Pharmacocinétique et pharmacodynamique PDF

Pharmacocinétique et pharmacodynamie Pharmacocinétique ================= Action de l'organisme sur le médicament. Le « devenir » du médicament dans l'organisme. Système ADME ------------ 4 grandes étapes 🡪 L'ADME - La **L**ibération - L'**A**bsorption ou résorption - La **D**istribution...

Pharmacocinétique et pharmacodynamie Pharmacocinétique ================= Action de l'organisme sur le médicament. Le « devenir » du médicament dans l'organisme. Système ADME ------------ 4 grandes étapes 🡪 L'ADME - La **L**ibération - L'**A**bsorption ou résorption - La **D**istribution - Le **M**étabolisme - L'**E**limination Devenir d'un médicament dans l'organisme Devenir du médicament après prise orale ou IV --------------------------------------------------------------------------------------  Principaux paramètres PK ------------------------ +-----------------------------------+-----------------------------------+ | Etapes | Paramètres PK | +===================================+===================================+ | 1. Absorption | 1 - Biodisponibilité (et ASC) | +-----------------------------------+-----------------------------------+ | 2. Distribution | 2 - Volume de distribution, % de | | | liaison aux protéines plasmiques | +-----------------------------------+-----------------------------------+ | 3. Métabolisme | 3,4 -- Clairance | +-----------------------------------+-----------------------------------+ | 4. Excrétion/Elimination | 2,4 -- Temps de demi-vie | +-----------------------------------+-----------------------------------+ ### ### [L'absorption ou résorption ] Passage d'un médicament dans la circulation à partir de son lieu d'administration ou d'application. Ensemble de sphenomenes qui conduisent à l'apparition du PA dans la circulation sanguine Pls voeix Per os Voie sublinguale +-----------------------------------+-----------------------------------+ | - Orale | - Rectale et transmuqueuse | | | | | - Transcutanée | - Intramusculaire (IM) et sous | | | cutanée (SC) | +-----------------------------------+-----------------------------------+ Principales voies concernées : L'absorption est fonction du malade, du médicament, des thérapeutiques associées,... Notions de **biodisponibilité** : fraction de la dose administrée qui atteint la circulation générale #### Effet du premier passage hépatique 🡪 **Perte de médicament par métabolisme avant son arrivée dans la circulation générale,** dès son premier contact avec l'organe responsable de la biotransformation (ici, le foie) #### **[La biodisponibilité ASC aire Sous la Courbe /AUC]** Quantité de principe actif qui parvient au site d'action et la vitesse avec laquelle il y accède. Elle dépend de la résorption et de l'effet du premier passage. Fraction de la dose administrée ou du PA libérée par la forme pharmaceutilque qui parvient sous forme inchangées ds circulation sanguine systémique et de la vitesse à laquelle se réalise le processus Pls facteurs Physiologiques (age grossesse) Facteurs physico chimique (PH...) Effet de 1^er^ passage (hépatique) Libération principe actif resoprtion : passage PA au travers de la muqueuse intestianle effet de 1^er^ passage (intestinal, haptique, pulmonaire) Etudie l'apparition du PA dans la voie sanguine. IV : pas d'absorption car airrive directement dans le sang Biodisponibilité dépend de la voie d'administration [Les voies parentérales :] - Voie intraveineuse (IV) : pas de résorption (négligeable) + biodisponibilité = 100% / voie de référence - Voie intramusculaire (IM) : résorption assez rapide - Voie sous cutanée (SC) : résorption lente - Voie intra artérielle (IA) [Les administratifs locales : ] - Peau (variable selon zone, état de peau, âge,...) - Nez (passage systématique possible) - Yeux (implant qui diffuse dans l'œil,...) - Oreille externe - Bronches : par inhalation 🡪 absorption et élimination au niveau pulmonaire rapides - Buccale Avantages des voies pulmonaires, cutanées, nasale, avantage commun avec la voie sublinguale 🡪 métabolisme de 1^er^ passage et hépatique évité. #### Forme galénique capitale  - Sirop, solution, ampoules : PA déjà dissout, résorption + rapide, atteinte de l'effet + rapide - Formes sèches : variable - Voie sous cutanée : abs lente / pas de 1^er^ passage hepatique - Voie intra musculare : assez rapide - Voie pulmonaire : rapide - Résorption peut être optimisée par des formes galéniques spécifiques (libération prolongée, différée, enrobages gastro-résistants,...) - Voies locales , pas d'absorption , usage local #### Interactions pharmacocinétiques - Modification du pH gastrique - Accélération de la vidange gastrique - Formation de complexes non résorbables - Modification du flux sanguin intestinal - Inhibition d'un transport actif intestinal Donc l'absorption regroupe la résorption et les premiers passages. Elle est influencée par de très nombreux facteurs. Elle est source de variabilité intra et inter-individuelles. ### [La distribution ] Etape de dispersion du PA dans tissus et fluides C'est le processus de répartition du médicament dans l'ensemble des tissus et organes. Il y a des possibilités d'interactions avec les constituants du sang. La diffusion est plus ou moins rapide vers les tissus et les organes. Elle se fait dans tous les tissus, en fonction : \--d'interactions avec les constituants du sang - Des propriétés physico-chimiques du médicament (albumine) - De l'irrigation sanguine du tissu - De la perméabilité des capillaires  La phase de distribution comprend : la fixation aux protéines plasmiques et la distribution tissulaire. La distribution dépend de la capacité du médicament à diffuser. Elle est caractérisée par le volume apparent de distribution. Le volume de distribution est : - Petit si \< 1L/kg - Moyen si = 1L/kg - Grand si \> 1L/kg 1^er^ paramètre : Volume de distribution Vd Volume fictif qui représente le vol dns lequel devrait se distribuer le médoc. Capacité d'un médicament à diffuser dans l'organisme. Plus VD est grand , plus le médicament va diffuser dans l'organisme (20 l de liquide Extracellulaire) 25l de liquide intracellulaire Medicament plutôt hydrosoluble , = petit volume de distribution Liposoluble : plutôt grand Vd Deuxième parametre : liaisons aux protéines plasmatiques Circulation de proteine molecule (albumine) qui peuvent fixer le medicament Seul le medicament sous forme libre est dispo pour la distribution dans tissus, métabolisme et élimination - Influe le Vd - A prendre ne compte ds risque d'interaction medicamenteuse ### [Le métabolisme ] C'est la transformation par une réaction enzymatique d'un médicament en un ou plusieurs composés, dits métabolites. Pharmacologiquement actifs ou inactifs, parfois toxiques. Métabolisme hépatique +++, rénal, pulmonaire et intestinal secondairement. Mise en jeu de systèmes enzymatiques ++ (*ex :* hydroxylation, oxydation, hydrolyse, conjugaison,...) Formation de composées (metabloites) plus faciement excrétés Composées peuvent être actifss, inactifs voire toxiques Organe principal =FOIE Facteurs qui influent : - Induction/ inhibition enzymatique - Facteurs génétiques - Pathologies Paramètre : clairance #### Les voies métaboliques Le métabolisme  #### Interaction médicamenteuse Alcool = inducteur pour alcoolisme chronique et inhibiteur pour une cuite MeTABOLISME -Voie majeure d'eliminataion -peut entrainer ou non Perte importante de l'activité thérapeutique -source de variabilité majeure inter et intra \- peut être affecté par toute cause impactant le foie (insuffisance hépatique physiologie...) #### Interactions pharmacocinétiques  #### Résumé : induction du CYP L'**élimination** des substrats du CYP est **accélérée**, en présence d'**inducteurs enzymatiques**. L'inducteur se lie à un récepteur nucléaire qui règle l'expression du CYP 🡪 augmentation de l'activité enzymatique (induction). Les **doses** de substrat doivent être + ou -- fortement **augmentées** pour obtenir l'effet pharmacologique voulu. Si le **traitement inducteur est stoppé**, l'activité du **CYP** retourne progressivement à la **normale** (\> 2 semaines). Les doses de substrat devront alors être abaissées pour éviter d'atteindre des doses toxiques. La biotransformation est une voie majeure d'élimination des xénobiotiques. Elle peut entrainer ou pas une perte importante de l'activité thérapeutique. Elle se déroule essentiellement dans le foie. C'est une source de variabilité majeure de la variabilité PK inter et intra individuelle. #### [L'élimination ] L'élimination d'un médicament de l'organisme se fait par les voies naturelles. Excrétion essentiellement rénale et biliaire ++ mais aussi pulmonaire et salivaire ou dans les larmes, la sueur, le lait,... Mécanismes permettant l'excrétion Notions de : - *[Clairance plasmatique]* : volume apparent de plasma épuré par unité de temps - Volume sanguin totalement épuré - *[Demi-vie d'élimination]* : temps au bout duquel la concentration plasmatique diminue de moitié pendant la phase d'élimination/ indicateur de la persistance du médicament dans l'organisme - *[Etat d'équilibre]* : obtenu après administration régulière du médicament, quand les concentrations plasmatiques cessent d'augmenter généralement au bout de 5 demi-vies (= 5t~1/2~) ##### Demi-vie d'élimination T~1/2 ~: temps nécessaire pour que la concentration plasmique diminue de moitié. La demi-vie dépend de la clairance et du volume de distribution. La demi-vie plasmatique est indépendante de la voie d'administration. Diminue de moitié chaque heure  Le temps de demi-vie permet de prédire le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre (steady-state) lors d'une perfusion ou de prises répétées. Il permet également de prédire l'accumulation après prises répétées. Permet de calculer Quel intervalle on peut laisser entre 2 prises et quelle dose. Indépendant de la voie d'administration Prédire le temps nécessaire pour atteindre un etat d'equilibre lors d'une perfusion ou de prise répétées Par convention produit considéré élémine arpes 5 à 7 t1/2 Epuration : lorsque C \< 0,01 à 7t~1/2~ Le produit peut être considéré comme virtuellement éliminé après 7 demi-vies.  ##### Elimination rénale Unité fonctionnelle = néphron Filtration glomérulaire Débit sanguin rénal : 1200mL/min pour les 2 reins (20-25% débit cardiaque) Débit de Filtration Glomérulaire (DFG) : 125mL/min Autres voies d'élimination : salivaire, lacrymale, sueur, pulmonaire, hépatique,... L'élimination urinaire est la principale voie d'excrétion des xénobiotiques. Il y a trois mécanismes qui entrent en jeu. La fonction rénale s'apprécie par la mesure du DFG et la clairance de la créatinine. Plusieurs causes peuvent induire une IR chez le patient (états physiopathologiques, causes exogènes). En cas d'IR il convient d'adapter le schéma posologique (réduction de doses, fréquence des prises) Conclusion : variabilité pharmacocinétique ------------------------------------------ - Hygiène de vie : tabac, alcool, alimentation, stress - Co-médications, probiotiques (interactions PK) - Age - Etats physio-pathologiques (grossesse, insuffisance rénale, insuffisance hépatique,...) - Polymorphismes génétiques - Rythmes circadiens - Variation du titre en principe actif des spécialités pharmaceutiques *[La variabilité de la réponse thérapeutique a souvent pour origine une variabilité pharmacocinétique.]* Connaissance du medoc et comphrénsion des varaibilitées inter et intra patient Définir les schémas posologiques Adaptation des schema en fonction de la situation Pharmacodynamie =============== Action du médicament sur l'organisme. Son action sur l'organisme : l'intensité et la durée de son action au niveau d'un tissu ou d'un récepteur. C'est l'étude de l'action exercée par les médicaments sur l'organisme, en particulier du mode d'action. La grande majorité des médicaments agissent par l'entremise des *[récepteurs spécifiques.]* *Ex :* canaux ioniques, protéines transmembranaires, récepteurs couplés aux protéines G, tyrosine kinases, récepteurs intracellulaires (récepteurs des hormones stéroïdiennes, enzymes cytoplasmiques) +-----------------------------------+-----------------------------------+ | Notions | Paramètres PD | +===================================+===================================+ | 1. Efficacité | Intensité de l'effet : effet | | | maximum | +-----------------------------------+-----------------------------------+ | 2. Puissance | Concentration capable de produire | | | un effet donné : 50% de l'effet | | | maximum | +-----------------------------------+-----------------------------------+ | 3. Sécurité | Index thérapeutique : rapports | | | entre des conc.thérapeutiques ou | | | toxiques | +-----------------------------------+-----------------------------------+ Bases ----- Pour générer un effet pharmacologique mesurable ou objectivable, le médicament doit : - **Atteindre** le site , la cible - Se trouver en **quantité suffisante** pour interagir avec le récepteur ou l'enzyme cible L'effet est variable en intensité et en durée. Il peut être imprévisible. La *[rapidité de l'effet]* est **variable** et dépend de la nature de la cible pharmacologique et de l'**interaction médicament-cible**. Cible des médicaments --------------------- Interaction cible -- ligand Pour obtenir un effet : il faut que le ligans rencontre une cible Affinité = puissance de l'interaction entre un ligand et sa cible Liaisons = - Spécifiques : UN ligand qui se lie sur UNE cible = haute affinité - Non spécifiques : UN ligand, plusieurs cibles = FAIBLE affinité Le type de cible conditionne le temps d'apparition de l'effet   [Effets : ] [agoniste = active la cible] [Antagoniste : inactive bloque la cible] [Types d'actions : ] - Substitutive (carence) - Mécanique (laxatifs) - Chimique (alcalinisant, acidifiants) - Antagonisme d'une substance naturelle (bétabloquants) - Antagonisme indirect,... (AVK, IEC,...) Concept de récepteur : interaction médicament/récepteur Un ligand qui se fixe sur un récepteur peut : - L'activer : ligand = agoniste - L'inactiver : ligand = antagoniste L'effet est lié à la dose mais ne grimpe pas jusqu'au ciel Obtention d'un plateau lorsque toutes les cibles sont occupés Paramètres PD Efficacité : etat max qu'on peut ovbtenir pr une concent max Puissance : concentration EC 50 Sélectivité Marge thérapeutique ------------------- Zone de concentration située entre : Dose minimale pour avoir l'effet pharmacologique. Dose toxique où apparaissent les effets indésirables. Médicaments à marge thérapeutique étroite : - Cardiotoniques - Antépileptiques - Barbituriques - Lithium, théophyllines - Anticoagulants (AVK) - Immunosuppresseurs,... Agonisme --------  Antagonisme ----------- C'est quand le médicament possède une affinité pour le récepteur mais ne produit pas une réponse pharmacologique. On peut observer un antagonisme réversible ou irréversible. [Caractéristiques de la fixation des médicaments aux récepteurs : ] - Stabilité 🡪 réversible - Saturabilité 🡪 plateau d'efficacité - Sélectivité 🡪 organe ou tissu cible - Spécificité 🡪 effet obtenu par un seul mécanisme d'action Lorsque l'on administre 2 médicaments A et B : - Addition : A + B = A et B - Synergie : A + B \> A et B (augmente effet de A et B ) - Antagonisme : A + B \< A et B (diminution des effets) Conclusion ========== La connaissance de la pharmacologie (pharmacocinétique et pharmacodynamie) est la base de l'action thérapeutique. L'action des médicaments est médiée par des récepteurs ou effecteurs biologiques qui sont souvent le maillon d'une chaine complexe. L'action d'un médicament peut être attendue ou se manifester comme effet secondaire dont la genèse est explicable par ses propriétés pharmacodynamiques. L'effet thérapeutique doit être évalué par des études cliniques rigoureuses.