La Célula como Unidad de Salud y Enfermedad PDF

LA CÉLULA COMO UNIDAD DE SALUD Y ENFERMEDAD PATOLOGÍA ◼ Πάθος = “Sufrimiento” ◼ Λογία = “Estudio de” Todas las enfermedades se originan a nivel celular…. Patología Moderna: Es el estudio de las anormalidades celulares “Mi embrión vieron tus ojos, y en tu libro estaban escritas todas aquellas co...

LA CÉLULA COMO UNIDAD DE SALUD Y ENFERMEDAD PATOLOGÍA ◼ Πάθος = “Sufrimiento” ◼ Λογία = “Estudio de” Todas las enfermedades se originan a nivel celular…. Patología Moderna: Es el estudio de las anormalidades celulares “Mi embrión vieron tus ojos, y en tu libro estaban escritas todas aquellas cosas que fueron luego formadas, sin faltar una de ellas.” Salmos 139:16 EL GENOMA ADN no codificante ◼ El genoma humano codifica aproximadamente 20,000 proteínas, pero las secuencias involucradas en la codificación de dichos genes comprenden solo el 1.5% del total de 3.2 billones de pares de bases de ADN. ◼ Hasta el 80% del ADN restante es funcional, ya que puede unir proteínas o regular la expresión génica. ORGANIZACIÓN DEL ADN NUCLEAR El genoma humano haploide contiene aproximadamente 3 mil millones de pares de bases de ADN empaquetados en 23 cromosomas. Por supuesto, la mayoría de las células del cuerpo (excepto los óvulos femeninos y los espermatozoides masculinos) son diploides, con 23 pares de cromosomas. Eso hace un total de 6 mil millones de pares de bases de ADN por célula. Debido a que cada par de bases mide alrededor de 0,34 nanómetros de largo (un nanómetro es una milmillonésima parte de un metro), cada célula diploide contiene, por lo tanto, aproximadamente 2 metros de ADN [(0,34 × 10-9) × (6 × 109)]. Además, se estima que el cuerpo humano contiene alrededor de 50 billones de células, lo que equivale a 100 billones de metros de ADN por humano. Ahora, considere el hecho de que el Sol está a 150 mil millones de metros de la Tierra. Esto significa que cada uno de nosotros tiene suficiente ADN para ir de aquí al Sol y regresar más de 300 veces, ¡o alrededor del ecuador de la Tierra 2.5 millones de veces! ¿Cómo es esto posible? Annunziato, A. (2008) DNA Packaging: Nucleosomes and Chromatin. Nature ORGANIZACIÓN DEL ADN NUCLEAR ORGANIZACIÓN DEL ADN NUCLEAR ◼ Metilación de histonas: asociado a represión de la transcripción ◼ Acetilación de histonas: abre la cromatina y aumenta la transcripción ◼ Histona deacetilasa (HDAC): revierte la acetilación ◼ Metilación del ADN: altos niveles de metilación del ADN conllevan a silenciamiento transcripcional ◼ Inhibidores de HDAC e Inhibidores de Metilación de ADN: Blancos terapéuticos VS cáncer GESTIÓN CELULAR La viabilidad y la función normal de las células depende de diversas funciones de gestión: ◼ Protección del ambiente ◼ Adquisición de nutrientes ◼ Comunicación ◼ Movimiento ◼ Renovación de moléculas senescentes ◼ Catabolismo molecular ◼ Generación de energía MEMBRANA PLASMÁTICA ◼ Fluido bicapa de fosfolípidos anfipáticos Cabeza hidrofílica Cola hidrofóbica Intracelular Extracelular Fosfatidilinositol Fosforilado: andamio electrostático para proteínas intracelulares Hidrolizado: genera segundos mensajeros (diacilglicerol, inositol trifosfato) Fosfatidilserina Interacciones proteicas Señal profagocítica electrostáticas Plaquetas: cofactor de coagulación Glucolípidos y Glucolípidos (Esp. Gangliósidos): interacciones esfingomielina célula-célula y célula-matriz (reclutamiento celular inflamatorio, interacciones esperma-óvulo) DIFUSIÓN TRANSMEMBRANA Difusión de membrana pasiva: ◼ Moléculas pequeñas no polares: O2, CO2 ◼ Moléculas hidrofóbicas: esteroides (estradiol), vitamina D ◼ Moléculas polares 75d - iones sin importar el tamaño. DIFUSIÓN TRANSMEMBRANA Transportadores y canales: ◼ Se requiere una proteína de membrana especial por cada molécula polar de gran tamaño que debe entrar a la célula - Proteínas de canal (rápidas): crean poros hidrofílicos, al abrirse permiten el rápido movimiento de solutos - Proteínas transportadoras (lentas): se unen a un soluto específico y sufren cambios para transferir el ligando a través de la membrana Captación mediada por receptores y fase líquida: ◼ Endocitosis: mediada por caveolas (folato) ◼ Pinocitosis: mediada por receptores (LDL, transferrina) CITOESQUELETO E INTERACCIONES CELULARES ◼ Citoesqueleto: proteínas que permiten a las células: ◼ Adoptar una forma en particular ◼ Organizar organelos intracelulares ◼ Movimiento ◼ Existen 3 tipos de proteínas que forman el citoesqueleto CITOESQUELETO E INTERACCIONES CELULARES ◼ Microfilamentos de actina: Actina-G (globular), Actina-F (filamentos) ◼ Filamentos intermedios: - Laminina A, B y C: lámina nuclear de todas las células - Vimentina: células mesenquimales (fibroblastos, endotelio) - Desmina: células musculares - Neurofilamentos: axones neuronales - Proteína acídica fibrilar glial: células gliales - Citoqueratinas: 30 tipos diferentes ◼ Tipo I: acídicas ◼ Tipo II: neutras/bases ◼ Microtúbulos: - Cables conectores por los que proteínas motoras “caminan” moviendo vesículas y organelos - Separación de las cromátides hermanas durante la mitosis - Cilios móviles (epitelio bronquial) - Flagelos (esperma) CITOESQUELETO E INTERACCIONES CELULARES ◼ Interacciones célula-célula: ◼ Uniones de oclusión (uniones estrechas): sellan células adyacentes para formar una barrera (ocludina, claudina, zonulina, catenina) ◼ Uniones de anclaje: unen mecánicamente las células y su citoesqueleto a otras células (desmosoma) o a la matriz extracelular (Hemidesmosoma) ◼ Uniones comunicantes (uniones gap): median el pasaje de señales químicas y eléctricas de una célula a otra (iones, nucléotidos, azúcares, aminoácidos, vitaminas) Miocitos cardiacos: flujo de calcio célula a célula (sincitio) RETÍCULO ENDOPLÁSMICO Y APARATO DE GOLGI Las proteínas estructurales y enzimas celulares son constantemente renovadas por una síntesis activa en equilibro con la degradación celular. Retículo endoplásmico: ◼ Sitio de síntesis de proteínas transmembrana, lípidos de membrana y organelos celulares ◼ Inicio de síntesis de moléculas destinadas a exportarse fuera de la célula ◼ RER: ribosomas, REL: no ribosomas - Ribosomas: traducen mRNA en proteínas - Proteínas: se insertan al RE, se pliegan y forman complejos de polipéptidos (oligomeriza) - Moléculas chaperonas: Retienen proteínas en el RE hasta finalizar la formación de polipéptidos - Si una proteína no se oligomeriza o dobla adecuadamente, se retiene en el RE y se degrada - Exceso de proteínas mal plegadas provoca respuesta a estrés del RE (unfolded protein response o UPR) lo que termina en apoptosis RETÍCULO ENDOPLÁSMICO Y APARATO DE GOLGI ◼ Aparato de Golgi: modificación de proteínas (cis a trans), glicosilación, prominente en células especializadas en secreción (células caliciformes, células plasmáticas) ◼ REL: zona de transición entre el RER y el aparato de Golgi - síntesis de hormonas esteroideas (gónadas y glándula adrenal) - catabolismo de moléculas liposolubles (hígado) - secuestro de calcio intracelular (en el músculo se llama retículo sarcoplásmico) DESECHO DE RESIDUOS: LISOSOMAS Y PROTEOSOMAS ◼ Lisosomas: Organelos que contienen 40 diferentes hidrolasas ácidas (enzimas que funcionan en pH1500 receptores - Clase A (familia de la rodopsina): 80% de los RAPG VÍAS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES ◼ Grupo α: receptores aminérgicos ◼ Adrenérgicos ◼ Muscarínicos ◼ Dopaminérgicos ◼ Histaminérgicos ◼ Serotoninérgicos ◼ Receptores de trazas de aminas ◼ Grupo β, Grupo γ, Grupo δ, Grupo κ, Grupo μ - Clase B (familia de la Secretina) - Clase C (receptores metabotrópicos de glutamato) - Clase D (receptores de feromonas fúngicas, no presente en vertebrados) - Clase E (receptores de AMP cíclico) - Clase F (familia atípica de frizzled) ◼ Wnt: Regula niveles intracelulares de β-catenina ◼ Ejemplos de funciones: - Sentido de la vista: Fotoisomerización para traducir la radiación electromagnética en señales celulares (rodopsina) - Sentido del gusto VÍAS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES ◼ Receptores nucleares: ligandos liposolubles que interactúan con proteínas intracelulares ◼ Proteínas receptoras de la familia Notch: la unión del ligando a los receptores Notch conduce a la escisión proteolítica del receptor y a la posterior translocación nuclear del dominio citoplasmático (Notch intracelular) para formar un complejo de transcripción. ◼ Importante en el desarrollo embriogénico y la determinación de estirpe celular ◼ T-ALL FUNCIONES DE FACTORES DE CRECIMIENTO Y RECEPTORES ◼ Estimular la actividad de proteínas que se requieren para: ◼ Supervivencia celular ◼ Crecimiento ◼ Otras funciones: ◼ División ◼ Migración ◼ Su actividad se regula por la unión a receptores específicos ◼ Diferenciación para finalmente influenciar la expresión de genes que pueden: ◼ Capacidad sintética ◼ Promover la entrada de la célula al ciclo celular ◼ Proliferación celular en estado estable o posterior a un daño ◼ Promover replicación ◼ Proliferación descontrolada cuando: ◼ Prevenir apoptosis ◼ La actividad del factor de crecimiento está desregulada ◼ Aumentar la biosíntesis de componentes celulares (ácidos ◼ Vía de señalización alterada nucleicos, proteínas, lípidos, carbohidratos) requeridos para la división celular Factor de crecimiento Origen Funciones Factor de crecimiento Macrófagos activados, glándulas Mitogénico para queratinocito y fibroblastos, estimula la migración de epidérmico (EGF) salivales, queratinocitos queratinocitos, estimula formación de tejido de granulación Factor-α de crecimiento Macrófagos activados, queratinocitos Estimula la proliferación de hepatocitos y otras células epiteliales transformador (TGF-α) Factor de crecimiento de Fibroblastos, células estromales Aumenta la proliferación de hepatocitos y otras células epiteliales, incrementa la hepatocitos (HGF) hepáticas, células endoteliales movilidad celular Factor de crecimiento Células mesenquimales Estimula la proliferación de células endoteliales, incrementa la permeabilidad endotelial vascular (VEGF) vascular Factor de crecimiento Plaquetas, macrófagos, células Quimiotáctico para neutrófilos, macrófagos, fibroblastos y células de musculo liso; derivado de plaquetas endoteliales, músculo liso, activa y estimula proliferación de fibroblastos, células endoteliales y otras; estimula (PDGF) queratinocitos síntesis de proteínas de membrana extracelular Factores de crecimiento de Macrófagos, células mast, células Quimiotáctico y mitogénico para fibroblastos; estimula angiogénesis y síntesis de fibroblastos (FGFs) endoteliales proteínas de membrana extracelular ∙ Acídico (FGF-1) ∙ Básico (FGF-2) Factor-β de crecimiento Plaquetas, linfocitos T, macrófagos, Quimiotáctico para leucocitos y fibroblastos: estimula la síntesis de proteínas de transformador (TGF- β) células endoteliales, queratinocitos, membrana extracelular; suprime la inflamación aguda músculo liso, fibroblastos Factor de crecimiento de Fibroblastos Estimula la migración de queratinocitos, proliferación y diferenciación queratinocitos (KGF) FACTORES DE CRECIMIENTO INVOLUCRADOS EN PROCESOS PROLIFERATIVOS IMPORTANTES ◼ Factor de crecimiento epidérmico y factor-α de crecimiento transformador: - Familia de factores de crecimiento epidérmico (EGF) - Comparten los mismos receptores ◼ EGFR (ERB-B1): mutaciones/amplificaciones involucradas en diversos carcinomas: ◼ Pulmón ◼ Cabeza y cuello ◼ Mama ◼ Cerebro ◼ ERBB2 (HER2): Ca. De mama FACTORES DE CRECIMIENTO INVOLUCRADOS EN PROCESOS PROLIFERATIVOS IMPORTANTES ◼ Factor de crecimiento de hepatocitos: - Receptor MET - Sobreexpresado en: ◼ Carcinomas renales ◼ Carcinoma papilar de tiroides FACTORES DE CRECIMIENTO INVOLUCRADOS EN PROCESOS PROLIFERATIVOS IMPORTANTES ◼ Factor de crecimiento endotelial vascular: - Receptores VEGFR-1, -2 y -3 - VEGFR-2 altamente expresado en angiogénesis - Anticuerpos anti-VEGFR-2 usados en: ◼ Carcinomas renales ◼ Carcinoma de colon ◼ Degeneración macular asociada a la edad ◼ Retinopatía del prematuro ◼ Edema macular diabético - Aumento de VEGFR-1 puede contribuir a preeclamsia MATRIZ EXTRACELULAR (ECM) ◼ Red de proteínas intersticiales ◼ La interacción celular con la ECM es crítica para el desarrollo, reparación y mantenimiento de la arquitectura normal de los tejidos Funciones ◼ Soporte mecánico - Anclaje celular - Migración celular y mantenimiento de la polaridad ◼ Control de la proliferación celular - Unión y presentación de factores de crecimiento ◼ Andamio para renovación tisular ◼ Establecimiento de microambientes tisulares MATRIZ EXTRACELULAR (ECM) ◼ La ECM se presenta en dos formas: ◼ Matriz intersticial: - Espacio entre células de tejido conectivo, entre el epitelio y el soporte vascular, entre estructuras de músculo liso - Sintetizada por células mesenquimales (ej., fibroblastos) - Compuesto por: ◼ Colágeno fibrilar (tipo 4) y no fibrilar ◼ Fibronectina ◼ Elastina ◼ Proteoglicanos ◼ Hialuronato ◼ Membrana basal: - Formado en conjunto por epitelio y células mesenquimales - Forma una red laminar plana - Principal constituyente es colágena tipo IV y laminina COMPONENTES DE LA MATRIZ EXTRACELULAR Se clasifican en 3 grupos de proteínas: ◼ Proteínas estructurales fibrosas: colágenos y elastinas ◼ Gel hidratado con agua: proteoglicanos y hialuronano ◼ Glicoproteínas adhesivas: conectan los elementos de la ECM entre ellos y las células COLÁGENOS Se han identificado 30 tipos ◼ Colágenos fibrilares (tipo I, II, III y V): - Forman la mayor proporción del tejido conectivo en: ◼ Hueso, Tendón, Cartílago,Vasos sanguíneos, Piel ◼ Heridas en reparación y cicatrices - Poseen fuerza tensil - Su producción requiere hidroxilación de lisina por la enzima lisil oxidasa (LOX), dependiente de vitamina C ◼ Niños con deficiencia de ácido ascórbico: deformidades esqueléticas ◼ Pacientes con deficiencia de vitamina C: cicatrización lenta y deficiente, sangrado fácil ◼ Defectos genéticos: osteogénesis imperfecta, síndrome de Ehlers-Danlos (algunos tipos) Estos no se asocian a la vit C. ◼ Colágenos no fibrilares (tipo IV): - Contribuyen a la estructura de las membranas basales - Ayuda a regular los diámetros del colágeno fibrilar - Anclaje de fibrillas del epitelio escamoso estratificado a la membrana basal (colágeno tipo VII) ELASTINA ◼ Confiere la habilidad de los tejidos para volver a adoptar su forma después de una deformación física (elasticidad) ◼ Importante en válvulas cardiacas y vasos sanguíneos ◼ Las fibras elásticas consisten en un núcleo central de elastina con una red asociada compuesta por fibrilina - Defectos en fibrilina producen anormalidades esqueléticas, paredes aórticas débiles (síndrome de Marfan) PROTEOGLICANOS Y HIALURONANO ◼ Proteoglicanos - Forman geles altamente hidratados - Confieren resistencia a fuerzas compresivas (compresibilidad) - En articulaciones proveen una capa de lubricación entre las superficies óseas adyacentes - Consisten en ◼ polisacáridos glicosaminoglucanos: ◼ Queratan sulfato ◼ Conroitina sulfato ◼ Unidos a una proteína central que a su vez se une a un polímero de ácido hialurónico (hialuronano) - Sirven de reservorios para factores de crecimiento (FGF, HGF) GLICOPROTEÍNAS ADHESIVAS Y RECEPTORES DE ADHESIÓN ◼ Son diversas moléculas involucradas en interacciones: - Célula-célula - Célula-ECM - ECM-ECM ◼ Principales tipos: - Fibronectina ◼ Sintetizada por fibroblastos, monocitos y endotelio, Se encuentra en plasma y tejidos, Involucrada en reparación de heridas - Laminina ◼ Proteína más abundante de la membrana basal, Conecta a las células con los componentes de la matriz extracelular - Integrinas ◼ Proteínas transmembrana ◼ Permiten a la célula el anclaje con la ECM “unen el citoesqueleto intracelular con el mundo exterior” ◼ Median la interacción célula-célula ◼ Leucocitos: adhesión y transmigración a sitios de inflamación ◼ Agregación plaquetaria ◼ Pueden influenciar en movimiento celular, proliferación, forma y diferenciación PROLIFERACIÓN Y CICLO CELULAR ◼ Fundamental en desarrollo y mantenimiento de la homeostasis tisular, reemplazo de células dañadas o muertas ◼ Elementos clave para la proliferación celular: - Adecuada replicación del DNA - Síntesis coordenada de los demás constituyentes celulares CICLO CELULAR Es una secuencia de eventos que resulta en la división celular ◼ G1 (crecimiento pre-sintético) ◼ S (síntesis de DNA) ◼ G2 (crecimiento pre-mitótico) ◼ M (mitosis) ◼ ◼ Las células inactivas que no están en un ciclo activo se encuentran en G0 ◼ Cada estado requiere: - La realización completa del estado previo - Activación de factores necesarios ◼ La falta de fidelidad en la replicación del DNA o deficiencia de cofactores resulta en el arresto en varios puntos de transición  ACTIVADORES E INHIBIDORES DEL CICLO CELULAR ◼ Ciclinas: Conducen la progresión del ciclo celular ◼ Quinasas dependientes de ciclinas (CDK): fosforilan sustratos proteicos ◼ Puntos de control: - mecanismos de vigilancia que identifican daño al DNA o cromosomal ◼ G1-S: monitorea la integridad del DNA antes de comprometer los recursos celulares a la replicación del DNA ◼ G2-M: asegura que haya ocurrido una adecuada replicación del DNA antes de que la célula se divida - Cuando un punto de control detecta irregularidades de DNA: ◼ Retrasa el ciclo celular ◼ Activa mecanismos de reparación del DNA - Si el daño al DNA es muy severo la célula ◼ Entra en apoptosis ◼ Entra en estado no replicativo (senescencia): mecanismos dependientes de p53 Defectos en las proteínas de los puntos de control permite la división de células con DNA dañado, resultando en células hijas mutadas y en riesgo de transformación maligna CÉLULAS MADRE Células totipotenciales: pueden dar origen a todos los tipos de diferenciación tisular Células madre adultas: solo tienen la capacidad de reemplazar células dañadas y mantener poblaciones celulares dentro de los tejidos donde residen ◼ Existen poblaciones entre estos 2 tipos, con diferentes capacidades de diferenciación dependiente del estado de desarrollo, pueden existir límites de los tipos celulares en los que una célula madre se puede diferenciar PROPIEDADES IMPORTANTES ◼ Autorrenovación: permite a la célula madre mantener su población (división simétrica) ◼ División asimétrica: una célula madre da lugar a una célula madura y una célula que mantiene la capacidad de autorrenovación TIPOS DE CÉLULAS MADRE ◼ Embrionarias: - Son las más indiferenciadas - Presentes en la masa interna del blastocisto - Capacidad de renovación ilimitada - Dan origen a todas las células del cuerpo (totipotenciales) ◼ Tisulares (células madre adultas): - Protegidas en microambientes tisulares (nichos) ◼ Médula ósea: nicho perivascular ◼ Folículo piloso: región del bulbo ◼ Córnea: limbo ◼ Intestinos: criptas ◼ Hígado: canales de Herring ◼ Cerebro: zona subventricular