Pharmacocinétique élève PDF

Pharmacocinéti que  PHARMACOCINETI QUE PLAN 1. Introduction -Définition de pharmacocinétique 2. -le système ADME 3. La distribution l’absorptio 4. La métabolisation ou 5. n biotransformation L’éliminatio n  La pharmacocinétiqu étude du devenir du médicament dans e l’org...

Pharmacocinéti que  PHARMACOCINETI QUE PLAN 1. Introduction -Définition de pharmacocinétique 2. -le système ADME 3. La distribution l’absorptio 4. La métabolisation ou 5. n biotransformation L’éliminatio n  La pharmacocinétiqu étude du devenir du médicament dans e l’organisme en fonction du temps La pharmacodynamique ou pharmacodynamie étude de l'action des principes actifs sur le corp humain. -> Effets thérapeutiques et effets indésirables  LE SYSTÈME ◦La voie généraleADME ou Action sur tout l’organisme en passant par la circulation systémique: sanguine. ◦Par cette voie, le devenir d’un principe actif, communément divisé en quatre grandes est étapes : A l’absorption Ces étapes ne sont pas D la distribution toujours strictement chronologiques et M la peuvent être E métabolisation concomitantes.   l’élimination LE SYSTÈME LADME ou ADME l’ABSORPTION passage du médicament dans la circulation générale très importante car elle détermine la quantité de substance qui va pénétrer dans l’organisme Biodisponibilité = proportion de PA qui atteint la circulation sanguinesystémiqu e fraction de la dose administrée La vitesse à laquelle elle l’atteint  Effet de 1er passage hépatique principe actif absorbé arrive dans la circulation hépatique passer à travers la paroi de l’estomac pour rejoindre la circulation sanguine. Subit 1ere métabolisation avant de rejoindre la circulation générale. continue sa route dans l’intestin(au niveau du duodénum) où il est absorbé pour rejoindre la circulation sanguine. avant que le principe actif ne se répartisse dans tout le corps il va passer par le foie et y être en partie transformé voire éliminé : il s’agit de l’effet de  LA BIODISPONIBILITE Paramètre pharmacologique qui décrit la fraction de principe actif disponible dans l’organisme càd qui atteint la circulation systémique Elle est caractérisée par 2 variables: -la quantité de principe Marge thérapeutique-toxique(fenêtre thérapeutique) médicaments des Pour chaque médicament, on peut définir: ►le seuil TOXIQ thérapeutique: valeur ou UE concentration plasmatique à partir de laquelle on peut observer un effet ►lepharmacologique. seuil de toxicité: valeur ouconcentration pour laquelle on PAS observe des effets indésirables, voire EFFICACE toxiques. La marge thérapeutique-toxique est la différence entre le seuil de toxicité et le seuil thérapeutique.  Marge thérapeutique- toxicité des médicam ents Marge thérapeutique-toxique Marge thérapeutique-toxique LARGE ETROITE Exemples : Antiépileptiques, lithium, digitaliques, pénicillines antiarythmiques, anticoagulants oraux, théophylline, hormones thyroïdiennes, aminoglycosides, immunosuppresseurs => Surveillance! P.ex. dosage concentration plasmatique Biodisponibilité en fonction de la voie d’administration I.V= AUC de référence 100% S.C= AUC de 90-70% rapidité d’action P.O= AUC variable; effet de premier passage hépatique Iv lente ou forme prolongée La biodisponibilité et l’administration répétée Prises répétées trop rapprochées; atteinte du seuil toxique DANGER Administration répétée d’un médicament Bien respecter l’intervalle de prise pour éviter le surdosage  La distribution Dans la circulation, le principe actif ne se distribue pas de manière homogène mais préférentiellement dans certains organes Variable selon la structure chimique du principe actif Barrièreselon Variable hémato- les organes et leur système de encéphalique Barrière «protection» : placentaire Métabolisati En vue de son élimination, le principe actif est onmétabolisé par le foie Il existe différentes réactions de métabolisation Ces réactions sont réalisées par des enzymes dont les plus connues sont les cytochromes (CYP) Remarque : source d’interactions médicamenteuses ! Elimination Inchangée Sous forme métabolisée Principal organe excréteur : (métabolite) La demi = si 100 = 50 le rein vie ( t ½) : temps nécessaire pour diminuer de moitié la Demi initiale en principe actif concentration Influence le rythme posologique : 1x/jour ou La clairance rénale est une mesure physiologique évaluant l'excrétion 5x/jour … d'une ou plusieurs substances filtrées, réabsorbées voire rein. Elle se excrétées pardéfinit le comme étant le volume de plasma Examen = Savoir si les reins fonctionne virtuel épuré par correctement, efficacité des reins unité de temps par le rein rapporté a une surface corporelle  TEMPS DE DEMI- VIE temps nécessaire pour que la concentration plasmatique en principe actif diminue d’une valeur donnée à la moitié de cette valeur. Exemple : T1/2 du principe actif : 1h et la concentration sanguine est de 40mg/ml. Après 1h (1T1/2), la concentration plasmatique est de 20mg/ml après 2h(2T1/2), elle est de 10mg /ml après 3h(3T1/2), elle sera de 5mg/ml après 4h (4T1/2), elle sera de 2.5mg/ml.  TEMPS DE DEMI- VIE quasi complètement éliminé de l’organisme =(moins de 10% de la concentration initiale) => 5 demi-vie notés dans le compendium des médicaments. UTILE pour voie orale ou en IV : permet de savoir quand le médicament sera quasi éliminé de l’organisme. - Dépend de la voie d’administration.  TEMPS DE DEMI- VIE Pour les Perfusions: le plateau sera atteint aussi après un délai de 5 demi-vie. Quand la perfusion se termine, il faut attendre 5 demi-vie avant de considérer qu’il ne reste quasi rien dans le sang. Si en cours de perfusion, on change la vitesse de perfusion, il faudra aussi 5 demi-vie pour atteindre un nouveau plateau. Important: surveiller les perfusions parce que la vitesse de perfusion détermine la bonne administration du médicament. Quand la perfusion coule ou se bouche, le risque est le même, surdosage ou concentration faible) ✓ Les autres voies d’élimination Dégrader les grosses protéines avant le foie Facteurs influençant la pharmacocinétique Vitesse de vidange gastrique (si il se vide + vite Absorpti ou moins vite ) Composition du bol alimentaire on Pathologies digestives ( acidité) La prise d’autres Distributi médicaments Certaines on pathologies (IR, IH, …) Métabolisme et effet Pathologie hépatique : cyrrhose, IR,… de 1er passage Prise d’autres médicaments ou substances : alcool, (la hépatique voie orale drogues, …. Nourriture : pamplemousse,… uniquement) Éliminati IR, personnes âgées (bois moins, transpire moins etc…) on Facteurs génétiques La biotransformation du principe actif au niveau du foie peut être différente d’un individu à l’autre (Mutation d’un gène) Les métaboliseurs lents : métabolisent (détruisent) trop lentement le médicament­ ­˃ Le dosage et la posologie normales entraînent un surdosage et un éventuel effet toxique. Les métaboliseurs rapides : métabolisent (détruisent) le principe actif trop rapidement ­˃ Inefficacité thérapeutique. enzyme, une modification de la structure d’une protéine peuvent être responsables de l’apparition d’effets médicamenteux inconnus. Ex : Chez les Afro-Américains et les populations du bassin méditérranéen, l’absence de production d’une enzyme(G6PD), entraîne en présence de certaines substances, une fragilisation des globules rouges avec risque d’hémolyse. La maladie est connue sous le nom de favisme , car les fèves sont des aliments capables de déclencher la pathologie. - Parmi les médicaments à ne pas prendre figurent : Antalgiques : métamizole sodique (Novalgine®) Anti-infectieux :nitrofurantoïne(Furadantine®),sulfadiazine(Flammazine®), sulfamethoxazole (Bactrim®) La toxicomanie utilisation chronique à des doses de plus en plus élevées de substances peut entraîner des dépendances physiques et psychiques. = tolérance pharmacocinétique. Non observance du traitement la voie d’administration la durée du traitement (pas utilisé jusque au bout) le nombre de médicaments à prendre lisent la notice et ont peur des effets secondaires.  Les facteurs liés aux médicaments Les paramètres chimiques Solubilité de la forme galénique, biodisponibilité, paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. La prescription médicale Mode d’administration mal choisi, concentration et posologie non adéquates (insuffisant rénale = change), mauvaises associations médicamenteuses, … L’incompatibilité Certains médicaments ne peuvent être associés : Raisons chimiques : Deux substances peuvent former un nouveau complexe toxique ou inactif : Raisons physiques : l’association donne une précipitation, une cristallisation du produit. Ex : Amoxicilline et corticoïdes Interactions médicamenteuses  Interactions médicamenteuses Dans la pratique courante => polythérapie => effets indésirables. associations possibles : synergie : intensité de l’effet thérapeutique de cette association est égal ou supérieur -Synergie additive : les effets des médicaments s’additionnent.(activité pharmacologique identique) -Synergie potentialisatrice : certains médicaments augmentent les effets des autres (activité pharmacologique différente) !!AB (amukin® et vancocin® qui rendent sourd) synergie = recherchée pour diminuer les effets toxiques des différents principes actifs. (Polychimiothérapie).  Interactions médicamenteuses Phénomène d’induction enzymatique : PA capables d’induire une augmentation ou une diminution importante de la quantité d’enzymes responsables de leur propre métabolisation ou de celle d’autres. => accélération de la dégradation de la molécule inductrice mais aussi celle d’autres médicaments. Ex : La rifampicine (Rifadine®) provoque une induction enzymatique importante menant à une augmentation de son propre catabolisme mais également celui des contraceptifs oraux ou celui du cortisol(réapparition de crise d’asthme chez les asthmatiques). Les principaux médicaments inducteurs sont : Les barbituriques : phénobarbital (Gardenal®), La carbamazépine (Tegretol®) La rifampicine (Rifadine®) Le millepertuis diminue la concentration plasmatique de la ciclosporine  Les effets indésirables réactions nuisibles se produisant fortuitement origines : Surdosage des médicaments : dose supérieure altération une autre fonction biologique que celle visée. Sensibilité accrue : état pathologique, l’âge, une combinaison de médicaments, une anomalie génétique. effets indésirables alors que le médicament est administré à dose normale. Manque de spécificité du médicament : liaison à de nombreux récepteurs disséminés dans de nombreux tissus. manque de spécificité de la molécule pour le récepteur  Les effets indésirables Allergie aux médicaments : PA , ses métabolites ou excipient réaction anormale du système immunitaire Risque tératogène : femme enceinte -> malformations congénitales. très important dans le premier trimestre de la grossesse Ex : la thalidomide (Softénon®) qui a donné de nombreuses malformations (enfants petits bras) Risque mutagène : altération du génome, l’ADN. Si la mutation touche les cellules germinales (cellules reproductrice), la mutation peut se transmettre aux générations futures Risque cancérigène : Action favorisante de médicaments dans l’apparition de certains cancers. Pharmacodynamie : 2 effets Reproduire ou empêcher Codéine = somnolence tivstimuler les récurs, ils deviennent de plus en plus paresseux. Une dose plus forte de médicament est nécessaire pour obtenir un effet thérapeutique suffisant. Les risques d’apparition des effets secondaires sont augmentés car le médicament étant en plus forte.concentration dans l’organisme, sa sélectivité pour un type de récepteur ou un tissu est diminuée ité thérapeutique interaction du principe actif avec des protéines = cellulaires réceptrices Récepteurs. (SYSTÈME CLE-SERRURE) :CAS idéal médicament agit sur un seul type de récepteurs.celui qui détermine son efficacité thérapeutique Les différents types de récepteurs désensibilisation des récepteurs correspond au phénomène clinique de la tolérance (pharmacodynamique) ; Elle est due à une diminution du nombre et/ou de la sensibilité des récepteurs. A force de stimuler les récepteurs, ils deviennent de plus en plus paresseux. Une dose plus forte de médicament est nécessaire pour obtenir un effet thérapeutique suffisant. Les risques d’apparition des effets secondaires sont augmentés car le médicament étant en plus forte concentration dans l’organisme, sa sélectivité pour un.type de récepteur ou un tissu est diminuée L’hypersensibilité des récepteurs est due à une hyperstimulation des récepteurs. A force d’être stimulés, ils deviennent hyper- réactifs.En supprimant le contact de ces récepteurs avec l’agoniste naturel, ils mettent les récepteurs en état de manque. A l’arrêt brutal du traitement, les récepteurs sont sensibilisés par une dose moindre de ligand naturel..Ainsi, les risques d’effets indésirables ou de reprise de symptômes pathologiques sont amplifiés. (Effet rebond). Ex : Lors de l’arrêt d’un bêta-bloquant, ou d’un somnifère,.il est préférable de diminuer progressivement les doses. Lire la notice  Principes de pharmacodyn amie types de récepteurs  Les récepteurs cholinergiques  Les récepteurs adrénergiques  Les récepteurs noradrénergiques  Les récepteurs dopaminergiques = antidépresseur  Les récepteurs sérotoninergiques = antidépresseur PA = clé spécifique qui s’introduit dans l’un des récepteurs de l’organisme pour produire ensuite une action biologique. La liaison d’une molécule à son récepteur peut :  Entraîner un effet comparable à celui du ligand naturel : AGONISTE  Contrecarrer l’effet du ligand naturel : ANTAGONISTE (inactif) ex : curare  Entraîner une activité opposée à l’activité habituelle : AGONISTE INVERSE  activité thérapeutique = interaction du principe actif avec des protéines cellulaires réceptrices Récepteurs. (SYSTÈME CLE-SERRURE) CAS idéal: médicament agit sur un seul type de récepteurs celui qui détermine son efficacité thérapeutique. types de récepteurs: désensibilisation des récepteurs: la tolérance (pharmacodynamique) due à une diminution du nombre et/ou de la sensibilité des récepteurs. augmentation des doses pour obtenir l’effet. L’hypersensibilité des récepteurs hyperstimulation des récepteurs -> hyper-réactifs suppression du contact de ces récepteurs avec l’agoniste naturel => récepteurs en état de manque.