Patología: Lesión, adaptación y muerte celular PDF

**PATOLOGÍA** **LESION, ADAPTACION Y MUERTE CELULAR** La célula es una entidad dinámica que se encuentra en continuo cambio con multitud de reacciones químicas que se generan en su interior. Cuando las células se encuentran con diversos tipos de estrés o de estímulos patológicos, pueden sufrir un...

**PATOLOGÍA** **LESION, ADAPTACION Y MUERTE CELULAR** La célula es una entidad dinámica que se encuentra en continuo cambio con multitud de reacciones químicas que se generan en su interior. Cuando las células se encuentran con diversos tipos de estrés o de estímulos patológicos, pueden sufrir un proceso de adaptación para alcanzar un nuevo estado de equilibrio, de modo que se preserven su viabilidad y su función. Las principales respuestas adaptativas son hipertrofia, hiperplasia, atrofia y metaplasia. Si se supera la capacidad de adaptación o si el estrés externo es inherentemente nocivo, se produce una lesión celular. El daño en la célula es irreversible cuando se daña la permeabilidad de la membrana celular y la permeabilidad de la membrana mitocondrial, y secundario a esto, daño en el núcleo y en las otras organelas. Conocer cómo se comporta la célula ante una lesión: - Las células se encuentran en un medio homeostático (equilibrio). - Lesión irreversible = Muerte celular. La célula está constituida por muchas organelas, entre las más importantes están: - [Membrana celular:] la membrana celular está dividiendo el interior de la célula. Está compuesta por doble capa de fosfolípidos. Sirve para hacer un intercambio según se necesite de metabolitos. - [Mitocondria:] encargadas de realizar la respiración celular, un conjunto de reacciones químicas mediante las cuales la célula obtiene energía, actúan, por tanto, como centrales energéticas de la célula y sintetizan ATP. - [Núcleo:] es el centro de control celular y encierra la información genética que le otorga a cada célula las características morfológicas, fisiológicas, bioquímicas, que le son propias. - [Citoplasma:] es el material comprendido entre la membrana plasmática y la envoltura nuclear, está compuesto por dos partes: 1. Citosol: consiste principalmente agua, con iones moléculas disueltos, moléculas pequeñas y macromoléculas solubles en agua. 2. Ribosomas: son complejos supramoleculares encargados de ensamblar proteínas a partir de la información genética que les llega del ADN transcrita en forma de ARN mensajero. - [Retículo endoplasmático rugoso]: una red de membranas interconectadas, que forman canales dentro de la célula. - [El citoesqueleto:] en los casos de que las células no se mueven, se necesita para la estructura general y para en los casos en que se mueven, es importante para activar su movimiento. - [El aparato de Golgi:] está cerca al núcleo y lleva procesos de enzimas, proteínas que son liberadas después en vesículas al citoplasma. - [El retículo endoplasmático liso:] es una red de membranas interconectadas, formando canales dentro de la célula. Es un sitio para la síntesis y metabolismo de lípidos. También contiene enzimas para detoxificar químicos, incluyendo drogas y pesticidas. **Proteínas de estrés celular** La célula tiene unas proteínas que se conocen como proteínas de estrés que están asociadas a unos momentos que necesita la célula para limpiar lo que esta malo. Se liberan ante estímulos nocivos como: - Calor. - Hipoxia. - Radiación. - Infecciones. Son citoprotectoras: - Proteínas de choque térmico: acompañantes. - [Ubiquitina:] sustancia que elimina proteínas viejas o desgastadas que son degradadas por el proteosoma - Minimizan la lesión celular. - Protegen contra diferentes tipos de daños. [Autofagia:] es el proceso en el que una célula descompone y recicla sus propios componentes dañados o envejecidos para mantener su salud y funcionalidad. [Heterofagia:] es el proceso mediante el cual las células ingieren y digieren materiales externos, como bacterias o partículas, para defender al organismo y eliminar desechos. **Fenómenos adaptativos:** como se acomoda la célula ante nuevas circunstancias. Se adapta o no lo hace, esto es según el tipo de célula, el estímulo y el tiempo de este. Dependiendo del origen del cambio del medio la célula se adapta para mejorar o para morir. Para que se genera una adaptación el estímulo tiene que ser más lento pero constante. Un estímulo intenso genera una lesión. Si esta adaptación no es suficiente, va a haber una lesión o muerte celular según el estímulo. Esa lesión celular va a ser reversible e irreversible (muerte celular). La muerte celular tiene dos cambios morfológicos celulares; necrosis y apoptosis. Las adaptaciones fisiológicas suelen representar respuestas de las células a la estimulación normal por hormonas o sustancias químicas endógenas (p. ej., aumento de tamaño por inducción hormonal de la mama y del útero durante el embarazo). Las adaptaciones patológicas son respuestas al estrés que permiten que las células puedan modular su estructura y función para evitar, de este modo, la lesión. El fenómeno adaptativo siempre va a ser reversible si se quita el estímulo. Una lesión adaptativa puede volverse a una adaptación celular. Presentan cambio en:  **1. Hipertrofia:** - - - - - - - - - - - - - - - - - **2. Hiperplasia:** - Aumento en el número de células. Solo se da en células que se puedan dividir. - Mecanismos: acción combinada de factores de crecimiento alfa, citocinas (TNF alfa e interleucina 6). Las células deben ser estimuladas por acción de mitógenos. La norepinefrina y la insulina potencian los efectos de los factores de crecimiento y de las citoquinas. La interrupción del crecimiento se debe a la acción de factores inhibidores del crecimiento beta. - La hiperplasia puede ser patológica o fisiológica. En ambos casos, la proliferación celular se estimula mediante factores de crecimiento sintetizados por diversos tipos celulares. - En la hiperplasia hay un estímulo que no estaba (corte del hígado u hormonas) para que haya división celular en esas células, induce un crecimiento en el número de células que producen todo eso. Tiene que ver con regeneración y reparación. - [Hiperplasia fisiológica:] estimulación hormonal: Puede ser el aumento de las mamas en la pubertad, aumento de número de células y canales. Compensadoras: en la medula ósea (anemia aguda o hemolítica), el hígado es la más importante de las hiperplasias, se corta un pedazo y hay proliferación y se regenera (los estímulos para la hiperplasia son factores de crecimiento polipeptídicos producidos por los hepatocitos remanentes, así como por células no parenquimatosas del hígado). - [Hiperplasia patológica: t]ienen que ver con estimulación hormonal, pero estas tienen un riesgo. Estimulación hormonal excesiva. Producción local de factores de crecimiento que actúan sobre las células diana (verrugas). Desaparece cuando el estímulo desaparece. La mayoría de las formas de hiperplasia patológica están causadas por una estimulación excesiva de tipo hormonal o de factores de crecimiento. Por ejemplo, después de un período menstrual normal hay un brote de proliferación epitelial uterina que, habitualmente, se halla regulada, estimulada por hormonas hipofisarias y estrógenos ováricos, e inhibida por la progesterona. Sin embargo, si se altera el equilibrio entre el estrógeno y la progesterona, se produce una hiperplasia endometrial, causa común de un sangrado menstrual anómalo. La estimulación por factores de crecimiento se halla también implicada en la hiperplasia asociada a ciertas infecciones víricas; por ejemplo, los virus del papiloma causan verrugas cutáneas y lesiones en las mucosas compuestas de masas de epitelio hiperplásico. En este caso, los factores de crecimiento pueden ser codificados por los genes víricos o por los de las células del huésped infectadas. Las pacientes con hiperplasia del endometrio tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer endometrial, y ciertas infecciones por virus del papiloma predisponen a la aparición de cánceres cervicales. - Hiperplasia de endometrio produce sangrado anormal, se engruesa endometrio y no se puede irrigar adecuadamente la parte distal y se va a escamar. Hay un aumento de la actividad estrogénica. La obesidad, pacientes hipertensos, diabéticos, por otra vía se va a generar estrógenos y por eso son más propensos a obtener esta hiperplasia. Esta hiperplasia y la de las mamas tienen riesgo de producir cáncer. - Hiperplasia de la glándula tiroides, hay un aumento de tamaño por las hormonas, ya que hay disminución de la captación de yodo, hormonas tiroideas, como hay poco yodo, la TSH hace mayor proliferación celular. Se genera así el bocio, que puede resultar en disfagia. Se genera también algo de hipertrofia. - Hiperplasia de la próstata, también tiene que ver con hormonas. Esta no produce riesgo de cáncer. Las personas sufren de micción y nicturia. Aumenta la acción de las glándulas, se afecta más la zona transicional. Al ocurrir problemas de micción, esto generará una hiperplasia del músculo detrusor y posteriormente esto generará trabéculas en la vejiga, lo cual podría decir que tan grave es la hiperplasia. - Hiperplasia de piel (verrugas) hay hiperplasias por ejemplo en la piel cuando se forman las verrugas generalmente asociadas al estímulo de la infección viral lo que produce la verruga más no a un estímulo hormonal. Hiperplasia del epitelio en dermatitis. - La diferencia de la neoplasia con la hiperplasia es: si le quito el estímulo hormonal en la hiperplasia esta se detiene, pero en la neoplasia si se quita el estímulo esta no para debido a que la neoplasia es autónoma. **3. Atrofia:** - Disminución del tamaño y de la cantidad de las células. - Para sobrevivir a un medio hostil. Entonces optimiza y minimiza su uso. - Hay una disminución de la síntesis de proteínas. - [Causas de atrofia:] por desuso (inmovilidad por discapacidad o envejecimiento), por denervación (polio mielitis, seccionamiento de un nervio), por reducción de la irrigación (aterosclerosis, atrofia cerebral), por nutrición inadecuada (desnutrición sin edema), por disminución del estímulo endocrino (en el embarazo) y por presión (tumores). Se puede dar por involución (timo). - En la atrofia la célula sufre cambios importantes ya que no son necesarias tantas organelas en las células, entonces se deben comenzar a adaptar, hay disminución en la síntesis de proteínas, formación de vacuolas autofágicas, gránulos de lipofucsina, disminución de ATP. Esto es un fenómeno adaptativo; básicamente hay disminución de la función celular. - Una causa de sangrado uterino es la atrofia. - La atrofia se acompaña también de un aumento de la autofagia, lo que da lugar a un incremento del número de vacuolas autofágicas. Es un mecanismo de defensa celular porque tienen pocos estímulos por parte de los factores de transcripción, entonces la célula intenta economizar su rendimiento por lo cual, las vacuolas autofágicas envuelven diversas organelas para producir un fagosoma que se va a fusionar con un lisosoma que tenga enzimas que van a destruir ese contenido y van a reciclar proteínas y otros contenidos. El pigmento de lipofucsina es uno de los contenidos que no son capaces de disolverse por la acción de las vacuolas autofágicas, el pigmento demuestra envejecimiento celular, peroxidación lipídica. El pigmento no va a producir ninguna alteración, solamente es como el residuo de una lesión. La célula ingiere su propio contenido, hay liberación de material del citoplasma hacia los lisosomas. **4. Metaplasia:** - Cambio de un epitelio maduro por otro maduro, puede ser del epitelio, pero también puede ser del mesénquima. La metaplasia como tal no es problema, la cosa es que si el estímulo persiste se dará displasia y luego carcinoma, esto se traduce en cáncer. - Reprogramación genética de las células madres. Los factores predisponentes, si persisten, dan cambios displásicos. - Ej: esofagitis por reflujo: genera que el epitelio escamoso se vaya desnudando (erosionando o ulcerando) y se pierde el epitelio plano estratificado dejando vulnerables a las células madres, lo que sucede es que se re configuran las células y no serán ya parte de un epitelio plano estratificado, sino que se convertirán en cilíndricas que tienen moco y son más resistentes a este medio tan ácido. Es una adaptación, en los fumadores donde el epitelio bronquial se vuelve plano estratificado y este es más resistente, pero se pierden los cilios que son de vital importancia para barrer el moco es por esto que estos paciente tosen mucho para tratar de sacar el moco acumulado. - El epitelio escamoso estratificado «duro» puede ser capaz de sobrevivir en circunstancias que el epitelio especializado más frágil no toleraría. Aunque el epitelio escamoso metaplásico tiene ventajas para la supervivencia, se pierden importantes mecanismos protectores, como la secreción de moco y la eliminación de materias en forma de partículas por los cilios. Por tanto, la metaplasia epitelial es una espada de doble filo; además, las influencias que inducen la transformación metaplásica, si son persistentes, pueden predisponer a la transformación maligna del epitelio. - Metaplasia del estómago, más común que el barre. - Metaplasia del bronquio, hay posibilidad de formar displasia y posteriormente, un carcinoma. - Si el estímulo no para, puede ser predictor de cáncer. - Ej: en el epitelio del cérvix uterino es muy común que ocurran inflamaciones entonces este epitelio para resistir es normal que se torne escamoso. - Para decir que hay esófago de barre, es necesario encontrar allí células caliciformes. - [Metaplasia mesenquimal:] Miositis osificante, [ ] debido a un trauma o en pacientes que hacen pesas y sufren microrupturas de hueso se estimula el tejido adyacente y genera fibrosis (depósito de colágeno en el tejido) y metaplasia ósea en el tejido blando (Tejido óseo reemplazando tejido conectivo). La metaplasia mesenquimal es un proceso en el cual un tipo de tejido mesenquimal, como tejido conectivo, hueso, cartílago o músculo, se transforma en otro tipo de tejido mesenquimal. - Displasia: crecimiento anormal de células que puede llevar a una pérdida de la estructura y función normal del tejido, y puede ser un precursor de cáncer. Displasia puede ocurrir en diversos tejidos, como el epitelio. **LESIÓN CELULAR** Si la célula después del proceso adaptativo no aguanto más, empiezan unos cambios de estrés o daño y la célula entra directamente en una ''lesión celular'' y esto puede ser por intermedio de la adaptación o puede ser directamente una lesión aguda.   - [Lesión irreversible:] es la muerte celular, necrosis y apoptosis. Cuando el daño en las membranas es intenso, las enzimas salen de los lisosomas, penetran en el citoplasma y digieren la célula, lo que da lugar a la necrosis. Los contenidos celulares salen también a través de la membrana plasmática dañada y desencadenan una reacción en el huésped (inflamación). La necrosis es la vía principal de muerte celular en las lesiones más comunes, como las resultantes de isquemia, exposición a toxinas, diversas infecciones y traumatismos. Cuando una célula caar patológica. Además, la Zt no induce una respuesta inflamatoria para adaptarse a su papel en determinados procesos fisiológicos - [Lesión reversible:] es transitoria, si el estímulo cesa rápidamente puede recuperarse la célula. Los cambios en este tipo de lesión son; el edema, hinchazón o tumefacción celular, y el cambio graso o esteatosis principalmente en hígado y corazón. Hay disminución de fosforilación oxidativa, del ATP, edema celular por cambio en concentración de iones. [Mecanismos de lesión celular:] - La respuesta celular frente a un estímulo lesivo depende de su naturaleza, duración e intensidad. Así, unas dosis bajas de toxinas o una breve duración de la isquemia pueden llevar a una lesión celular reversible, mientras que unas dosis de toxinas mayores o unos intervalos isquémicos más prolongados pueden dar lugar a una lesión irreversible y muerte celular. - Las consecuencias de la lesión celular dependen del tipo, estado y capacidad de adaptación de la célula lesionada. La misma lesión tiene desenlaces muy diferentes dependiendo del tipo celular; así, el músculo esquelético estriado de la pierna se acomoda a la isquemia completa durante 2-3 h sin lesión irreversible, mientras que el músculo cardíaco muere pasados solo 20-30 min. - La lesión celular se produce por diversos mecanismos bioquímicos que actúan sobre varios componentes celulares esenciales. - Cualquier estimulo lesivo puede activar de forma simultánea múltiples mecanismos interconectados. - Puede perderse la función celular mucho antes de que se produzca la muerte celular, y los cambios morfológicos de la lesión celular (o muerte) se aprecian mucho después. [Causas de lesión celular:] - Genéticas: defectos como las anomalías cromosómicas o defectos sutiles que son detectables con exámenes de expresión génica. Los defectos genéticos pueden causar lesión celular debido a deficiencia de proteínas funcionales, como las enzimas en los errores innatos del metabolismo, o a acumulación de ADN dañado o de proteínas mal plegadas, y ambas desencadenan la muerte celular cuando ya no se puede producir su reparación. - Enfermedades nutricionales: por exceso de nutrientes como la obesidad, hígado graso, aterosclerosis, hiperlipidemia o por falta de nutrición, exceso de hierro y vitaminas. - Enfermedades inmunitarias: en las que los anticuerpos van a atacar el organismo propio. - Enfermedades endocrinas: por exceso como en la hiperplasia endometrial que puede dar lugar a una neoplasia o por defecto de la actividad hormonal. - Agentes físicos: traumas mecánicos, accidentes, heridas violentas, quemaduras, radiación, etc. Que es un daño o alteración orgánica o funcional de los tejidos. - Agentes químicos: intoxicación por muchos agentes, ej.: envenenamiento, fármacos - Enfermedades infecciosas: de cualquier origen. Virus, bacterias, protozoos. - Anoxia: habitualmente secundarias a alteraciones respiratorias y de circulación. - Hipoxia: produce lesión celular reduciendo la respiración aeróbica oxidativa. Dependiendo de la gravedad del estado hipóxico, las células pueden adaptarse, sufrir lesión o morir. - Trauma: alteración orgánica o funcional de los tejidos, incluyen traumatismos mecánicos, temperaturas extremas, cambios súbitos de presión atmosférica, radiación y descarga eléctrica. - Reacciones inmunológicas: en ocasiones reacciones inmunológicas pueden producir lesión celular. Ej. Reacción anafiláctica. En la lesión reversible, van a ver cambios, como edema celular, edema del retículo endoplásmico. Se altera la membrana celular, se forman ampollas, pero no se rompe. También se forma mielina. En lesión irreversible, se rompe la membrana celular, hay daño mitocondrial. En la apoptosis, se da condensación de la cromatina. Se fragmenta el núcleo, y se forman cuerpos apoptóticos (constituidos por pedacitos y núcleo y citoplasma). +-----------------------------------+-----------------------------------+ | Lesión celular reversible | Lesión celular irreversible | | | | | - Se daña la función celular | - Hay alteraciones bioquímicas | | | severas. | | - Se genera edema celular | | | (puede llegar a un edema en | | | la mitocondria, a la | | | distención del RE). | | | | | | - Membrana celular alterada. | | +-----------------------------------+-----------------------------------+ 1. **Lesión reversible:** daño que cesa, se da una adaptación celular y se da cuando el daño es crónico y no es tan severo. Hay edema*,* tumefacción celular, cambio a graso, etc. El daño es reversible puede ocurrir que: 1. Un grupo de células ya están muertas. 2. No hay células muertas o se pueden recuperar. [Cambios típicos de lesión celular reversible:] - Tumefacción celular. Se edematiza (el resultado del fracaso de las bombas de iones dependientes de energía de la membrana plasmática, lo que lleva a la incapacidad para mantener una homeostasis iónica e hídrica). La primera manifestación de casi todas las formas de lesión en las células - Cambio graso (esteatosis). Se produce en la lesión hipóxica y en varias formas de lesión tóxica o metabólica y se manifiesta por el aspecto de vacuolas lipídicas pequeñas o grandes en el citoplasma. - Mitocondrias edematosas. - Dilatación del retículo endoplásmico. El RE liso participa en el metabolismo de distintas sustancias químicas y las células expuestas a las mismas presentan hipertrofia del RE como respuesta adaptativa. - Alteraciones de la membrana. - Alteraciones nucleares. La cromatina del núcleo se puede concentrar, siendo más oscura. **En la lesión celular irreversible:** disminuye el ATP (debido a hipoxia), lesión de la mitocondria (fundamental), Entrada de calcio a la célula (entra desde afuera y desde adentro de la célula), las especies reactivas de oxígeno, la lesión de la membrana (se relaciona con el citoesqueleto y la membrana celular), proteínas mal plegadas. En la hipoxia se genera energía mediante glucolisis anaerobia, lleva a una disminución del pH intracelular y a una menor actividad de muchas enzimas celulares. En la isquemia hay reducción del riego sanguíneo con compromiso del aporte de los sustratos para la glucolisis. Hipoxia: disminución de la síntesis de ATP, lesiones mitocondriales (extravasación de proteínas proapoptoticas, disminución en las funciones dependientes de energía), entrada de calcio (aumento en la permeabilidad de las mitocondrias y activación de múltiples enzimas celulares), aumento de ERO (estrés oxidativo, lesiones en los lípidos, proteínas y ADN), lesión de la membrana (en la plasmática hay una pérdida de componentes celulares, genera pérdida de la homeostasis de los líquidos e iones, y en la lisosomal, digestión enzimática de los componentes celulares y la célula muere por necrosis), y por último el mal plegamiento de las proteínas, a causa de lesión del ADN (activación de las proteínas proapoptotica, de caspasas). La depleción de ATP prolongada o empeorada causa una desestructuración del aparato sintético de proteínas, que se manifiesta en forma de desprendimiento de los ribosomas del RE rugoso (RER), con la consiguiente reducción en la síntesis de proteínas. Disminución del ATP: la típica en la hipoxia. Diferencia entre hipoxia e isquemia. - Hipoxia: disminución en la cantidad de oxígeno. - Isquemia: falta de irrigación de la célula o un tejido. Están conectadas. En la lesión hipóxica disminuye el ATP porque hay disminución de la fosforilación oxidativa, que desencadena en tres cosas: - Disminución de la bomba sodio potasio: empieza a entrar mucho sodio y agua con calcio a la célula y sale potasio, esto produce edema celular, retículo citoplasmático, mitocondria y pérdida de microvellosidades. - En la hipoxia se produce ATP por otro medio que es la glucolisis anaerobia, esta glucolisis anaerobia disminuye el glucógeno y aumenta el ácido láctico disminuyendo el PH, se presenta una acidosis. En la isquemia ya no hay posibilidad de hacer glucolisis anaerobia, esta es la diferencia bioquímica entre la hipoxia y la isquemia. Los cambios que suceden acá de disminución del PH condensan la cromatina (pignosis). - Disminución en la síntesis de proteínas y se depositan lípidos que es uno de los cambios en la esteatosis en el hígado al haber hipoxia, desnutrición, diabetes mellitus. En la mitocondria: si disminuye el aporte de oxígeno o hay alguna lesión en la mitocondria (cuando se hace radioterapia, se altera la mitocondria). Hay disminución del ATP, aumento de los radicales libres que producen necrosis, aunque también la disfunción de la mitocondria puede producir apoptosis porque la mitocondria posee unas proteínas de la familia de la Bcl-2 que pueden ser pro-apoptoticas y antiapoptoticas y hay alteración cuando hay salida de proteínas pro-apoptoticas. [Alteración del Calcio] - Si se altera la bomba de sodio va a entrar más calcio del exterior, pero también se activa el calcio a nivel citosólico que está amarrado a la mitocondria o al retículo endoplásmico. - El aumento en las concentraciones de Ca2+ intracelular da lugar también a la inducción de la apoptosis, mediante la activación directa de caspasas y al aumentar la permeabilidad mitocondrial. Se liberan cuatro enzimas cuando se altera el calcio: - Fosfolipasa: ataca fosfolípidos de la membrana. - Proteasa: ruptura de los ribosomas y del citoesqueleto. - Endonucleasa: lesión del núcleo. - ATPasa: disminución del ATP. **Radicales libres** Un electrón suelto que es muy reactivo, es libre, actúa muy rápido, pero se descompone muy rápido y hacen mucho daño. Se producen normalmente en las reacciones de oxidación reducción. Se producen en la radiación ultravioleta, la radioterapia (destruyen la célula tumoral), en la inflamación se producen, los fármacos general radicales libres, los metales de transición (hierro), óxido nítrico. Al ser generados en las células, atacan ávidamente los ácidos nucleicos, así como una variedad de proteínas y de lípidos celulares. Además, los radicales libres dan comienzo a reacciones autocatalíticas; las moléculas que reaccionan con radicales libres son convertidas a su vez en radicales libres, propagando de este modo la cadena de daño. En condiciones normales, las ERO se producen en pequeña cantidad en todas las células durante las reacciones de oxidación-reducción (redox) que tienen lugar durante la respiración mitocondrial y la producción de energía. En este proceso, el oxígeno molecular es reducido de forma secuencial en las mitocondrias mediante la adición de cuatro electrones para generar agua. Las ERO se producen en los leucocitos fagocíticos, sobre todo neutrófilos y macrófagos, como un arma para la destrucción de los microbios ingeridos y otras sustancias durante la inflamación y la defensa del huésped. Las lesiones ocasionadas por los radicales libres dependen de la velocidad con que se producen y eliminan. Cuando la producción de ERO aumenta o el sistema de eliminación resulta ineficaz, se observa un exceso de estos radicales libres, lo que se traduce en la situación conocida como estrés oxidativo. [Mecanismo de defensa para eliminar los EROS:] - Superóxido Dismutasa. - Glutatión peroxidasa. - Catalasa. - Vitamina A, E y C y los B carotenos. [La lesión por radicales libres produce:] - Peroxidacion de los lípidos de la membrana con reacción en cadena (daño a la membrana). Las interacciones de los radicales con los lípidos producen peroxidasas, que son inestables y reactivas, y, a continuación, tiene lugar una reacción autocatalítica en cadena. - Degradación de las proteínas o mal plegamiento de las proteínas. Los radicales libres promueven los enlaces cruzados de las proteínas por mediación de sulfhidrilos, lo que da lugar a un aumento de la degradación o de pérdida de la actividad enzimática. - Lesión del ADN o mutación del ADN. Las reacciones de los radicales libres con la timina en el ADN nuclear y mitocondrial producen roturas en las cadenas sencillas. Actúan en tres sitios: en la membrana celular, en la degradación de proteínas y en el ADN. [El daño en la permeabilidad de las membranas:] - Con la disminución de la síntesis de fosfolípidos, la producción de fosfolípidos en las células puede verse reducida cuando se produce una reducción de las concentraciones de ATP, lo que lleva a una disminución de las actividades enzimáticas dependientes de energía. La menor síntesis de fosfolípidos puede afectar a todas las membranas celulares, incluidas las propias mitocondrias, exacerbando así la pérdida de ATP. - Aumento de la degradación de fosfolípidos, la lesión celular intensa se asocia a un incremento de la degradación de los fosfolípidos de la membrana debido, probablemente, a la activación de fosfolipasas endógenas por un aumento de las concentraciones de Ca2+ citosólico. - Los radicales libres del oxígeno causan lesión en las membranas celulares por peroxidación de lípidos. - La activación de las proteasas gracias al incremento del calcio citosólico puede ocasionar daños en los elementos del citoesqueleto, con la consiguiente lesión de la membrana. - Daño en la membrana mitocondrial: el daño en las membranas mitocondriales da lugar a una menor producción de ATP, que culmina en necrosis. Daño en la membrana plasmática: el daño en la membrana plasmática lleva a la pérdida del equilibrio osmótico. La lesión de las membranas lisosómicas: da lugar a la extravasación de las enzimas al citoplasma y a la activación de las hidrolasas ácidas en el pH ácido intracelular de la célula lesionada. [Lesiones del ADN:] Las células tienen mecanismos que reparan el daño en el ADN, pero si este es demasiado intenso como para ser corregido (p. ej., después de una lesión por radiación o estrés oxidativo) la célula inicia su programa de suicidio y muere por apoptosis. Se desencadena una reacción similar por unas proteínas plegadas incorrectamente, que puede ser el resultado de mutaciones hereditarias o de desencadenantes externos, como radicales libres. [Punto de no retorno.] No se sabe el punto exacto. - Incapacidad de revertir disfunción mitocondrial. - Trastorno severo de las membranas. - Daño del ADN. - Las proteínas sé liberan hacia la circulación y sé puede detectar la lesión celular. Las proteínas se liberan a la sangre y se pueden detectar en un examen. [Lesión Isquémica e Hipóxica]: la isquemia, que implica la reducción del flujo sanguíneo hacia un tejido, causa lesión celular aguda más rápidamente que la hipoxia debido a la falta de suministro de sustratos necesarios para la glucólisis. La falta de irrigación empieza como hipoxia, y cuando se acaban los recursos se llega a una isquemia (la glucolisis anaeróbica no se da). Las células isquémicas experimentan una disminución en la síntesis de ATP, daño mitocondrial y acumulación de especies reactivas de oxígeno (ERO), lo que lleva a consecuencias severas. En hipoxia, la menor generación de ATP debido a la falta de oxígeno afecta varios sistemas celulares dependientes de energía, incluyendo bombas iónicas, depósitos de glucógeno y síntesis de proteínas. La isquemia prolongada provoca una lesión irreversible, caracterizada por hinchazón mitocondrial, daño de membranas plasmáticas, acumulación de ERO, flujo masivo de calcio al interior de la célula, y necrosis celular, con posibles contribuciones de apoptosis, en pequeños casos. Se da en distintos órganos, miocardio, cerebro, miembros inferiores, dado por hipoperfusión que da la isquemia final. Disartia, parresia son síntomas en pacientes con enfermedades cerebro vasculares, puede generar neuro toxicidad, como la liberación del glutamato. Está el factor i inducible por hipoxia-bajas temperaturas, reduce el daño, actúa, como factor protector, es un regulador crucial que permite a las células adaptarse a condiciones de baja disponibilidad de oxígeno. Ataque isquémico transitorio, es un evento neurológico causado por una interrupción temporal del flujo sanguíneo en una parte del cerebro, la médula espinal o la retina. A diferencia de un accidente cerebrovascular (ACV) completo, los síntomas de un AIT son transitorios y no suelen dejar daños permanentes en el cerebro. [Lesión por Isquemia-Reperfusión:] la reperfusión, o restauración del flujo sanguíneo a tejidos isquémicos, puede paradójicamente causar la muerte celular. Este fenómeno se debe a la generación aumentada de ERO, inflamación y activación del complemento, que exacerban la lesión tisular. Durante la reperfusión aumentan las especies reactivas de oxígeno que producirán daño mitocondrial y acción de los leucocitos. En la reperfusión hay una sobrecarga de calcio que puede matar la célula. Van a llegar leucocitos por un proceso inflamatorio que tendrán enzimas y especies reactivas de oxígeno. También llegara el sistema de complemento que está ligado a anticuerpos que tienen la célula que activara el complejo de ataque a la membrana. La lesión isquémica se asocia a inflamación, que puede aumentar con la reperfusión debido a una mayor afluencia de leucocitos y proteínas plasmáticas. Los productos de los leucocitos activados pueden causar una mayor lesión tisular. La activación del sistema del complemento puede contribuir también a la lesión por isquemia-reperfusión. Las proteínas del complemento se pueden unir en los tejidos lesionados o unirse a anticuerpos que se depositan en los mismos, y la consiguiente activación del complemento genera productos intermedios que agravan la lesión celular y la inflamación. Todo esto hace que la reperfusión pueda producir daño. Cuando se reperfunde muchas de las células vivas se mueren, muchas chapaleando viven o se acaban de morir, pero algunas que estaban vivas y bien se pueden morir. Cuando una persona empieza con el dolor precordial de un infarto tiene seis horas para que le administren la droga que disolverá el coagulo, esto es un riesgo porque se puede generar lesión por reperfusión. Lesión en los miocardiocitos se puede ver cuando el paciente se muere por reperfusión. [Lesión Química (Tóxica):] las sustancias químicas causan daño celular mediante: acción directa, como el mercurio que se une a proteínas de membranas celulares, inhibiendo el transporte de ATP. Lesión química por idiosincrática, es cuando en una dosis normal se puede generar una reacción que no es inesperada. Conversión a metabolitos tóxicos, como el tetracloruro de carbono (CCl4), que se convierte en radical libre CCl3 en el hígado, causando peroxidación de fosfolípidos y daño celular progresivo. Se da porque el toxico o el fármaco que se volvió el toxico va a generar daño en la célula. O comúnmente se da por metabolitos, por unión al P450 del retículo endoplasmático liso, y estos metabolitos son los que van a generar daño, de manera indirecta. 2. **Lesión irreversible** - Necrosis. - Apoptosis. - Ruptura de la membrana citoplasmática y ruptura de la membrana mitocondrial son los criterios para que sea irreversible. - Hay figuras de mielina. - RE dilatado con proteínas sueltas. - Pérdida de ribosomas. - Ruptura lisosomal. - Condensación nuclear. - Mitocondrias con edema (los cambios son dados más que todo por el edema celular o por el depósito de grasa-esteatosis). La diferencia la muerte irreversible y muerte celular es que en la muerte celular se daña la estructura celular. Llegan moléculas de inflamación, luego macrófagos llegan, limpian el tejido para que se de la cicatrización, regeneración y reparación dependiendo la célula. **Necrosis:** puede definirse como la muerte celular patológica reconocible por algunos morfológicos. Siempre es patológica y tiene que ver principalmente con procesos inflamatorios e isquémicos. En una necrosis tubular se presenta oliguria, anuria, ya que las células muertas van a obstruir. Es el tipo de muerte celular asociada a la pérdida de la integridad de la membrana con extravasación del contenido celular y que culmina en la disolución de las células, sobre todo por la acción degradante de las enzimas sobre las células con lesiones mortales. El contenido que se extravasa de las células suele inducir una reacción local en el huésped, que se llama inflamación y que trata de eliminar las células muertas e iniciar el consiguiente proceso de reparación. Las enzimas responsables de la digestión de la célula pueden proceder de los lisosomas de las propias células que están muriendo, así como de los lisosomas de los leucocitos que son reclutados como parte de la reacción inflamatoria frente a las células muertas. Las proteínas se desnaturalizan, se reconoce gracias a ciertos signos morfológicos: [Citoplasma:] Se presenta hipereosinofilia (tinción más rosado) y pérdida de la estructura normal. Nota: Hematoxilina, tiñe los núcleos. La eosina, tiñe el citoplasma. [Núcleo]: tres acontecimientos marcan los cambios del núcleo: - Picnosis: es un cambio celular de muerte. Retracción del núcleo con condensación de la cromatina, núcleo se vuelve más hipercromático, y con forma irregular. - Cariorrexis: fragmentación del núcleo con cromatina condensada. - Cariolisis: disolución del núcleo**.** Desaparece el núcleo. Se concluye que una célula necrótica, tiene un citoplasma eosinófilo (se ve así porque hay desnaturalización de proteínas, escape de contenido celular y digestión enzimática) y sin núcleo. Hay pérdida del ARN citoplasmático, por esta razón el citoplasma se nota de color morado. En el proceso de necrosis, se liberan patrones moleculares asociados al daño (DAMP) que incluyen ATP (proveniente de las mitocondrias), ácido úrico (derivado del ADN dañado) y proteínas intracelulares que actúan como señales de muerte celular. Estos DAMPs son reconocidos por receptores específicos en los macrófagos, lo que desencadena una respuesta inflamatoria a través de la liberación de citoquinas y la activación de la fagocitosis. En el contexto de la necrosis miocárdica, se observa un aumento en los niveles de CPKMB, una enzima específica del miocardio, que sirve como marcador de daño cardíaco. En el hígado, se pueden observar las células de Kupffer (macrófagos hepáticos), las células madre intrahepáticas, y un incremento en los niveles de bilirrubinas, reflejo del daño hepático y la disfunción del metabolismo de los pigmentos biliares. Estas observaciones son fundamentales para entender la extensión del daño y la respuesta inflamatoria en diferentes tejidos afectados por la necrosis. [Tipos de necrosis:] [Necrosis coagulativa:] - Es la más común de las necrosis. - Causada por isquemia (en el riñón, por infarto). - Se ve la sombra de la célula en el tejido. - Hay desnaturalización de las proteínas y digestión enzimática. - También hay citoplasmas eosinófilos sin núcleo. - Es la necrosis típica de la lesión isquémica**,** a excepción de la del sistema nervioso. - La necrosis produce mediadores químicos, que atraen leucocitos a la zona afectada (es tejido quimio táctico). [Necrosis licuefactiva:] - Es la necrosis típica de infecciones bacterianas. Dado que los microbios estimulan la acumulación de células inflamatorias y las enzimas de los leucocitos digieren («licuan») el tejido. - Se produce daño en el tejido (en el hígado). - Se produce una cavidad con el paso del tiempo. - Leucocitos destruyen las bacterias, pero también destruyen el tejido, por esta razón se produce un absceso (acumulo de pus. y pus (células muertas fragmentas, bacterias fragmentadas, leucocitos fragmentados). Se produce fibrina, típico en procesos inflamatorios. - Se da en la necrosis dada por isquemia en el tejido nervioso. Necrosis cerebral lo primero que genera es la neurona roja, necrótica, cambios nucleares (pignosis) y el citoplasma (eosinófilo), luego llegan neutrófilos, forman cavidades y posteriormente llegan macrófagos y crean grandes cavidades. Se dice que se genera esto por las características del parénquima. [Necrosis caseosa (forma de queso):] - Es la necrosis típica de la tuberculosis. - La estructura de la microbacteria, al estar alrededor de macrófagos va a generar necrosis. [Necrosis grasa:] - Es la necrosis típica de la pancreatitis aguda. - El tejido graso envuelve y penetra el páncreas. Se da muerte celular, liberación de enzimas, se daña el tejido pancreático y el tejido graso (saponificación). En la pancreatitis sucede muerte celular y se da liberación de enzimas (lipasa, amilasa). Esa muerte células hará que se liberen las enzimas y se dañe el tejido pancreático junto con el tejido adiposo. Esa mezcla de enzimas más el tejido graso produce una necrosis grasa enzimática. A esto se le ha conocido como la saponificación de las grasas. - Hay otro tipo de necrosis grasa en la mama, y en algunos lipomas. - Se da en el páncreas y en la mama, también se ha observado necrosis grasa en algunos lipomas que se necrosan. [Necrosis Fibrinoide:] - Típica por vasculitis por complejos impunes. - Se produce en un tipo especial de reacciones, las reacciones de complejos inmunes (antígeno-anticuerpo), estos complejos se depositan en un órgano y ahí los leucocitos reconocen el complejo y liberan sus enzimas y producen necrosis fibrinoide. - Se puede dar en los vasos, piel, glomérulo. - No se puede apreciar macroscópicamente. [Necrosis gangrenosa:] - Isquemia de una extremidad e infección. - La gangrena es una necrosis asociada a una infección generalmente por medio anaerobio. Generalmente es por necrosis isquémica asociada a una infección. Algunos la dividen en gangrena seca y gangrena húmeda. - Gangrena seca: es la misma necrosis isquémica de una extremidad. - Gangrena húmeda: es cuando hay una infección. - La necrosis por frío produce gangrena sin infección (ir al nevado, se congelan y se deben cortar los pies). - La gangrena de furnier: es una gangrena que se da a nivel de los tejidos blandos de los genitales y se mete por dentro de los genitales, es una gangrena que se debe hacer gran drenaje. - El pie diabético tiene varias complicaciones, una de ellas es la mala irrigación junto con mala inervación, un pie diabético puede llevar a una gangrena. [Infarto:] se dice que es un infarto gracias a los cambios de los vasos. Patrones del infarto: Tamaño y distribución del vaso afectado. Velocidad de desarrollo y duración de la oclusión. Demandas metabólicas del miocardio. La extensión del riesgo colateral. **Apoptosis:** el otro tipo de lesión celular es la apoptosis, es una vía de muerte celular en la que las células activan enzimas capaces de degradar el ADN de la propia célula, así como las proteínas nucleares y citoplasmáticas. La célula muerta es eliminada rápidamente antes de que sus componentes se hayan liberado y, por tanto, la célula muerta por esta vía no desencadena una reacción inflamatoria en el huésped. Es una degradación del ADN de la propia célula, pero no tiene nada que ver con la inflamación ni con la hipoxia o con los daños externos celular, esa propia célula es la que produce eso, por ello se le da el nombre de muerte celular programada, pero no es que este programada, es que la célula después de determinados estímulos recibe la orden de que ya no más. Es una muerte organizada. No genera inflamación, pero se puede encontrar en zonas inflamatorias. Al contrario de la necrosis no produce ruptura de membrana. - La membrana celular se mantiene intacta. - No hay reacción inflamatoria secundaria. - Genera cuerpos apoptóticos. - Atracción de fagocitos. - Activación de caspasas (proteasas); para producir apoptosis se debe activar las capasas. La apoptosis se produce en muchas situaciones normales y sirve para eliminar células potencialmente dañinas y otras que han sobrevivido a su utilidad. Asimismo, es un acontecimiento patológico cuando las células son dañadas más allá de una posible reparación, sobre todo cuando el daño afecta al ADN o a las proteínas de la célula; en estas situaciones, la célula dañada irreparablemente es eliminada. [Apoptosis fisiológica: ] - La embriogénesis. - La involución de los tejidos dependientes de hormonas con la privación hormonal, tal como sucede en la degradación de las células endometriales durante el ciclo menstrual, y la regresión de la mama en la lactancia después del destete. - En la menopausia. - Cuando hay un tejido que prolifera permanentemente como las células epiteliales, o del intestino. - En la educación tímica en donde había unos linfocitos que eran reactivos contra células propias y que por ello había que destruirlos, esta destrucción se da por apoptosis. En algunos casos el timo cumple con una función insuficiente ya que deja salir algunas células que son autorreactivas hacia la circulación, pero luego allí son identificadas y destruidas por apoptosis también. - Muerte de células que han cumplido su finalidad útil, como los neutrófilos en una respuesta inflamatoria aguda y los linfocitos al final de la respuesta inmunitaria. En estas situaciones, las células sufren apoptosis porque se ven privadas de las señales de supervivencia necesarias, como los factores de crecimiento. [Apoptosis patológica:] - Afectación del ADN como en la radioterapia, algunos fármacos producen la afectación del ADN. - Acumulo de proteínas mal plegadas producen cambios degenerativos en el sistema nervioso central como en la enfermedad de Alzheimer, parkinson. - Lesión celular en ciertas infecciones, sobre todo en las infecciones víricas, en las que la pérdida de células infectadas se debe, en gran parte, a muerte apoptósica que puede ser inducida por el virus (como en las infecciones por adenovirus y por el virus de la inmunodeficiencia humana) o por una respuesta inmunitaria del huésped (como en la hepatitis vírica). - Atrofia patológica en órganos parenquimatosos después de la obstrucción de conductos, como sucede en el páncreas, la glándula parótida y el riñón. Esta vía de la apoptosis tiene 2 vías: - La vía intrínseca mitocondrial: proteínas BCL2, en donde hay tanto proteínas que inducen a la apoptosis como proteínas que la inhiben. Aumenta la permeabilidad de la membrana externa mitocondrial, se libera citocromo e, indica que la célula no está sana. BCL2 inicía la apoptosis. - La vía extrínseca o receptor de la muerte: (hepatitis viral). TINF tipo 1 - Proteína FAS, a estos receptores se les unen las células I, con antígenos propios (células tumorales o infectadas por virus) para formar complejos que activan las caspasas. Estas dos vías concluyen en la activación de las caspasas. Hay caspasas iniciadoras y ejecutoras, esas caspasas van a activar endonucleasas que van a fragmentar el ADN ósea el núcleo y ruptura del citoesqueleto, y luego como rompen el citoesqueleto, y rompen el núcleo, pedacitos de núcleo y pedacitos de citoplasma van a producir los cuerpos apoptóticos, los cuales después desaparecen por los macrófagos, ya que estos macrófagos van a fagocitar a esos cuerpos apoptóticos, pero allí no va a haber respuesta inflamatoria. [Vía mitocondrial:] tiene que ver con sustancias que activan y que evitan la apoptosis, entonces las sustancias que activan la apoptosis son: BAX y BAK principalmente, y los que frenan la apoptosis como la proteína BCL2 y BCLX. Esos factores se activan y alteran la función de la mitocondria, en el caso de la proteína BAX, y BAK, liberan el citocromo C dentro de la membrana de la mitocondria, este citocromo es liberado y ayuda a activar las caspasas para producir la apoptosis. Entonces produce lesión del ADN, liberación del BCL y el citocromo el cual está atrapado y luego cuando recibe el estímulo el citocromo sale y se libera y activa las caspasas que van a producir la apoptosis. Cuando las células son privadas de los factores de crecimiento u otras señales de supervivencia, o se exponen a sustancias que provocan daños en el ADN, o acumulan una cantidad inaceptable de proteínas mal plegadas, se activan una serie de sensores. (BAX y BAK). Estos sensores inhiben también las moléculas antiapoptósicas Bcl-2 y Bcl-Xl, aumentando, de este modo, la extravasación de las proteínas mitocondriales. Por el contrario, cuando las células se exponen a factores de crecimiento y otras señales de supervivencia, sintetizan miembros antiapoptósicos de la familia Bcl-2, entre los que destacan dos: el propio Bcl-2 y Bcl-xL. Estas proteínas son antagonistas de Bax y Bak, y limitan la salida de las proteínas proapoptósicas mitocondriales. [Vía extrínseca:] el procedimiento en los receptores de muerte está en FAS, el cual está dentro de la célula, y el FAs ligando que esta adyacente o en la pared del linfocito T, entonces en la vía extrínseca se necesita del linfocito T y de recoger los dominios celulares, llamados los dominios de muerte, los cuales se juntan y activan las caspasas. Los receptores de muerte proapoptósicos son el receptor de tipo I para TNF y Fas (CD95). Fas-ligando (FasL) es una proteína de membrana expresada principalmente en los linfocitos T activados. Cuando estos linfocitos T reconocen dianas que expresan Fas, las moléculas Fas se entrecruzan por FasL, y se unen a proteínas adaptadoras, que a su vez se unen a la caspasa 8. En muchos tipos celulares, la caspasa 8 puede cortar y activar un miembro proapoptósico de la familia Bcl-2, alimentando así la vía mitocondrial. La activación combinada de ambas vías asesta un golpe letal a la célula. La vía de los receptores de muerte está implicada en la eliminación de los linfocitos autorreactivos y en la destrucción de las células diana por algunos linfocitos T citotóxicos. Esta vía extrínseca tiene un receptor de FAS en la membrana de la célula, el cual tiene un dominio interno y externo, y cuando este entra en contacto con el ligando del FAX del linfocito T ocurre un cambio conformacional generando los receptores de muerte y al juntarse van a activar a las caspasas ejecutorias las cuales activan las endonucleasas para degradar el núcleo, van a romper las proteínas del citoesqueleto. Y un fragmento del núcleo con un fragmento del citoesqueleto me va a formar los cuerpos apoptóticos los que van a ser fagocitados por los macrófagos para que no quede ningún residuo. Las más común de las 2 es la vía intrínseca; en resumen, la vía intrínseca o mitocondrial es un estímulo que origina la apoptosis en la célula, la cual tiene unas proteínas proapoptoticas y otras que son antiapoptoticas, estas últimas son las que predominan, pero cuando se recibe el estímulo ya sea por la radiación, una toxina, cese del estímulo endocrino, esos factores antiapoptoticos van a liberar los factores proapoptoticos y estos a su vez van a estimular a la mitocondria la cual tiene atrapado al citocromo c y las proteínas proapoptoticas hacen que se libere el citocromo c por fuera de la mitocondria y estimule las caspasas; entonces tanto en la vía intrínseca como en la vía extrínseca estas dos llegan a la activación de las caspasas. Estas caspasas activadas se encargan de la degradación de numerosas dianas, lo que culmina en la activación de nucleasas que degradan el ADN y las nucleoproteínas. Las caspasas degradan también componentes de la matriz nuclear y el citoesqueleto, con la consiguiente fragmentación celular. La vía mitocondrial intrínseca activa el iniciador caspasa-9, mientras que la vía del receptor de muerte extrínseco activa la caspasa-8 y la caspasa-10. Las formas activas de estas caspasas desencadenan la activación rápida y secuencial de las caspasas ejecutoras, como la caspasa-3 y la caspasa-6, que luego actúan sobre muchos componentes celulares. Activan ADN asa que degrada el ADN de la célula, se fragmentan los núcleos. Las células apoptósicas atraen a los fagocitos mediante señales específicas, como la exposición de fosfatidilserina en la cara externa de su membrana. Esto permite a los macrófagos reconocer y fagocitar estas células. Además, las células apoptósicas secretan factores que reclutan a los fagocitos, facilitando su rápida eliminación antes de que liberen sus contenidos y provoquen inflamación. Los macrófagos también producen proteínas que se unen a las células apoptósicas, identificándolas para su eliminación. Este proceso de fagocitosis es tan eficiente que las células muertas desaparecen sin dejar rastro y sin causar inflamación. [Enfermedades asociadas a la inhibición de la apoptosis:] Si hay inhibición de la apoptosis esto va a hacer que las células malas no entren a apoptosis y permanezcan libres más tiempo ocasionando cambios, como, por ejemplo: - En el cáncer, ya que hay una inhibición de la apoptosis. Una célula que no entra en apoptosis, porque no se permite, sigue recibiendo más daño, por eso en los tumores, por lo que ocurre una mutación. - El P53, es el guardián del genoma, ya que detiene el ciclo celular y llama los genes de reparación. Si hay daño en este gen, no se detiene el ciclo celular y sigue reproduciéndose con esa mutación. - En enfermedades autoinmunes en donde las células autorreactivas no entran en apoptosis y estas actúan atacando a las células normales produciendo enfermedades autoinmunes - Algunas infecciones virales. [Enfermedades relacionadas con el aumento de la apoptosis:] - En el SIDA. - Enfermedades neurodegenerativas, en donde se presenta un mal plegamiento de las proteínas que van a alterar la función neurológica como el parkinson, alzheimer, anemia aplásica (sin formación). - El daño isquémico, como una necroptosis en el corazón que combina la apoptosis con la necrosis. - Un cáncer que crezca muy rápido, va a hacer que algunas células entren en apoptosis, debido a esa masividad. - En los procesos inflamatorios como una dermatitis se presenta una apoptosis. [Diferencia entre necrosis y apoptosis:] - En la necrosis hay un aumento en el tamaño celular (edema), mientras en la apoptosis se encuentra reducido. - El núcleo en la necrosis esta aumentado, mientras que en la apoptosis esta disminuido. - El núcleo sufre los cambios de pignosis, cariorexis y careolisis en la necrosis, mientras que en la apoptosis el núcleo se fragmenta - La membrana plasmática en la necrosis está rota en cambio en la apoptosis no, ya que esta se fragmenta ordenadamente. - El contenido celular presenta digestión celular en la necrosis mientras que en la apoptosis no. - La inflamación en la necrosis es frecuente mientras que en la apoptosis no. Se puede encontrar la apoptosis en la inflamación, pero jamás va a originarlo. - La necrosis siempre será patológica, la apoptosis puede ser fisiológica o patológica. **Otros mecanismos de muerte celular:** [Autofagia:] La célula ingiere su propio contenido; hay liberación de material del citoplasma hacia los lisosomas. Mecanismo de supervivencia (reciclaje). En atrofia-renovación en envejecimiento, estrés. En procesos patológicos: Cáncer trastornos neurodegenerativos (Alzheimar)-infecciones (presentación antigénica)- enfermedad infamatoria intestinal. La autofagia juega un papel dual en el cáncer, promoviendo tanto su crecimiento como su defensa, lo que es objeto de investigación activa. En trastornos neurodegenerativos, como el Alzheimer y el Huntington, la desregulación de la autofagia acelera la neurodegeneración. En enfermedades infecciosas, la autofagia degrada patógenos como micobacterias y Shigella, y su desregulación aumenta la susceptibilidad a infecciones como la tuberculosis. En la enfermedad inflamatoria intestinal, polimorfismos en el gen ATG16L1, relacionado con la autofagia, se asocian con la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, aunque su mecanismo exacto es desconocido. [Necroptosis:] Morfológicamente, y hasta cierto punto también en lo que respecta a su bioquímica, se parece a la necrosis, ya que ambas se caracterizan por pérdida de ATP, tumefacción de la célula y orgánulos, generación de especies reactivas de oxígeno (ERO), liberación de enzimas lisosómicas y, finalmente, rotura de la membrana plasmática. En cuanto a su mecanismo, se desencadena por vías de transducción de la señal que culminan en la muerte celular, característica similar a la apoptosis. Debido a estas características solapadas, la necroptosis se denomina en ocasiones necrosis programada para diferenciarla de otros tipos de necrosis impulsados pasivamente por la lesión tóxica o isquémica de la célula. Una diferencia clara con la apoptosis es que las señales que conducen a la necroptosis no determinan la activación de las caspasas y, por este motivo, también recibe el nombre a veces de muerte celular programada «independiente de las caspasasPatológica en casos de esteatohepatitis, pancreatitis aguda, lesión por reperfusión y enfermedades neurodegenerativas. Defensa en citomegalovirus (inhibe caspasas). [Piroptosis:] forma de apoptosis que induce liebre; los microorganismos inducen activación de inflamasoma que libera IL-1 y activa otros mediadores inflamatorios. Se ve en muerte en células infectadas. Los productos microbianos en las células infectadas son reconocidos por receptores citoplásmicos inmunitarios innatos, activando el inflamasoma. Este complejo activa la caspasa 1, que convierte el precursor de la interleucina 1 (IL-1) en su forma activa, un mediador clave en la inflamación. Las caspasas 1, 4 y 5 también inducen la muerte celular mediante piroptosis, caracterizada por la liberación de mediadores inflamatorios, lo que contribuye a la inflamación local y la muerte de células infectadas. [Ferroptosis:] por aumento de hierro y ERO que dañan las membranas; regula por señales y mejora con disminución de hierro. En cáncer y enfermedades neurodegenerativas. **ACUMULACIONES INTRACELULARES** Las acumulaciones intracelulares anómalas pueden ocurrir por cuatro mecanismos principales: eliminación inadecuada de una sustancia normal debido a defectos en el empaquetado y transporte, como en la esteatosis hepática; acumulación de una sustancia endógena por defectos genéticos o adquiridos en su plegamiento, empaquetado, transporte o secreción, como en ciertas formas mutadas de α1-antitripsina (es una proteína producida principalmente en el hígado que circula en la sangre y ayuda a proteger los tejidos del cuerpo de la acción de enzimas destructivas, especialmente la elastasa de neutrófilos); incapacidad de degradar un metabolito debido a deficiencias hereditarias de enzimas, especialmente lisosómicas, causando enfermedades por depósito lisosómico; y depósito de sustancias exógenas que la célula no puede degradar ni transportar, como partículas de carbón o sílice. Estas acumulaciones pueden ser reversibles si se controla la sobrecarga, pero en enfermedades hereditarias, la acumulación es progresiva y puede causar daño celular y muerte del tejido. Los lípidos como triglicéridos, colesterol y fosfolípidos también pueden acumularse en las células, siendo los fosfolípidos componentes de las figuras de mielina en células necróticas y parte de complejos anómalos en enfermedades por depósito lisosómico. Pueden haber de muchos tipos, como: - Esteatosis: la hepática es la más común, se presenta una alteración en el metabolismo de esos lípidos y una acumulación de proteínas anómalas por algún defecto en el plegamiento o transporte ocasionado por una mutación. Cuando se presentan alteraciones enzimáticas se pueden acumular sustratos o materiales dentro de las células o también por la ingestión de material externo como por ejemplo cuando tenemos pigmento dentro de la célula (lo que ocurre con los lunares) o cuando se tiene la antracosis que es un depósito de carbón en los acinos. Se presenta en el hígado, en el músculo. - Casos de esteatosis, por toxinas, malnutrición proteica, diabetes mellitus, hiperlipidemia, obesidad y anorexia. En los países en vía de desarrollo, las causas más comunes de hígado graso son el alcoholismo y la hepatopatía grasa no alcohólica, que se asocia con diabetes y obesidad. La esteatosis también se puede presentar en el corazón, musculo y riñón. - Los ácidos grasos entran, los coje el acetato, forma triglicéridos que se unen a una apoproteína formando lipoproteínas que van a salir, y si esta sobre cargado porque hay mucha lipoproteína, dislipidemia u obesidad, hipoxia, diabetes que produce una mala función de estructuras como los ácidos grasos. - Colesterol, se puede acumular en la placa aterosclerótica (formación de macrófagos que acumulan grasas), también en los santomas (placas de macrófagos llenos de colesterol, en donde se sospecha del paciente que tenga dislipidemia) y en la colisterulosis (acumulo de lípidos al interior de la vesícula biliar) y eso no altera ninguna función. - Acumulo de proteínas, como la hialina de malory, proteínas que, en una alteración de la función glomerular, salen proteínas por el glomérulo y son reabsorbidas por los túbulos entonces quedan acumuladas. Plasmocitos, acúmulos de inmunoglobulinas. - En la deficiencia de α1-antitripsina, las proteínas mal plegadas se acumulan en el hígado y causan enfisema. Las proteínas del citoesqueleto, como los filamentos de queratina y neurofilamentos, se acumulan en lesiones celulares específicas, como la hialinosis por alcoholismo en el hígado y los ovillos neurofibrilares en el Alzheimer. - Hepatitis alcohólica, en donde la hialina de malory, que son proteínas del citoesqueleto dañadas que se van a acumular. - Los acúmulos de pigmentos, los tatuajes, son acúmulos intracelulares de pigmento. - Los lunares, donde hay pigmento de melanina. - Pigmento de lipofuscina, (representa lesión antigua por radicales libres), también puede haber cúmulos de hemosiderina que es una de las formas del depósito del hierro. - [Calcificación distrófica:] ocurre cuando el tejido está dañado como por ejemplo una válvula cardiaca dañada, predispone a que se deposite calcio allí y si se le mide el calcio a los pacientes los resultados estarán normales. La calcificación más común es la distrófica. Las calcificaciones distróficas se encuentran en áreas de necrosis, de tipo coagulativo, caseoso o licuefactivo, y en focos de necrosis enzimática de la grasa. También en algunos tumores, tanto benignos como malignos, que tienen disposición de papila (un tallo de tejido conectivo, con un crecimiento hacia una luz, una cavidad, recubierta por células epiteliales), a esta calcificación se le llama cuerpo de samoma, inflamación crónica. Depósito de calcio en zonas de lesión y necrosis celular. - [Calcificación metastásica:] ocurre en pacientes que no tienen daño de los tejidos, pero tienen niveles aumentados de calcio en sangre, ósea presentan hipercalcemia. Depósito de calcio en tejidos normales causado por hipercalcemia (por lo general, consecuencia del exceso de hormona paratiroidea, que estimula los osteoclastos para sacar calcio del hueso). Puede dar por un aumento de la glándula paratiroidea, haciendo que se aumente la hormona, siendo un hiperparatiroidismo primario, también cuando empieza a fallar los riñones, empieza a aumentar el fosfato lo que hará que se estimule la parathormona, en un hiperparatiroidismo secundario. **ENVEJECIMIENTO CELULAR** Se debe al progresivo deterioro de la función y la viabilidad celulares, causado por anomalías genéticas y por la acumulación de efectos nocivos celulares y moleculares asociados a exposición a estímulos externos. Es un proceso normal, que tiene que ver con la calidad de vida y la genética. Cuando va aumentando la edad, disminuye la capacidad vital, la contractibilidad cardiaca, filtración glomerular y la velocidad de conducción nerviosa. Las mujeres suelen vivir más años que los hombres, las restricción calórica en humanos parece ser importante pero no como en otras especies, y la edad avanzada trae consigo múltiples enfermedades, la desaparición hipotética de algunas de ellas aumenta poco la longevidad. Aumentan las mutaciones conductoras, por lo que el cáncer es más frecuente al aumentar la edad. El envejecimiento no suele ser programado, las sociedades industrializadas viven más (mayor calidad de vida, alimentación, salud y factores socioeconómicos), en los humanos es diferente ver este proceso a diferencia de especies inferiores, varia desde pocas horas a siglos y los ambientes protegidos suelen ser mejores. Se habla de que los mecanismos moleculares precisos permanecen ocultos, Los ERO contribuyen a las enfermedades asociadas con la edad, antioxidantes naturales (teoría de la tasa de vida, entre más grande la especie vive más), la proteostasis (homeostasias de proteínas) ayuda a la longevidad y la función de la mitocondria disminuye con la edad. [Se puede dar por:] 1. Daño del ADN: mutaciones, y se asocia a distintos síndromes. Aunque la mayor parte del daño del ADN es reparado por enzimas de reparación del ADN, alguno persiste y se acumula a medida que las células envejecen. La progeria que produce envejecimiento prematuro, que es muy grave o el síndrome de Werner, que tiene que ver con la mutación de ADN helicasa, que es una proteína implicada en la replicación y reparación del ADN y otras funciones que requieren que se desenrolle el ADN. Un defecto de esta enzima causa la acumulación rápida de daños cromosómicos que pueden parecerse a algunos aspectos de la lesión que normalmente se acumula durante el envejecimiento celular. 2. Senescencia celular: es normal, todas las células normales tienen una capacidad limitada de replicación y, después de un número fijo de divisiones, las células quedan detenidas en un estado terminal sin división, conocido como senectud celular. A medida que se divide la célula se acortan los telómeros, lo cual dice cuántas veces se ha dividido una célula, entre más es peor. El desgaste de telómeros, también hay activación de genes supresores CDKN2A (protege de las vías mitógenos y favorece senescencia) aumenta la división celular, produciendo envejecimiento. Cuando hay un proceso canceroso, esto cambia ya se reactiva la telomerasa y aumenta la longitud de los telómeros para que se puedan diferenciar más. 3. Homeostasia defectuosa de proteínas: incluye dos mecanismos, el mantenimiento de las proteínas en sus conformaciones correctamente plegadas (mediado por chaperonas) y degradación de las proteínas mal plegadas, dañadas o innecesarias por el sistema de autofagialisosomas y sistema ubicuitina-proteosoma. Las chaperonas son las encargadas del plegamiento de las proteínas, asegurándose de que ocurre y la ubiquitina, que es la encargada del reciclaje de proteínas. 4. Desregulación de sensibilidad a nutrientes: Vía de IGF-1, que es producido por muchos tipos celulares en respuesta a la secreción de hormona de crecimiento por la hipófisis. El IGF-1, como su nombre indica, imita la señalización intracelular de la insulina y así informa a las células de la disponibilidad de glucosa, promoviendo un estado anabólico, así como el crecimiento y la diferenciación celular. La vía de Sirtuínas proteínas que ayudan a la homeostasis de la célula y hacen que haya menor daño celular, proteínas que inhiben la actividad metabólica, reducen la apoptosis, estimulan el plegamiento de proteínas y contrarrestan los efectos nocivos de los radicales libres de oxígeno. La 1 va a ayudar al cáncer, diabetes, osteopenia, insuficiencia cardiaca y enfermedades neuroregenerativas. Se cree que la restricción calórica aumenta la longevidad reduciendo la intensidad de la señalización de la vía de IGF-1 y aumentando las sirtuinas. [Restricción calórica:] - Disminuye lípidos séricos, cifras de tensión arterial, aumenta la sensibilidad de la insulina y protección contra la obesidad, DM tipo 2, inflamación y alteración de la función cardiaca. - Problema: disminuye masa muscular, la respuesta inmune, la densidad ósea y aumenta riesgo de depresión. **TRASTORNOS HEMODINAMICOS Y DE LOS LÍQUIDOS** En condiciones normales, a medida que la sangre pasa por los lechos capilares, las proteínas del plasma son retenidas en la vasculatura, y hay un escaso desplazamiento neto de agua y electrólitos hacia los tejidos. La hemostasia es el proceso de coagulación de la sangre, que impide el sangrado excesivo después de la lesión de un vaso. La hemostasia inadecuada puede producir hemorragia, que, a su vez, afecta a la perfusión tisular regional y, si es masiva y rápida, es una posible causa de hipotensión, shock y muerte. Al contrario, la coagulación inapropiada (trombosis) o la migración de coágulos (embolia) pueden obstruir los vasos y provocar muerte celular isquémica (infarto). 60% del peso del organismo es agua, 2/3 partes son intracelulares y el tercio restante son extracelulares. **Edema:** es la acumulación de líquido. En condiciones normales, la tendencia de la presión hidrostática vascular a sacar el agua y las sales de los capilares al espacio intersticial está prácticamente equilibrada por la tendencia de la presión coloidosmótica del plasma a devolverlas a los vasos. Hay un pequeño movimiento neto de líquido hacia el intersticio, pero dicho líquido drena a los vasos linfáticos. El aumento de la presión hidrostática o la reducción de la presión coloidosmótica alteran este equilibrio y permiten una mayor salida de líquido de los vasos. Si la tasa neta de movimiento de líquido supera la tasa de drenaje linfático, el líquido se acumula. En los tejidos, el resultado es el edema, y, si se trata de una superficie serosa, el líquido puede acumularse dentro de la cavidad corporal adyacente en forma de derrame. Se pueden ver ejemplos de edema en: - Edema pulmonar. - Edema cerebral. - Edema por síndrome nefrítico y síndrome nefrótico. El edema se divide en dos grandes grupos: - [Edema inflamatorio:] se asocia a un exudado (es un edema rico en proteínas y puede contener leucocitos y eritrocitos), el edema inflamatorio inicia como un trasudado y acaba como un exudado. - [Edema no inflamatorio:] se asocia a trasudado (se tiene un trasudado cuando el líquido intersticial es escaso en proteínas y leucocitos, en ocasiones se puede oír ej: derrame pleural tipo trasudado o tipo exudado). Ejemplos clásicos de edema: - Hidrotórax (agua en la pleura). - Hidropericardio. - Hidroperitoneo (ascitis). - Anasarca (edema generalizado). [Leyes de starling (equilibrio de las presiones del vaso):] Equilibrio de líquido dentro del vaso que tiene que ver con el agua y con las proteínas (presión hidrostático y presión coloidosmótica) este equilibrio hace que siempre se mantengan las cantidades indicadas dentro del vaso pero en aumento de presión hidrostático es posible que hayan más agua que proteínas y para equilibrarlo esa agua sale, si hay disminución de la presión coloidosmótica u oncótico, hay pocas proteínas y queda mucho líquido en el interior (ejemplo un paciente desnutrido) entonces este líquido también sale, la presión hidrostático es más hacia los vasos capilares arteriales, y la presión coloidosmótica es más hacia los capilares venosos hacia las vénulas. Cuando sale el líquido de los capilares se dirige hacia el líquido intersticial y este líquido se puede dirigir a capilares linfáticos o devolverse. [Los mecanismos fisiopatológicos del edema son 4: ] 1. [Aumento de la presión hidrostática:] es causado fundamentalmente por aquellos trastornos que alteran el retorno venoso. - Aumento de la volemia por insuficiencia cardiaca, disminución de la contractibilidad del corazón y hay un aumento de la presión, por ejemplo en el corazón derecho van las cavas superior e inferior, esa cava inferior si no puede el corazón derecho contraerse, la sangre que llega al corazón se devuelve entonces va aumentando la presión hidrostática porque hay más cantidad de sangre, y si aumenta la cantidad de sangre por insuficiencia cardiaca va a dar un signo característico de la insuficiencia cardiaca derecha que es el edema subcutáneo, de miembros inferiores, en etapas avanzadas regurgitación yugular, ascitis (aumento de la presión), hepatomegalia porque van a estar tapados los sinusoides. - En una insuficiencia cardiaca izquierda, esa insuficiencia se va a los pulmones, entonces aumenta la presión hidrostática de las venas pulmonares y ese líquido que está en directo contacto con el alveolo se sale primero hacia el intersticio y luego el alveolo y hace que haya un edema pulmonar. Paciente con tos, disnea paroxístico (episodios súbitos sin poder dormir bien, porque no puede respirar bien, disnea, ortopnea y el paciente tiene que dormir sentado porque si duerme acostado por ley de gravedad, ese líquido se distribuye por todo el pulmón mientras que si está sentado, quedara una parte libre para respirar), medio de cultivo para infecciones respiratorias (macrófagos en los pulmones, por el líquido entonces están ocupados) y hay derrame pleural (ya que los capilares llegan hasta ahí, al congestionarse hará que haya obstrucción linfática). - Cirrosis hepática, fibrosis del hígado que altera la estructura vascular, aumentando la presión en el sistema venoso portal y provocando que el líquido se filtre hacia la cavidad peritoneal (ascitis). Además, la disminución en la producción de albúmina, una proteína esencial para mantener la presión oncótica, reduce la capacidad del plasma sanguíneo para retener líquido dentro de los vasos, permitiendo que el líquido se acumule en el abdomen. - Llega un viejo deshidratado que está vomitando y con diarrea y para que el paciente se hidrate se le pasa líquidos a chorro y el viejito que puede tener varios problemas cardiacos o renales, entre otros, lo que hizo el medico es sobre hidratar al paciente y se aumenta el volumen intravascular. - Pericarditis constrictiva, aumento de la fibrosis, no se contrae bien el corazón. Insuficiencia de los dos lados. - Tromboflebitis: obstrucción de las venas de los miembros inferiores que produce estancamiento de la sangre (estasis de la sangre), aumento de la presión vascular y edema. - La hipertensión no porque hay un aumento de la resistencia periférica por la hipercontractibilidad de los vasos, pero esto no cambio la presión del agua ni de las proteínas. 2. [Disminución de la presión oncótica:] aquellas situaciones que conduzcan a una síntesis inadecuada de albúmina o a un aumento de la pérdida de albúmina circulatoria son causas frecuentes de reducción de la presión oncótica plasmática. La disminución de la presión oncótica hace que esa agua predomine y salga hacia el espacio intersticial. Ejemplos: - Los pacientes que están mal nutridos que producen pocas proteínas. Desnutrición. - Disminución en la síntesis de proteínas en pacientes con enfermedades hepáticas graves. - Proteinuria (lo normal es menos de 3,5 g en 24 horas) se da cuando se tiene un problema en el glomérulo. - Síndrome nefrítico: tiene hipertensión, proteinuria y hematuria: ya que en este síndrome nefrítico se destruye el capilar del glomérulo y se genera un proceso inflamatorio en este capilar del glomérulo. - Síndrome nefrótico: se tienen varias cosas; hipoproteinemia, proteinuria en rango nefrótico (más de 3,5 gramos en 24 horas), hiperlipidemia ya que se pierden proteínas y no se eliminan líquidos y se aumentan los lípidos porque estos son proteínas. - Enfermedad glomerular. - Cirrosis: necrosis de hígado y genera dos cosas: 1. aumento de la presión hidrostática ya que presiona la porta y la cava, 2. disminución de presión oncótica por que el hígado no está funcionando como debe y produce menos proteínas. - La reducción de la presión osmótica del plasma provoca en etapas sucesivas edemas, menor volumen intravascular, hipoperfusión renal e hiperaldosteronismo secundario. Aumento de la presión hidrostática y disminución de la presión oncótica dan un edema en fóvea: semiológicamente dejan fóvea que es un hueco que se hace al presionar la piel. El linfedema no deja fóvea le dicen el edema duro. 3. [Obstrucción linfática: ] - El linfedema deja menos fóvea, le dicen el edema duro en contraposición con el edema blando. - En la filariasis parasitaria, en la que el organismo que la causa induce fibrosis obstructiva de los vasos y ganglios linfáticos. Ello da lugar en ocasiones a un edema de los genitales externos y extremidades inferiores, se le ha dado el nombre de elefantiasis. - Una mastectomía, aunque no tanto, principalmente el vaciamiento de ganglios linfáticos, se sacan los ganglios porque están comprometidos con el tumor y como los linfáticos no tienen donde drenar, se van acumulando. Lo mismo que haya vasos linfáticos comprometidos por el tumor sin haberlo resecado, van a obstruir la llegada de linfa al ganglio y va aumentando la hidrostática de los linfáticos. - Posquirúrgica, se saca el tumor y los ganglio, no tiene donde llegar, por lo que se genera edema linfático de extremidades. 4. [Retención de sodio y agua:] el aumento de la retención de sal, con su forzosa retención de agua asociada, causa un aumento de la presión hidrostática (por expansión del volumen de líquido intravascular) y disminución de la presión coloidosmótica vascular (por dilución). Ejemplos: - Se estimula el sistema renina angiotensina aldosterona por ejemplo ante una vaso constricción a nivel de arterias renales y el sistema va hacer que la aldosterona retenga más agua y va aumentar el agua, va a llegar más líquido a nivel intersticial, va a salir del vaso al intersticio. - Ejemplo de retención de sodio y agua puede ser un paciente con insuficiencia cardiaca, acá puede haber dos mecanismos de producción del edema, un aumento de la presión hidrostática. Y un aumento de retención de sodio y agua porque activa el sistema renina angiotensina aldosterona y se activa porque hay una disminución de la irrigación. El mecanismo fisiopatológico que produce edema en el síndrome nefrótico es la disminución de la presión oncótica. El mecanismo fisiopatológico que produce edema en la tromboflebitis o cuando se está mucho tiempo de pie en los miembros inferiores es el aumento de la presión hidrostática. En la cirrosis hepática hay aumento de la presión hidrostática y disminución de la presión oncótica. **Edema cerebral:** el mecanismo puede ser por daño en los vasos o toxicidad directa de la neurona o por aumento o aplanamiento de las circunvoluciones. Masa que ocupa espacio, tumor o hematoma (desplaza parte del cerebro y aumenta la presión a nivel craneana). **En los procesos hemodinámicos tenemos unos términos:** [Hiperemia:] es un proceso activo por que ocurre en los capilares arteriales, generalmente es por el aumento del riego sanguíneo tisular secundario a dilatación arteriolar, como en la inflamación. En la hiperemia ocurre lo mismo que en la vasodilatación de la inflamación. Tejidos eritematosos (enrojecidos) por sangre oxigenada. Ejemplo: cuando una persona está haciendo ejercicio, cuando está haciendo mucho calor. [Congestión]: es un proceso pasivo por que ocurre en el lado venoso. Cuando se detiene el retorno venoso. Por escaso vaciamiento de la sangre tisular, como en la insuficiencia cardiaca congestiva en el hígado, en la zona 3 del hígado está menos perfundida, ya que está cerca de la vena central, por lo que es más fácil que ocurra una necrosis, que en la zona 1 que está cerca de la triada. La vena cava tiene múltiples ramas que recibe del hígado, y esto se va a congestionar, porque el corazón no ese está contrayéndose bien y la sangre se va reteniendo en el hígado. Esta congestión es por la parte venosa. En la insuficiencia cardiaca izquierda, antes de la vena pulmonar se tiene una congestión, porque primero se dilatan los vasos, se congestionan y después se produce el edema. En la congestión pasiva crónica de larga evolución, la hipoxia crónica asociada puede provocar lesión tisular isquémica y cicatrices. La congestión pulmonar aguda se caracteriza por capilares alveolares dilatados, edema septal alveolar y hemorragias intraalveolares focales. En la congestión pulmonar crónica, causada a menudo por insuficiencia cardíaca congestiva, las paredes están engrosadas y fibróticas, y los alvéolos suelen contener numerosos macrófagos cargados de hemosiderina (células de la insuficiencia cardíaca) derivados de eritrocitos fagocitados. En la congestión hepática aguda, la vena central y los sinusoides están distendidos. Por su ubicación los hepatocitos centrolobulillares pueden sufrir necrosis isquémica, mientras que los periportales, mejor oxigenados gracias a su proximidad a las arteriolas hepáticas, solo desarrollarían degeneración grasa. Hiperemia y congestión son procesos previos generalmente a alguna alteración que ocurra en el tejido. **TRANSTORNOS HEMORRAGICOS** En términos fisiológicos, la hemostasia permite que la sangre permanezca en estado líquido. En la parte patológica, permite formar un tapón hemostático cuando hay una lesión del endotelio. Tiene lugar en la zona de lesión vascular y culmina con la formación de un coágulo, que sirve para prevenir o limitar el alcance de la hemorragia. La hemostasia depende de: - El endotelio vascular. - Las plaquetas: son esenciales en la hemostasia porque forman el tapón primario que sella inicialmente el defecto vascular y proporcionan una superficie que une y concentra los de la coagulación activados. - La cascada de la coagulación. La secuencia hemostática (cuando hay una lesión endotelial) siempre empieza con: - Una vasoconstricción: en la parte proximal de la lesión, por la liberación de endotelina, sustancia producida por el endotelio. Se produce inmediatamente y reduce mucho el flujo al área afectada. - La hemostasia primaria tiene que ver con la llegada de las plaquetas. Formación del tapón plaquetario. La rotura del endotelio expone factor de von Willebrand (vWF), que promueven la adhesión y activación de las plaquetas. Las plaquetas se activan y activan diferentes sustancias y hay una agregación plaquetaria (que empiezan a unirse unas a otras) y esto formara el tapón primario. Factor de Von Willebrand, está por debajo del endotelio, cuando se daña este, el factor sale, y hace que las plaquetas se peguen y lo hace por medio de la glicoproteína Ib (Gplb, receptor de superficie de las plaquetas). Tras la adhesión en la superficie celular la glucoproteína Ilb/Illa aumenta su afinidad por el fibrinógenoy fosfolípidos, en donde se unen al calcio y funcionan como zonas de inicio para el ensamblaje de complejos de factores de la coagulación. La activación plaquetaria está desencadenada por distintos factores, como trombina (factor de la coagulación) y ADP. La trombina activa las plaquetas a través de una proteinaa G generan nuevos ciclos de activación plaquetaria, fenómeno denominado reclutamiento. Las plaquetas activadas también producen la prostaglandina tromboxano A2 (TxA2), potente inductor de la agregación plaquetaria. El cambio de forma de la glucoproteína Ilb/Illa observado durante la activación plaquetaria permite la unión del fibrinógeno, entre plaquetas adyacentes, causando su agregación. - La hemostasia secundaria, depósito de fibrina. La lesión vascular expone el factor tisular en la zona de lesión. Este es una glucoproteína procoagulante en las células subendoteliales de la pared vascular. El factor tisular se une al factor VII y lo activa, desencadenando una cascada de reacciones que culminan en la generación de trombina. La trombina activa el fibrinógeno circulante para generar fibrina insoluble, creando una malla de fibrina, y es asimismo un potente activador de las plaquetas, aumentando así la agregación plaquetaria en la zona de lesión. Esta secuencia, conocida como hemostasia secundaria, consolida el tapón plaquetario inicial. En los tapones hemostáticos también se encuentran eritrocitos y leucocitos atrapados. La trombina tiene que ver con la agregación plaquetaria y con procesos inflamatorios, lo cual hace que lleguen neutrófilos, monocitos y la activación de linfocitos y endotelio para la producción de factores procoagulantes. - Estabilización y reabsorción del coágulo, la fibrina polimerizada y los agregados plaquetarios se contraen para formar un tapón permanente sólido que impide la hemorragia, En esta fase se ponen en marcha mecanismos contrarreguladores (activador del plasminógeno tisular \[t-PA\] producido por las células endoteliales) que limitan la coagulación a la zona de lesión y en último término provocan la reabsorción del coágulo y la reparación del tejido. - Las células endoteliales normales expresan diversos factores antícoagulantes, que inhiben la agregación plaquetaria y la coagulación, y promueven la fibrinólisis. Sin embargo, tras su lesión o activación, este equilibrio cambia y las células endoteliales adquieren numerosas propiedades procoagulantes. Además de por los traumatismos, el endotelio puede ser activado por patógenos microbianos, fuerzas hemodinámicas y mediadores proinflamatorios. - Cascada de la coagulación, consiste en una serie de reacciones enzimáticas amplificadoras que conduce a la formación de un coágulo de fibrina insoluble. En la cascada, hay una vía intrínseca y una extrínseca (factor tisular). El factor 10 es la vía común. De los factores de la coagulación, la trombina es el más importante. [Exámenes:] - Tiempo de protrombina (TP): evalúa la función de las proteínas de la vía extrínseca, factores 7,9, 5 y 2. - Tiempo de tromboplastina parcial (TTP): evalúa la función de las proteínas de la vía intrínseca, factores 12, 11, 10, 9, 8, 5 y 2. - Cuando se tienen valores de TP y TPT, allí lo que se ve es un examen in vitro y esto no tiene en cuenta el daño del endotelio, entonces si mide niveles de coagulación, pero no del daño del endotelio. - Cuando hemático. Se deben medir cuantas plaquetas hay, mirando como está la hemostasia primaria (cuando hay menos plaquetas de lo normal, es decir menor de 150.000, sin embargo, menor a 100.000 se ven síntomas y se llama trombocitopenia, y mayor a 450.000 es trombocitosis). - Tiempo de sangría: se le chuza un dedo al paciente y se mide cuando tiempo tarda en hacer hemostasia (mayor de 9,5 está mal), mide la función de las plaquetas (se pueden tener cantidad normales, pero no funcionales y tener un tiempo de sangría prolongado). Hay factores antitrombóticos y protrombóticos. Endotelio: [Protrombóticos:] - Efectos plaquetarios: factor Von Willebrand. - Procoagulantes: factor tisular III. Vía extrínseca. [Antitrombóticos: ] - Antiagregantes: vasodilatadores, prostaciclina y óxido nítrico: inhibidores de la agregación plaquetaria. - Anticoagulante: trombomodulina. Antitrombina 3. Proteínas C y S: anticoagulante, inhibidor de los cofactores de la coagulación Va y VIIIa. - Fibrinolisis: t-PA (activador tisular del plasminógeno. Proteasa que degrada el plasminógeno a plasmina que degrada la fibrina. Y depende de la formación del trombo la activación del plasminógeno, el cual se vuelve plasmina escindiendo el coagulo, lo cual produce unos factores que degradan la fibrina (esto se puede observar en exámenes como el dímero D). También se activa a su vez el inhibidor del plasminógeno se activa, regulando la función del plasminógeno. El dimero D en procesos inflamatorios también puede estar aumentado. [Ejemplos:] - Trastornos de la hemostasia primaria, evita que daña la agregación plaquetaria. Las enfermedades más comunes son en los defectos de las plaquetas, a causa de daño en el factor Willebrand. - Las carencias genéticas de vWF (enfermedad de von Willebrand) o Gplb (síndrome de BernardSoulier) ocasionan trastornos hemorrágicos, muestra de la importancia de estos factores. Afectan la adhesión plaquetaria, problemas en la hemostasia primaria. - La uremia (insuficiencia renal) altera la función plaquetaria. - Fármacos: el ácido acetilsalicílico, inhibe la agregación de plaquetas y produce un leve efecto hemorrágico, inhibiendo la ciclooxigenasa, una enzima plaquetaria necesaria para la síntesis de tromboxano A2. - El déficit hereditario de Gpllb-Illa provoca un trastorno hemorrágico llamado tromboastenia de Glanzmann. - Vitamina K: cuya función es carboxilar los factores de la coagulación, factor 2, factor 7, factor 9 y factor 10. La Warfarina inhibe la enzima epóxido reductasa, antagonista de la proteína K e inhibe esos factores, es un anticoagulante. - Los déficits de factores V, VII, VIII, IX y X se asocian a trastornos hemorrágicos moderados o graves, y la carencia de protrombina es probablemente incompatible con la vida. - La déficit de factor XI solo se asocia a hemorragias leves. - Las personas con carencia del factor XII no presentan hemorragias, sino que, en realidad, son susceptibles a las trombosis. - Trastornos de hemostasia secundaria. Defectos en factores de la coagulación como la hemofilia. El factor 8 y 9 mutados van a generar hemofilia. Los trastornos asociados a hemorragias anómalas se deben necesariamente a defectos primarios o secundarios en las paredes de los vasos, las plaquetas o los factores de la coagulación; todos ellos deben funcionar correctamente para asegurar la hemostasia. Alteraciones en la hemostasia primaria, generalmente forman petequias, que son hemorragias de los capilares, muy pequeñas, máximo hasta 2mm, se da por disfunción de las plaquetas, trastornos hereditarios o fármacos, o púrpuras, que son más grandes están entre 3 y 10 mm. Alteraciones de la hemostasia secundaria se manifiesta por hemorragias de tejidos blandos o articulaciones. Las hemorragias articulares (hemartros) tras los traumatismos leves son especialmente características de la hemofilia. En las alteraciones generalizadas con afectación de vasos pequeños, tenemos la equimosis que es una hemorragia de más de 10 mm, que se ubica en la piel o tejidos blandos, se puede crear un hematoma, que es una colección de sangre localizada en el intersticio de un tejido y órgano (superficial o profundo). Lo primero que pasa con un hematoma es que sea de color rojo, luego morado porque se desoxigena, luego el amarillo por la bilirrubina y finalmente verde por la formación de la biliverdina. **Hemorragias:** En cavidades: - Hemartrosis: hemorragia dentro de la articulación, lo primero que se tiene que pensar es un defecto hereditario en la coagulación, como la hemofilia. - Hemo pericardio: la causa más común es por traumas. - Hemoperitoneo. - Hemotórax. Consecuencias: - Shock hipovolémico. - Anemia (debido al shock). - En el cerebro va a ocurrir un aumento de la presión, probabilidad de herniación y posteriormente, muerte. **TROMBOSIS** Es la formación de coagulo en la luz de vasos o corazón. Proceso opuesto a la hemostasia (permite que la sangre siga). En la trombosis sucede un daño en el tejido y se va a formar un trombo. Puede ocurrir en venas o arterias. [Está compuesto por:] - Fibroblastos. - Macrófagos. - Leucocitos. - Colesterol. - Ácidos grasos y restos celulares. Este trombo se forma por alteraciones en la sangre que pueden ser descritos por la triada de Virchow, que da las condiciones para que se cree un trombo. Cualquier daño en cualquiera de estos, predispone a la formación de trombos. Puede afectarse una o más, y va a originar un trombo. 1. [Lesión de endotelio:] cualquier cosa que presione el endotelio, forma un trombo. Es más activa en las arterias. Cuando se forma la placa de ateroma se habla de que hay una alteración. Activación o disfunción endotelial, puede producirse por distintas causas, como lesiones físicas, organismos infecciosos, flujo sanguíneo anómalo, mediadores de la inflamación, alteraciones metabólicas, como hipercolesterolemia y homocisteinemia, y toxinas absorbidas del humo del tabaco. Cambios procoagulantes (inhiben la trombomodulina, que regula la actividad de la trombina). Efectos antifibrinolíticos (inhiben el activador de plasminógeno, limitan la fibrinolisis). 2. [Alteraciones en el flujo sanguíneo:] trombosis arterial dada por un flujo turbulento, y trombosis venosa dada por estasis. Estasis: sucede cuando la sangre fluye más lento y esto ocurre principalmente en las venas. Por ejemplo, si tenemos una tromboflebitis que es la inflamación de una vena que va acompañada de la formación de un trombo sanguíneo en su interior, va a producir una estasis. Y en la formación de trombos en el corazón, como en la fibrilación auricular (contracción ineficiente), en una insuficiencia, en el infarto o en las valvulopatías, se generan trombos por estasis. La viscosidad de la sangre genera estasis, y en los aneurismas. Flujo turbulento: la ateroesclerosis va a generar a su vez este flujo, se ve más que todo en la separación, o ramificación. Es por esto que un sitio común de placas ateromas es la bifurcación de las iliacas, entonces un flujo turbulento puede generar lesión endotelial. Altera el flujo laminar e impide la retirada de factores procoagulantes. 3. [Hipercoagulabilidad:] más importante en trombosis venosa, los estados de hipercoagulabilidad pueden ser genéticos (primarios) o secundarios. La mutación del factor 5 es la más importante, ya que hace que la proteína C no funcione, entonces se pierde una regulación antitrombótica, una mutación del gen de protrombina que hace que sea mayor o carencia de anticoagulante como la antitrombina 2, proteína C y S (en estas se da más trombosis venosa). Los secundarios, que tienen mucho riesgo, el reposo extenso, el infarto, la fibrilación auricular, grandes traumas (lesión hemorrágica, da lesión endotelia), el cáncer que va a generar sustancias protrombóticas, prótesis valvulares, inducida por heparina, el síndrome anticuerpo fosfolípidosidos. En menor frecuencia el síndrome nefrótico, en el embarazo ya que aumenta los estrógenos, los anticonceptivos. Los traumatismos que producen reposo, por la fuerza que ejerce la gravedad y por el cese de las actividades de las bombas musculares. [Trombocitopenia inducida por heparina:] - Anticuerpos contra complejo heparina-FP4 en superficie de las plaquetas. - Hay cambio conformacional que origina más antígenos, lo que produce activación y agregación plaquetaria. Origina más FP4. - Origina trombocitopenia de consumo y trombosis - Necrosis de piel, gangrena de extremidades, enfermedad cerebro vascular e infarto del miocardio. - La heparina que busca que no haya trombos, van a activar plaquetas formando trombos y a su vez causan trombocitopenia (trombocitopenia de consumo). - Cuando se forma ese anticuerpo que ataca a el factor plaquetario se empiezan a unir plaquetas y van a formar un trombo, las plaquetas se van uniendo y forma la trombocitopenia y se llama trombocitopenia de consumo porque las plaquetas se están consumiendo ahí. - Heparina tipo 1: es rápida. - Heparina 2: puede ser en las semanas. Menos frecuente, pero más letal, presenta zonas de necrosis. [Síndrome por anticuerpos antifosfolípidos:] - Desorden autoinmune caracterizado por trombosis vascular, complicaciones del embarazo y anticuerpos contra proteínas asociadas a fosfolípidos (cardiolipina y B2 glicoproteína 1). Activa el complemento e inhibe fibrinolisis. - Se manifiesta por trombos en diferentes sitios, abortos espontáneos repetidos, vegetaciones de las válvulas cardíacas y trombocitopenia. Genera embolias pulmonar, hipertensión pulmonar. Muestran evidencia de activación del complemento e inhibición de procesos fibrinolíticos. - Cuando los pacientes con una enfermedad autoinmunitaria bien definida, por ejemplo, lupus eritematoso sistémico padecen un síndrome antifosfolipídico, este se denomina secundario. En el síndrome antifosfolipídico primario, los pacientes muestran como únicas manifestaciones el es