un errore a livello del genoma, viene mantenuto: l’’ocita che ha completato il suo ciclo di meiosi ha una età proporzionale a quella della donna e quindi può accumulare man mano errori, quindi c’è una stretta correllazione tra bambini affetti da malattie genetiche/cromosomiche e l’età materna: aumentando l’eta matermna aumenta il rischio di avere figli affetti da malattie cromosomiche. L’oocita completa la meiosi sono quando arriva alla fecodnazione, mentre senon c’è fecodnazione non completa la meiosi e viede degradato/distrutto. LA CITOGENETICA: STUDIO DEI CROMOSOMI Il DNA è accumulato nella cellula in una forma condensata raggiunta grazie all’associazione con proteine istoniche e non istoniche, assumendo nelle varie fasi del ciclo cellulare, varie conformazioni, fino a quella più condensata, nelle fasi di divisione, che forma i cosiddetti cromosomi (solo nella metafase si osservano i cromosomi nel loro massimo livello di compattamento). Lo studio dei cromosomi è poggetto della citogenetica. (quella molecolarie analizza le varianti nei geni, causa di malattie). Studiare i cormosomi vuol dire studiarne - numero - struttura - patologie cromosomiche - metodiche LA STRUTTURA DEI CROMOSOMI In un cromosoma si distinguono varie strutture: 2 estremità dette telomeri Sono delle sequenze di nucleotidi ripetute e diverse nelle varie specie; sono fondamentali perché permettono la corretta struttura e funzione dei cromsomi (che sono strutture lineari); definiscono e proteggono le estremità cromosomiche da fenomeni di ricombinazione abberrante, degradazione e replicazione incompleta perché - evitano la fusione tra un cromosoma e un altro - proteggono: impediscono la degradazione - favorire una replicazione completa di tutto il cromosoma: su un filamento la replicazione avviene in maniera veloce e continua e nell’altro in maniera discontinua con la formazione dei frammenti di Hokazaki (filamenti di RNA che poi vengono sostituiti da DNA da enzimi); quando si elimica l’innesco di RNA all’estremità non ci sarebbe nulla a copiare quindi si potrebbe perdere una estremità del DNA da duplicare a ogni replicazione, ma la presenza di questa sequenza ripetuta, fa si che si formi una molecola circolare che viene copiata. Quando non ci sono le telomerasi, enzimi che copiano questa regione, i cromosomi diventano sempre più piccoli e quindi a un certo punto non potranno più duplicarsi; una cellula invecchiata per esempio vive questo accorciamento mentre nelle cellule tumorali, quuesto processo è molto efficiente e quindi c’è una replicazione continua del cromosoma intero, grazie alla copiatura del telomero una costrizione fatta da eterocromatina (altamente condensata) detta centromero; Il centromero può avere una posizione diversa, sulla base della quale si distinguono 3 tipi di cromosomi: 1. metacentrici: quando il centromero sta al centro e si distinguono i 2 bracci di uguale misura; la P indica il braccio corto la Q il braccio corto; in questo caso hanno dimensioni simili 2. submetacentrici: il centromero sta in posizione spostata più in una delle 2 estremità per cui si distinguono 1 braccio P e un braccio Q 3. arocentrico: il centromero si posisziona quasi all’estremità del cromosoma; ha 2 palline di DNA satellite che non contiene geni, formato da sequenze che si ripetono per milioni di volte. bracci del cromosoma: tra centromero e telomero, su cui sono posizionati i geni che poi si esprimono con trascrizione e traduzione. Per poter studiare i cromosomi, i citogenetisti hanno avuto bisogno di tecniche metodiche che consentissero lo studio dei cromosomi e si sono accorti che i cromosomi attraverso un processo di colorazione (cromo= colorato, soma= corpo) si potevano studiare. Una serie di coloranti fanno si che alcune regioni del cromosoma trattengano colorante e altre respingano quest’ultimo. Questo fa si che lungo i bracci del cromosoma si abbiano regioni più chiare e altre più scure, così sono state identificate delle regioni dei bracci del cromosoma che vengono chiamate bande. quando la struttura del cromosoma è alterata si hanno malattie cromosomiche. IL NUMERO DEI CROMOSOMI: IL CARIOTIPO In ogni cellula umana ci sono 46 cromosomi, di cui - 22 coppie di autosomi (omologhi, simili in amschi e femmine) numerati da 1 a 22: 1 è il più grande mentre il 22 è il più piccolo; anche se in realtà il 21 è il più piccolo di tutti; però prima è stato idnetificato il 21 alla base della sindrome di Down, e poi il 22 quindi per questi cromsoomi non si segue la regola della grandezza - 1 coppia di cromosomi sessuali detti eterocromosomi: 2 X nelle femmine, X e Y nei maschi. Il cariotipo è l’organizzaizone die cromosomi presenti nella cellula umana. I cromosomi sono a bande, ottenute dopo un processo di colorazione. Ci sono 4/5 metodiche di colorazione che consentono di capire se la struttura dei cromosomi è quella corretta o meno. - Le bande G si ottengono attraverso il colorante Giemsa che viene ritenuto dalle regioni del cromosoma ricche di adenina e di timina - Le bande R sono reciproche attraverso le bande G - Le bande C sono un a tecnica di denaturazione termica e successiva coloazione in Giemsa che agendo sulla composizione in basi C/G del DNA permete l’identificazione delle principali regioni eterocromatiche dei cromosomi umani (serve a colorare i centromeri). Dalla colorazione dei cromosomi è venuto fuori un ideogramma in cui si osservano la grandezza dei singoli cromosomi con le rispettive bande e grandezze. Consente anche di osservare la posizione dei centromeri e identificarli in metacentrici (1,3,16,19,20), submetacentrici (2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,17,18) e acrocentrici (13,14,15,21,22) ANOMALIE CROMOSOMICHE Le anomalie cromosomiche si osservano a fronte del cambiamento - della struttura - del numero dei cromosomi. ANOMALIE DI NUMERO Si distinguono in 1. poliploidie Riguarda le situazioni in cui i nuclei delle cellule hanno una o diverse copie in più per tutti i cromosomi triploidia ci sono 3 copie di ciascun cromosoma (per i sessuali 2) per un totale di 69 cromosomi in ogni cellula; una cellula triploide si produce - se un oocita aploide viene fecondato da 2 spermatoozi aploidi - se c’è una errore nella meiosi femminile e un oocita è diploide e viene fecondato da uno spermatozoo aploide - se un oocita aploide viene fecondato da uno spermatozoo diploide, causa di un errore nella spermatogenesi Le triploidie sono rare e non si osservano perché quando si forma un feto triploide abortisce in maniera naturale, quindi è letale in epoca prenatale. per cui si osserva solo nei cromosomi di un aborto. tetraploidia ci sono 4 copie di ciascun cromosoma (e per i cromosomi sessuali) è ancora più rara della triploidia e anche in tal caso il feto muore. si produce quando - si incontrano 2 cellule entrambe diploidi che hanno subito quindi alterazione della meiosi - quando la prima cellula formata dopo la fecondazione non si divide bene per mitosi e quindi i cromosomi raddoppiati vengono mantenuti nella stessa cellula, che quindi avrà 92 cromosomi, da cui per divisioni successive di mitosi si ottengono tutte cellule tetraploidi poliploidia costituzionale: molto rara, riguarda le cellule del fegato e alcuni tessuti di rigenerazione, che sono tetraploidi a causa della reduplicazione del DNA della mitosi; hanno 92 cromosomi nulliploidia: assenza di nucleo che riguarda cellule differenziate come piastrine, eritrociti e cellule epiteliali 2. aneuploidie situazioni in cui i nuclei delle cellule hanno guadagnato/perso di 1 o più cromosomi. riguardano sia i cromosomi sessuali che autosomici. si distinguono in monosomie (2n-1): rigiarda 1 cromosoma, di cui si ha una copia in meno; quindi se il numero diploide è 46, si hanno 45 cromosomi. trisomie (2n+1): riguarda 1 cromsooma, di cui si ha 1 copia in più, per un totale di 47 cromosomi. si originano a cuasa di errori nella meiosi, in particolare la non disgiunzione (appiarsi) dei cromosomi durante la meiosi I: nella meiosi I dell’oocita, si forma la tetrade per i cromosomi omologhi e in meiosi I, gli omologhi non si separano andando insieme nell’oocita secondario mentre dall’altra parte il globulo polare manca di quella coppia di cromosomi; alla meiosi II i cromatidi si separano ma in ciascuna cellula, di quel cromosoma si hanno 2 copie invece che 1. La cellula uovo avrà quindi 24 cromosomi. Se l’oocita con 24 cromosomi viene fecondato da uno spermatozoo con 23 cromosomi si forma un cellula con 47 cromosomi. la prima cellula a formasi dopo la fecodnazione si chiama zigote. in questo caso è trisomica perché ha 47 cromosomi la non disgiunzione dei cromatidi fratelli nella meiosi II: alla meiosi I, la tetrade si divide correttamente quindi gli omologhi si dividono nelle 2 cellule, nella meiosi II con la non dsigiunzione ogni cellula avrà 24 cromosomi e fecondate da uno spermatozoo con 23 cromosomi si forma uno zigote con 47 cromosomi. a causa di un ritardo nella anafase per cui una coppia di omologhi o di cromatidi fratelli finiscono dalla stessa parte della cellula, per cui 1 nucleo è aneuploide. le 3 sindromi da aneuoploidia che riguardano cromosomi autosomici (solo per questi 3 cromosomi sono stati associati casi clinici; per gli altri cromosomi, in causo di aneuploidia, si av incontro ad aborto) la cui causa è di non disgiunzione di origine materna nella anafase I sono: a) trisomia 21 causa della sindrome di down: 47, XX + 21 / 47, XY + 21; il fenotipo è stato descritto da John Langdon Down nel 1866 e quasi 100 anni dopo fu scoperta la causa (3 cromosomi 21); i soggetti affetti hanno - ritardo mentale - sterilità (eventualmente i suoi gameti sono sbilanciati) - caratteristiche facciali - diffetti cardiaci - anomalie alle mani - problemi gastrointestinali - maggiore probabilità di sviluppare leucemia negli anni sono state avanzate tacniche che sonsentono loro di aumentare la speranza di vita. I bambini affetti da sindrome di down non necessariamente hanno affetti i genitori, perché dipendono da errori nella meiosi I femminile: per questo si chiama trisomia libera. Inoltre si possono considerare tutte nuove mutazioni. Si riscontra anche mosaicismo nel 2/4% dei nati vivi per cui non in tutte el cellule dell’individuo ci sono 3 cromosomi 21 e quindi i sintomi sono più lievi. E’ correlata all’età materna. b) trisomia 18 causa della sindrome di Edwards: 47, XX + 17 / 47, XY + 18; sono meno i casi rispetto alla sindrome di down. i bambini hanno una aspettativa di vita limitata. Possono morire intorno al primo anno di vita. anche questa è una trisomia libera di origine materna. in alcuni casi c’è una sopravvivenza maggiore: nel caso in cui ci sono cellule con 46 che con 47 cromosomi. I neonati con trisomia 18 hanno: - Deficit di crescita prenatale (peso basso per l'età gestazionale) - Caratteristiche facciali caratteristiche - Difetti cardiaci congeniti - Onfalocele (protrusione dell'intestino nel cordone ombelicale) - Aplasia radiale (osso del radio mancante), ernia diaframmatica e, occasionalmente, spina bifida c) trisomia 13 causa della sindrome di Patau: 47, XX + 13 / 47, XY +13 sono pochi i casi rispetto alle altre 1 su 10 000 nasce vivo; le malformazioni sono pesanti; sopravvivono per poco; le 3 sindromi da aneuoploidia che riguardano cromosomi sessuali sono: a. sindrome di klinefelter: 47, XXY il soggetto ha 2 cromosomi X e un Y; si origina da una non disgiunzione materna alla meiosi I o II. Nonostante la presenza di 2 X, l’Y determina la differenziazione sessuale in senso maschile. l’incidenza è di 1 su 500/1000 nati vivi. ci si accorge della sindrome dalla disproporzione tra lunghezza arti e della persona. sono sterili b. sindrome dell’extra Y: 47, XYY il soggetto ha un X e 2 Y. è l’unica sindrome di origine paterna. i soggetti sono più alti della media e presentano un ritardo cognitivo. si pensava inizialmente che fossero soggetti inclini a commette crimini, ma non c’è nessuna associazione anche se c’è una alta incidenza di disturbi del comportamento come iperattività, disturbo da deficit di attenzione e difficoltà dell’apprendimento c. sindrome delle superfemmine: 47, XXX è la trisomia del cromosoma X. l’incidenza è di 1 su 1000. le conseguenze cliniche sono benigne e raramente si osservano problemi clinici, anche s ein questo caso un campanello di allarme sono sterilità, irregolarità mestruale e disabilità cognitiva d. sindrome di Turner: 45, X è l’unica sindrome da monosomia che riguarda le donne, che hanno un solo X e nessun Y; la persona è di sesso femminile; ha fenotipico caratteristico: bassa statura, infantismo sessuale, digenesia ovarica (non c’è corretto sviluppo dlele gonadi), difetti cardiaci, difetti renali, del corpo; non subiscono uno scatto di crescita adolescenziale; la somministrazione dell’ormone della crescita piò aiutare; il fatto che hanno un solo X è causa di sterilità. ha una incidenza di 1 su 2000 nati vivi. l’unica monosomia riguarda solo i cromosomi sessuali, in particolare X (non c’è sindrome, ma morte fetale); quindi una cellula è in grado di sopportare materiale genetico in più piuttosto che in meno. ANOMALIE DI STRUTTURA Abberrazioni della struttura dei cromosomi significa avere perdita/acquisizione/sbagliata disposizione delle sequenze cromosomiche. Possono essere alterazioni - bilanciate: se non c’è perdita/acquisizione di materiale genetico (unico caso inversione) - sbilanciate: se c’è perdita/acquisizione di materiale genetico possono essere causate da errori nella meiosi. possono essere di vario tipo a. delezione può essere - interstiziale se si rompe il cromosoma in 2 punti e si perde la parte compresa - terminale se si rompe in una parte finale del braccio e si perde il telomero i cromosomi ad anello si formano quando si ha la delezione (perdita) delle estremità del cromosoma e i telomeri evitano proprio questo: le estremità vengono perse però le estremità diventano appiccicos ee si attaccano formando l’anello. il centromero connette i cromosomi al fuso mitotico quindi la mitosi avviene in maniera corretta; se il cromosoma è ad anello è difficile l’appaiamento con l’omologo che è lineare quindi nella profasi I della meiosi, producono nuovi cromsoomi che hanno pezzi di DNA in più o in meno, producendo quindi gameti sbilanciati. b. duplicazione se nel crossing over, si acquisisce materiale genetico perché in 2 omologhi avviene una delezione e il pezzo di DNA perso da un cromosoma viene acquisito dall’altro che avrà quindi una sequenza doppia di geni. Questo ha delle conseguenze cliniche meno gravi e non è legato a delle sindromi. c. inversione in 1 cromosoma avviene una delezione e il DNA si riaggancia al cromosoma di partenza, ma ruotato di 180 gradi per cui l’ordine genico non è lo stesso; non c’è perdita / acquisizione di materiale genetico ma alla meiosi si deve sistemare con l’omologo, che ha una sequenza di geni in diverso ordine e quindi il cromosoma con inversione deve andare a creare delle anse per appaiarsi bene e questo determina poi alla formazione di gameti che avranno cromosomi che hanno materiale genetico in più o meno; la persona con inversione non ha problemi ma i gameti che produce possono avere delezione o duplicaizone; nella situazione di inversione paracentrica il centromero si coinvolge nella delezione. d. tarslocazione reciproca avviene tra cromosomi non omologhi per cui su entrambi i cromosomu avviene una delezione terminale e quel pezzo di materiale genetico si reintroduce nell’altro cromosoma. Non si ha perdita di materiale genetico quindi al persona che porta la tarslocazione reciproca non ha segni clinici, ma il problema è la gametogenesi: nella separazione degli omologhi metà dei gameti è normale mentre metà deficitari (si ha una parziale trisomia di una regione in un cromosoma di un gamete che genera una parziale trisomia; si ha una parziale monosomia di una regione in un cromosoma genera una monosomia parziale). e. traslocazione robertsoniana avviene solo tra i cromosomi acrocentrici (centromero verso 1 delle 2 estremità e che ha DNA satellite; 13, 14, 15, 21, 22). Può avvenire tra 14 e 21: i punti di rottura si trovano sotto il DNA satellite che viene perso (no problema) ma i 2 cromosomi si fondono. Una persona che ha un cromosoma con questa traslocazione, non ha perdita di materiale genetico quindi è fenotipicamente normale (ciò che si osserva) ma ha 45 cromosomi. Alla meiosi si possono formare 6 gameti diversi e quindi 6 possibili individui che possono formarsi con la fecodazione - 1/6 normale; zigote normale - 1/6 ha 2 cromosomi fusi ma è bilanciato; zigote con tarslocazione ma bilanciato - 1/6 ha 1 cromosoma fuso e 1 cromosoma 14; si ha una trisomia del 14 non compatibile con la vita - 1/6 ha 1 cromosoma 21; si genera una monosomia del 14 - 1/6 ha 1 solo cromosoma 14; si genera monosomia 21 non compatibile con la vita - 1/6 ha 1 cromosoma fuso e 1 cromosoma 21; si genera trisomia 21 Il 10/20% dei concepimenti presenta anomali cromosomica e il 95% dei feti viene perso prima che il feto atrrivi alla nascita. Più è grave l’alterazione cromosomica più è precoce l’aborto. A chi si fa il cariotipo? solitamente viene richiesto quando ci sono sindromi riconoscibili fenotipicamente o quando ci sono alterazioni a organi/tessuti, genitali mabigui, ritardi nello sviluppo mentale o motorio, quando un genitore si sa che porta una delezione/traslocazione, neonati morti, femmine basse, maschi con geticali piccoli o ginecomastia. Un tipo particolare di cariotipo osserva anche alterazioni strutturali anche se ha dei limiti dei risoluzioni quindi molte non si riescono a vedere infattinegli anni al cariotipo è subentrato il cariotipo molecolar ein cui sono intervenute tecniche molecolari per andare. aindividuare arrangiamenti che sgfuggono alc ariotipo e osservare geni coinvolti. LE LEGGI DI MENDEL Nei nostri geni ci sono 3,2 miliardi di paia di basi. Il genoma umano è stato sequenziato è si è capito che il numero di geni è di 50 000, quindi un singolo gene può svolgere più funzioni. Tutto quello che si sa oggi sulla genetica proviene dalle leggi di mendel. Mendel era un frate benedettino che vivieva nel monastero (prima studiava fisica matematica ecc…) e si occupava di coltivazioni e intorno alla metà del 800 arriva a formulare le leggi che sono alla base del’ereditarietà che fino al 900 rimasero sconosciute, quando poi altri studiosi ripresero i suoi studi e gli diedero credito. Fino a quel momento si pensava che la trasmissione dei caratteri fosse casuale o frutto di una fusione tra caratteri materni e paterni, senza che vi fossero regole specifiche. Quando Mendel aveva effettuato gli esperimenti non si conosceva ancora DNA né cromosomi ma con la matematica intuisce che vi fossero regole specifiche che regolassero la trasmissione dei caratteri. Per i suoi esperimenti sceglie la pianta di pisum sativum (il ciclo vitale di un organizmo vitale di un animale è più lento di un vegetale) perché - dava progenie in tempi più brevi - si poteva controllare l’incrocio artificialmente - aveva 2 forme alternative per ogni carattere La pianta di pisella aveva anche un fiore particolare: contente organo ripoduttivo maschile (stame contennete polline) e femminile (pistillo). Quindi Mendel poteva decidere se - far avvenire l’impollinazione in natura - impollinare artificialmente: con l’eliminazione della parte maschile riproduttiva del fiore e il trasferendo del polline degli stami di un altro fiore in quello contenente organo femminile. Mandel capì che se osservava un carattere di queste piante, avevano solo 2 forme alternative. Per i 7 caratteri identifica le seguenti alternative forma seme - lisci - rugosi Colore seme - giallo - verde Forma Baccello - pieni - irregolari Colore baccello - verde - giallo Stelo - lungo - corto Colore fiore - viola - bianchi posizione fiore - assiale: lungo lo stelo - apicale: all’estremità dello stelo LA PRIMA LEGGE DI MENDEL o LEGGE DELLA SEGREGAZIONE INDIPENDENTE Mendel fa un primo incrocio si rese conto che - piantando piante a semi gialli, nascevano piante a semi gialli - piantando piante a semi verdi, nascevano piante a seme verde queste evngono identificate linee pure, che mantenevano le stesse forme della linea parentale. mendel osserva che incrociando le 2 linee pure - pianta a seme giallo - pianta a seme verde Osserva che - tutte le piante avevano seme giallo quindi definisce il colore giallo del seme, come carattere dominante. La stessa cosa valeva anche per altri caratteri (i caratteri che risultavano essere dominante furono: liscio, baccelli pieni, baccelli verdi, stelo lungo, fiori viola, posizione assiale). La forma del carattere che non si presentava con l’incrocio, la definisce carattere recessivo. Mendel fa un secondo incrocio (altrimenti non si spiegava l’esistenza di piante con i caratteri recessivi): una autofecondazione tra - piante a seme giallo della F1 - piante a seme giallo della F1 Ottiene - 3/4 piante a seme giallo - 1/4 piante a seme verde Il rapporto tra le 2 forme era 3:1. Era ricomparso il carattere recessivo. Mendel quindi inizia a ipotizzare che queste forme erano determinati da fattori particolati, chiamati in seguito “geni” e ipotizzò che fossero peesenti in 2 copie in ogni cellula (alleli) ma in 1 sola copia/forma nei gameti e che quindi, con la fecondazione, alla formazione dello zigote, si ripristinasse la coppia. Inizia a usare delle lettere per identificare le 2 copie che identificavano le forme diverse dello stesso carattere - maiuscola: carattere dominante - minuscola: carattere recessivo quindi la F1 era risultata dall’incrocio tra - AA - aa Il risultato si osserva col quadrato di Punnet - Aa - Aa - Aa - Aa Erano piante che avevano i fattori per entrambe le forme, ma il colroe del loro seme non era intermedio bensì giallo, quindi dominante, anche se contenevano l’allele per l’altra forma del carattere (verde). Nella F2 incrocia - Aa - Aa E ottiene - AA - Aa - Aa - aa per cui ricompare il carattere recessivo 1 volta su 4. quindi mendel arriva a formulare la prima legge o legge dell’assortimento indipendente che afferma che al momento della formazione delle cellule germinali (gameti) i 2 fattori/alleli per ogni carattere si segregano e vengono trasmessi in forma pura (ne viene trasmesso, per ogni cellula germinale, 1 solo dei 2) LA SECONDA LEGGE DI MENDEL Poi mendel continua i suoi esperimenti osservando la trasmissione di 2 caratteri - forma - colore Forma - A: giallo - a: verde Colore - B: liscio - b: rugoso la F1 risulta - Aa; Bb quindi tutte piante a seme verde e liscio. prosegue con un autoincrocio tra le piante della F2 - Aa; Bb: risultato della F2 Ottiene 4 tipi di gameti - Aa;Bb: seme giallo liscio - Aa;Bb: seme giallo rugoso - : seme verde liscio - seme verde rugoso E si rese conte che le possibilità erano 16 di cui - 9/16 entrambi caratteri dominanti - 3/16 colore dominante forma recessiva - 3/16 colore recessivo e forma dominante - 1/16 entrambi i caratteri recessivi quindi anche in questo caso i numeri non erano casuali, ma seguivano leggi precisi quindi formula la II legge o legge dell’assortimento indipendente: i fattori/alleli di geni diversi segregano indipendentemente. inizialmente, dopo la pubblicaizone sulle riviste scientifiche, le leggi di Mendel non vengono accettate. scopre che nella cellula ci sono fattori che determinano i caratteri chiamati oggi geni. questi risultati si ottengono perché i geni che determinavano i caratteri che lui decise di osservare si trovavano su cromsoomi differenti mentre se avesse preso in considerazione caratteri dovuti a geni vicini sullo stesso cromosoma non ci sarebbe stato assortimento indipendente. Mendel viene considerato il padre della genetica perché applica leggi matematiche per spiegare il fenomeno della trasmissione dei caratteri. TERMINOLOGIA GENETICA - gene: unità fisica e fiunzionale dell’eredità interagisce con l’ambiente per la determinazione di un carattere (3,2 milairdi di paia di basi; 20 000numero di geni che è l’1% del DNA perché buona parte di esso è DNA non codificante fatto da sequenze ripetitive che regolano e servono a far lavorare in amniera specifica i geni) - allele: forme alternative di un gene ad un dato locus. ad ogni locus l’essere umano possiede 2 alleli, uno su ciascun membro di una coppia di cromosomi. determinano l’espressione di fenotipi fisiologici e/o patologici - locus: localizzazione cromosomica di un gene; per ogni locus esistono molte forme alleliche diverse - genotipo: costituzione genetica di un individuo ad un determinato gene - fenotipo: caratteristiche osservabili di un organsimo/cellula. E’ determinato dall’interaizone del genotipo con i fattori ambientali - omozigosi: presenza di 2 forme alleliche identiche di un gene - eterozigosi: presenza di 2 forme alleliche diverse di un gene MODELLI DI TRASMISSIONE E MALATTIE GENETICHE per capire la modalità di trasmissione di una patologia ereditaria o il rischio che venga trasmessa, all’interno di una famiglia si usa l’albero genealogico detto anche pedigree. Esso è composto da una serie di simboli uguali in tutto il mondo. - quadrato = mascio - tondo = femmina - simbolo pieno = manifesta il carattere considerato - simbolo vuoto = non manifesta il carattere - simbolo con pallino al centro = portatore di malattia X-linked - linea = matrimonio/unione uomo/donna - linea verticale = progenie - diagonale sul simbolo = morto - numeri romani = generazioni - numeri ordinario = figli Ci sono varie tipologie di malatgtie genetiche 1. Monogenetiche o mendeliane 2. Mitocondriali 3. Cromosomiche 4. Multifattoriali (interazione geni-ambiente) MALATTIE MONOGENETICHE/MENDELLIANE Si distingono per - trasmissione autosomica: se il gene che ne è causa, sta su 1 dei 22 autosomi - trasmissione legata al sesso o X-linked: se il gene che ne è causa sta sul cromosoma sessuale (sono 2/3 queste malattie) la malattia è dominante se basta un solo allele dominante per manifestare il carattere la malattia è recessiva se servono entrambi gli alleli recessivi tutte le malattie genetiche sono raggruppate nel catalo online OMIM. ricorda che: uno stesso gene può essere causa di più malattie e la stessa malattia può essere causata da una mutazione in geni diversi. Le malattie genetiche sono solitamente molto rare; di ogni malattia bisogna vedere quanto è frequente in una data popolazione e quindi bisogna osservare - incidenza: è la misura della comparsa di nuovi casi di una malattia in un determinato periodo di tempo - prevalenza: è la porporzione di individui di una popolazione che, in un dato momento, presentano la malattia L’incidenza con cui una malattia genetica si presenta è variabile a seconda della popolazione in cui viene studiata. In genere popolazioni isolate da un punto di vista geografico o etnico-culturale presentano frequenze in specifiche malattie genetiche più alte che nella popolazione globale Altro strumento utile in genetica è il quadrato di Punnet che consente di determinare la probabilità con cui si manifestano i diversi fenotipi/genotipi dei figli derivati dall’incrocio dei genotipi parentali. Per ogni carattere che si considera si costruisce un quadrato che viene suddiviso in 4 quadrati, simile a una vetrata. Le informazioni necessarie per costruirlo sono i genotipi dei genitori. MALATTIA AUTOSOMICA DOMINANTE Un tratto autosomico dominante si manifesta in eterozigosi (o omozigosi dominante ma in questo acso è letale la condizione), per cui basta un solo allele mutato per dare la malattia. Ogni nato malato ha sempre 1 de 2 genitori malato (Aa) Si trasmette sia a maschi che a femmine perché il gene che causa la malattia, sta su uno dei 22 autosomi. I rischi di riccorrenza sono: - se entrambi i genitori sono sani: non c’è alcun rischio della malattia - se 1 dei 2 genitori è affetto: la probabilità di trasmettere l’allele dominante è del 50% Ci sono delle eccezioni a questo modello di trasmissione per cui la malattia dominante può non presentarsi in tutte le generazioni. Si spiegano con i fenomeni di penetranza incompleta concetto quantitativo: esprime la percentuale di individui con un dato genotipo e che manifestano il carattere associato a quel genotipo Quando in eterozigosi ma non si manifesta la malattia (la penetranza completa è quando se si ha Aa si manifesta la malattia: la penentranza è del 100%); probabilmente si necessita di altri fattori/backround id natura genetica o fattori ambientali che contribuiscano all’espressione della malattia. espressività variabile: concetto qualitativo: esprime la gravità fenotipica di un certo genotipo nell’ambito di una famiglia. La malattia dovuta all’allele dominante ha dei segni clinici nel fenotipo che hanno un grado di variabilità e severità ampio e quindi in alcuni soggetti può essere moderata in altri meno. Un esempio è la progeria di Hutchinson Gilford, in cui i bambini intorno al 1 anno di vita inziano avere caratteristiche tipiche degli anziani. La frequenza di 1 ogni 4-8 mlioni. MUTAZIONE DE NOVO Può nascere un affetto da una malattia autosomica dominante da genitori che non manifestano la malattia e che quindi sono omozigoti recessivi. La causa è una mutazione de novo che avviene - durante la gametogenesi/meiosi a livello delle cellule parentali nota come mosaicismo germinale: la mutazione avviene in una cellula di un embrione che si sta sviluppando quindi tutte le cellule che derivano da essa avranno la stessa mutazione mentre le altre saranno normali. - nelle prime divisioni dello zigote detta mutazione post-zigotica Sono solitamente mutazioni che avvengono nella gametogenesi maschile visto che è più frequente di quella femminile. ANTICIPAZIONE Un fenomeno che si osserva al susseguirsi delle generazioni, in cui l’età in cui si manifestano i segni gravi della malattia, va man mano diminuendo. MALATTIA AUTOSOMICA RECESSIVA per manifestare la malattia bisogna avere almeno entrambi i genitori eterozigoti (o al massimo 1 dei 2 eterozigote e l’altro uno omozigote dominannte) si manifesta la malattia se si è omozigoti recessivi (aa) quindi bisogna avere entrambi gli alleli recessivi (aa) i genitori di un affetto sonoportatori sani della malattia visto che è recessiva, quindi non la manifestano am possono trasmetterla al figlio la malattia viene espressa in uguale misura tra maschi e femmine i rischi sono - se i genitori sono eterozigoti (Aa x Aa) del 25% - se i genitori sono omozigoti dominanti dello 0% - se uno è omozigote dominante e uno eterozigote dello 0% - se uno è omozigote recesivo e uno eterozigote è del 50%: molto rara la consanguineità ha una importanza fondamentale nelle malattie cromosomiche recessive perché condividono parte del loro patrimonio genetico quindi è probabile che entramb i hanno gameti portatori dello stesso allele recessivo (ereditato per esempio da un nonno) si uniscano generando uno zigoto malato. CODOMINANZA: I GRUPPI SANGUIGNI All’inizio del ‘900 Landsteiner (scienziato viennese) riesce a dare una spiegazione esauriente del fenomeno. Dopo aver provato a mischiare il sangue di numerosi individui e osserva il fenomeno dell’agglutinazione e intuisce che gli individui potevano essere classificati in 4 gruppi denominati: - 0: i globuli rossi non sono aglgutinati dal plasma degli altri gruppi -A -B - AB Sulla molecola del globulo rosso c’è un antigene: una molecola proteica che viene fatta da un gene. l’antigene di partenza è H; poi viene poi modificato con l’aggiunta di zuccheri differenti e quindi viene poi fuori l’antigene A o B. Le proteine/enzimi che mettono gli antigeni mediano il legame tra la molecola di base e i zuccheri aggiunti attraverso l’enzima prodotto dal gene. I gruppi sanguigni sono detrminati dai geni che codificano gli enzimi. Ci sono 3 possibili alleli a determinare i gruppi snaguigni - Ia: dominante - Ib: dominante - i: recessivo Un individuo con gruppo sanguigno - A può avere alleli Ia;Ia oppure Ia;i - B può avere alleli Ib;Ib oppure Ib;i - AB ha tutti e 2 gli alleli dominanti Ia;Ib (esistono 2 geni dominanti che si esprimono entrambi come dominanti): Il modello di trasmissione dei gruppi sanguigni presenta la codominanza: entrambi gli alleli dominanti si esprimono - 0 ha tutti e 2 gli alleli recessivi i;i EREDITARIETA’ X LINKED è dovuto a mutazioni di geni presenti sul cromosoma X sessuale. Bisogna considerare quale è il sesso del genitore affetto e se il figlio che l’ha eereditata è maschio o femmina. Anche in questo caso ci possono essere mutazioni de novo quindi che nascono figlie femnmine malati da madre sana e padre sano Si distinguono in malattie X-linked recessive - la femmina raramente è malata perché deve avere entrambi i cromosomi X con quel gene recessivi quindi deve avere necessariamente padre malato e madre o portatrice o malata - se la femmina ha 2 figli maschi affetti è sicuramente portatrice obbligata - si trasmette ai maschi perché hanno un solo cromosoma X (gene SRY è il più importante e serve per la determinazione del sesso ins enso maschile) mentre nella donna ce ne sono 2. - figli maschi malati nascono sia se il padre è malato sia se è sano e sia se la madre è malata o portatrice - il modello di tarsmissione è detto a zig zag: maschi malati hanno una mamma portatrice ma non trasmette la malattia ai figli maschi perché dal padre ricevono il cromosoma Y mentre le femine saranno sicuramente portatrici obbligate esempi di malattie sono: a. daltonismo b. ritardo mentalke X fragile c. distrofia muscolare malattie X-linked dominanti sono molto rare perché sono letalei in emizigosi - i maschi affetti trasmettono il carattere a tutte le figlie femmine ma non ai figli maschi - le femmine affette lo trasmettono a tutti i figli, sia maschi che femmini esempi di malattie sono: a. emofilia b. ipofosfatemia INATTIVAZIONE DEL CROMOSOMA X Tra maschi e femmine ci dovrebbe essere diverso prodotto genico dei geni situati sul cromsooma X perché le femmine hanno 2 cromosomi X mentre i maschi 1 ma in realtà questo non si verifica. Nelle femmine eterozigoti per i geni localizzati sul cromosoma X una possibile causa dell’espressività variabile dei caratteri relativi è rappresentata dal fenomeno di Lyon: 1 dei 2 cromosomi X delle femmine viene funzionalmente inattivato, fenomeno noto anche come lionizzazione. questo fenomeno avviene durante la vita embrionale e il cromosoma che si inattiva può essere, casualmente, o materno o paterno e rimane tale quello per tutta la vita dell’individuo. la conseguenza di tale inattivazione fa si che le femmine siano “mosaici” (perfetti 50% e 50%) quindi ricche di cellule in cui c’e disattivazione del cromsooma X materno e altre in cui l’X disattiavto è paterno. Per esempio, la G6PD è un enzima che viene specificato da un gene sull’X che se nel maschio non funziona causa il favismo mentre nelle femminecon l’inattivazione di uno dei due X non hanno la malattia perché in alcune cellule è inattivo il cromosoma col gene funzionante e in altre quello non funzionante. spesso, per esempio, si esprime qualche segno della malattia come quando l’80% delle cellule hanno attivo il cromosoma col gene mutato e il 20% lo hanno invece inattivato. I cormosomi che si inattivano sono 2n-1 quindi se ci sono 2 cormosomi X, quelli inattivi sono 1; il cromosoma X inattivo è detto corpo di Barr (trovato da Lyon nel nucleo delle cellule femminili). Il maschio non ha un corpo di Barr ma se è affetto da sindrome di Klinefelter che ha 2 cromosomi X hanno 1 corpo di Barr. la femmina affetta da sindrome della superfemmina ha 2 corpi di Barr EREDITA’ MITOCONDRIALE I mitocondri hanno DNA con geni che possono essere mutati. Il DNA è circolare e ricorda quello batterico/procariotico Ha un doppio filamento ed è stato sequenziato. Può duplicarsi e essere trascritto. possono esserci da 2 a 10 molecole di DNA I geni sono continui e non hanno introni quindi il 100% del DNA mitocondriale viene trascritto; non ci sono istoni perchè non si condensa ma viene tarscritto tutto. E’ molto piccolo 16 000 paia di basi che ospitano 37 geni noti che codificano per - 2 per RNA mitocondriale - 22 per tRNA mitocondriali - 13 geni per le proteine facenti parti di complessi enzimatici deputati alal fosforilazione ossidativa le malattie mitocondriali sono un gruppo eterogeneo di patologie che portano alterazioni nella funzione dei mitocondri, che producono energia (sottoforma di molecole di ATP); ha una membrana esterna (che consente il apssaggio di altre proteine codificate dal nucelo della cellula in cui il mitocondrio si trova) e altre interne che ne aumentano la superficie. il numero di mitocondri varia nelle varie tipologie di cellula la teoria endosimbiontica definisce i mitocondri come organelli autonomi che poi sono entrati nella cellula eucariotica dove poi è rimasto. Nella cellula uovo e negli spermatozoi ci sono i mitocondri ma nello spermatozoo ci sono mitocondri sono nel colletto di giunzione tra testa e coda, per produrre energia affinche si possano muovere. Al momento della fecodnazione nella cellula uovo entra solo la testa che ha il nucleo quindi il amteriale genetico mentre la coda si stacca e rimane fuori insieme ai mitocondri. Per cui lo zigote riceve i suoi mitocondri e il genoma mitocondriale solo dalla madre per cui l’eredità delle malattie mitoocndriali viene definita matrilineare o non mendeliana/citoplasmatica. Se la madre è affetta, indistintamente tutti i figli sono affetti. Se il padreè affetto, la malattia non viene trasmessa. La trasmissione della malattia nella stessa famiglia e tra altre famiglie presenta - diversa età di esordio della amlattia - diverso livello di gravità - diversi tessuti coinvolti (nervoso e muscolare principalmente) perché si presenta il fenomeno della eteroplasmia: ci sono gardi di severità della malattia variabile, sulla base della quantità di mitocondri sani e mutati trasmessi nella cellula uovo, più sono i mitocondri mutati, maggiore è la severità della malattia. I disturbi sono solitamente nei musucoli, di natura cardiaca e neurologica, negli occhi o orecchie.