Pharmacocinétique Analytique - UE8 (PDF)

# MÉDICALSUP ## 2024-2025 ## UE8 - Initiation aux médicaments et autres thérapeutiques ### ACTUALISATION ## Fiche de cours n°7 ## Pharmacocinétique analytique : Modèles cinétiques et variabilités ### Pas de modification > Notion tombée 1 fois au concours > Notion tombée 2 fois au concours > Noti...

# MÉDICALSUP ## 2024-2025 ## UE8 - Initiation aux médicaments et autres thérapeutiques ### ACTUALISATION ## Fiche de cours n°7 ## Pharmacocinétique analytique : Modèles cinétiques et variabilités ### Pas de modification > Notion tombée 1 fois au concours > Notion tombée 2 fois au concours > Notion tombée 3 fois ou plus au concours ## PHARMACOCINÉTIQUE ### UTILITÉ DES ÉPREUVES PHARMACOCINÉTIQUES - Études cliniques pour collecter des données médicales - Suivi thérapeutique pharmacologique (STP) - Effets physiopathologiques: expliquer des effets indésirables - Adaptation d'un traitement - Nécessite des prélèvements sanguins à différents temps chez les patients ou sujets sains ### ÉTUDES PHARMACOCINÉTIQUES #### NOTIONS ESSENTIELLES DE QUALITÉ POUR LES ÉTUDES - Critère de choix des patients - Ex: Poids, âge, paramètres cliniques - Schéma thérapeutique - Ex: dose et fréquence - Nombre et horaires des prélèvements adaptés - Horaires précis par rapport à la prise du médicament - Zone critique de mesure autour de la Cmax - Type de tube - Adapté au sang, plasma ou sérum - Paramètres de conservation ou stabilité - Vérifier l'absence de dégradation du principe actif lors de la conservation - Méthode validée et spécifique - Répétabilité - Reproductibilité - Interférences éventuelles - Prise en compte des métabolites ou non - Choix du modèle cinétique - Méthode d'analyse adaptée - Paramètres étudiés - Nombre de sujets ### ÉTUDES PHARMACOCINÉTIQUES #### TOUT AU LONG DES ÉTUDES PRÉ-CLINIQUES ET CLINIQUES = TOUT AU LONG DE LA VIE DU MÉDICAMENT - Études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques - In vitro - In vivo sur modèles animaux - 1ères données de pharmacocinétiques sur l'Homme volontaire sain - Petits groupes de patients - Études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques - Grand nombre de patients - Études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques - Large population - Étude des variabilités des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques - Ex: Analyses pour un patient particulier dans le cadre d'un suivi thérapeutique individualisé #### ÉTUDES PHARMACOCINÉTIQUES ##### 3 TYPES DE MÉTHODES - Sans hypothèse sur la distribution du médicament - Peu de patients ou animaux - Prélèvements nombreux - Protocole identique chez tous les patients - Analyse des données brutes sans apriori - Analyse individuelle - Puis analyse des moyennes par groupe - Hypothèse: organisme considéré comme un ou plusieurs << compartiments >> - Peu de patients ou animaux - Prélèvements nombreux - Protocole identique chez tous les patients - Analyse individuelle - Puis analyse des moyennes par groupe - Application d'un modèle mathématique permettant de déduire la position des points - Grand nombre de sujets (>30) - Peu de mesures par sujet - Protocole variable - En conditions thérapeutiques - Analyse globale pour dégager les relations entre la pharmacocinétique et la clinique - Obtention d'un profil moyen ## ANALYSE NON COMPARTIMENTALE ### ANALYSE DES DONNÉES BRUTES - Résultats des dosages réalisés chez les patients reportés sur un graphique retraçant l'évolution des concentrations en fonction du temps - Réalisation d'une courbe à partir des différents points - 10-12 points nécessaires pour une analyse correcte - = Courbe de pharmacocinétique - Lecture directe des valeurs : - Cmax: Concentration maximum atteinte à partir des données brutes - Tmax: Temps nécessaire pour obtenir Cmax - Aucune extrapolation sur une possible Cmax comprise entre 2 prélèvements - Par la méthode des trapèzes: - Sni = (Ci + Ci+1) / 2 × (Ti+1-Ti) - Extrapolation nécessaire de la courbe lorsque le dernier prélèvement montre une Cn ≠ 0 - Dernier segment < 10% de l'ensemble de l'exposition - k: Constante d'élimination - Estimation de la vitesse d'élimination - Exprimé en h¹ la plupart du temps - k obtenu sur une courbe en coordonnées semi-logarithmique - Calcul de la pente sur les 3 ou 4 derniers points alignés - Lien avec la demi-vie d'élimination t1/2 - t1/2 = Temps nécessaire pour que la concentration diminue de moitié pendant la phase d'élimination - T1/2 = ln 2 / k = 0,693 / k - AUC 0 ∞ = Σ Sni + Cn / k ## ANALYSE COMPARTIMENTALE - Espace virtuel de distribution - Présente une répartition homogène d'une substance - Regroupe des organes/tissus ayant une cinétique identique pour le processus étudié - Réversibles entre compartiments - Irréversibles avec le milieu extérieur = élimination - Réalisée à partir du compartiment sanguin, vers les différents tissus et organes - Utilisation de modèles mathématiques et non physiologiques ### ANALYSE COMPARTIMENTALE #### MODÈLES DESCRIPTIFS - mono-compartimental - 1ères études réalisées - Suppose que l'organisme correspond à un seul compartiment avec une répartition homogène - Schéma très simplifié - Adapté aux médicaments ayant une distribution essentiellement vasculaire - Pas de distribution entre compartiments - Elimination rénale sous forme inchangée - Ex: antibiotiques hydrophiles (B-lactamines, amoxicilline) - bi-compartimental - Distribution entre 2 compartiments - absorption et élimination à partir du compartiment central - tri-compartimental - absorption et élimination à partir du compartiment central - multi-compartimental - compartiment sanguin central - un compartiment par organe ou tissu - Très complexe ## MODÈLE PHARMACOCINÉTIQUE À 1 COMPARTIMENT ### ADMINISTRATION PAR INTRAVEINEUSE (IV) EN BOLUS - Administration IV - Dose - k: constante de transfert = constante d'élimination - Q(t): Quantité de principe actif au temps t - Répartition homogène dans l'organisme et quasi-instantanée - Ne permet que d'observer l'élimination - Quantité de médicament dans le sang diminue en fonction du temps - Quantité de médicament dans l'urine augmente de façon parallèle - Qo: Dose initiale - À t=0 - Constante de transfert = constante de vitesse d'élimination vers le compartiment urinaire - En unité de temps¹ ### CINÉTIQUE DES CONCENTRATIONS - Courbe de décroissance de la concentration - Vitesse d'élimination proportionnelle à la quantité restant à éliminer - Cinétique d'ordre 1 - dQ / dt = -kQ - dc / dt = -kC - Avec C: concentration en principe actif - Obtention d'une droite - Pente: -k - Transformation semi-logarithmique - Ordonnée à l'origine: In Co - Intégration de dc / C = -k.dt - ln C(t) = -kt + constante - In C(t) = -kt + In Co - Équation de droite type y = ax + b - Équation de la cinétique - C(t) = Co x e-kt - C(t): concentration C en médicament à un moment t - Co: concentration initiale (extrapolée) du médicament en mg/L - k: constante de transfert du médicament ## VOLUME APPARENT DE DISTRIBUTION (Vd) - Volume théorique dans lequel la totalité du médicament est uniformément distribué pour donner la concentration mesurée dans le sang. - S'exprime en L ou en L/Kg. - Vd = Qo/Co - Qo: quantité de médicament administré - Co: concentration plasmatique initiale - Permet d'évaluer le comportement d'un médicament dans l'organisme - Vd petit: - Correspond au minimum au volume plasmatique soit 3-5L - Médicament uniquement présent dans le compartiment sanguin - Elimination sous forme inchangée dans les urines - Vd grand: quelques fois supérieur au volume corporel - Concentration tissulaire élevée par rapport à la concentration plasmatique - Significatif d'un médicament avec une forte affinité pour des tissus - Médicament dispersé dans tout l'organisme ou les tissus - Production de métabolites - Elimination urinaire et fécale - Fixation protéique - Caractéristiques physico-chimiques - Affinité particulière pour certains tissus ## DEMI-VIE OU T1/2 - Temps nécessaire pour que la concentration du médicament dans le sang diminue de moitié pendant la phase d'élimination. - Indépendante de la concentration et de la dose administrée - 7 demi-vies = temps théoriquement nécessaire pour éliminer un médicament. - Permet de rythmer le schéma thérapeutique = fréquence d'administration: - Administration fréquente si t1/2 courte (ex: antibiotique) - Administration prolongée faible si t1/2 longue - Calcul à partir de k - t1/2 = ln 2 / k = 0,693 / k - ATP: T1/2 en secondes - Dérivés nitrés (anti-goreux): T1/2 en minutes - Paracétamol: T1/2 en heures - Phénobarbital (antiépileptique): T1/2 en jours - Amiodarone (antiarythmique): T1/2 en mois ## CLAIRANCE - Volume de sang épuré du médicament par unité de temps - Somme des clairances de différents organes : - La clairance rénale Clr: la plus importante - La clairance non rénale CINR - Entre la vitesse d'élimination et les concentrations plasmatiques: - Cl₁= mL/min ou L/h = µg/min ou mg/h / Vitesse d'élimination / Concentrations plasmatiques (Cp)µg/mL ou mg/L - Cl₁= kx Vd = (0,693 × Vd) /t1/2 - CIT = Do / Aire sous la courbe ### CLAIRANCE RÉNALE - Volume de plasma épuré par les reins en une minute - S'exprime en mL/min - Clr = UV / Cp - U: concentration urinaire en mg/mL - V: volume d'urine excrété en une minute - Cp: concentration plasmatique en mg/mL #### QUANTIFICATION DE LA CLAIRANCE RÉNALE - Filtration glomérulaire - Clairance (mL/min) = 125 - Filtration + sécrétion tubulaire - Clairance (mL/min) = supérieure à 125 - Réabsorption tubulaire - Clairance (mL/min) = inférieure à 125 ## PARAMÈTRES D'ÉLIMINATION - Élimination - Administration IV - Dose - km = constante d'élimination non rénale - Surtout par métabolisme - ke = constante d'excrétion rénale - K = ke+ km - T1/2 = ln2 / (ke+ km) ### AIRE SOUS LA COURBE - Cinétique des concentrations plasmatiques - Concentratons plasmatiques - Cp(t) = Cpo.e-kt - Temps - AUC = Cpo / k = Qo / Vd x k - Cpo = Concentration plasmatique initiale - Qo = Dose initiale - AUC = Qo / CIT ## ANALYSE MONO-COMPARTIMENTALE ### ADMINISTRATION ORALE - Répartition homogène dans l'organisme - Sans distribution dans les tissus - Élimination rénale irréversible sous forme inchangée - KA: constante d'absorption - Par lecture directe - Cmax et Tmax - Aire sous la courbe par intégration de la courbe ou méthode des trapèzes - A partir des points terminaux d'une représentation semi-logarithmique - k puis t1/2 ### BIODISPONIBILITÉ - Vitesse et intensité d'absorption dans l'organisme, à partir d'une forme pharmaceutique du principe actif ou de sa fraction thérapeutique destiné à devenir disponible au niveau des sites d'action - La voie d'administration - La forme galénique #### DIFFÉRENTS TYPES - Voie IV = voie de référence - La totalité de la dose administrée passe dans la circulation générale - Valeur de biodisponibilité = fraction biodisponible: F = 1000 - Concentration maximale obtenue dès l'injection - La totalité de la dose n'atteint généralement pas la circulation sanguine générale - F inférieure à 1 - Diminution liée - À la dégradation au niveau de l'estomac ou de la lumière intestinale - Au métabolisme au niveau des entérocytes = cellules intestinales - À la quantité résorbée par l'épithélium digestif - Al'effet de premier passage hépatique - Voie extravasculaire comparée à la voie IV de référence - Ratio des aires sous les courbes (AUC) des courbes C=f(t) - F = AUC (voie étudiée) / AUC (voie IV) - F inférieure ou égale à 1 - Ratio des aires sous la courbe obtenues avec deux voies d'administration différentes de I'IV - F Inférieure, supérieure ou égale à 1 ### BIOEQUIVALENCE - 2 formes ou voies d'administration présentant les mêmes : - quantités de médicament atteignant la circulation générale - vitesses d'absorption - Dans les conditions d'utilisation thérapeutique - Implique des tests statistiques - Par analyse pharmacocinétique après : - prise unique - prises répétées (thérapeutique) - 3 nécessaires : - AUC pour évaluer la quantité de médicament dans la circulation générale - Cmax et Tmax pour évaluer la vitesse d'absorption - à titre indicatif : - T1/2 - Vd - A et B bioéquivalents : - AUC; Cmax et Tmax identiques - C différent de A et B: - Cmax et AUC différents - Tmax identiques - A et B pas bioéquivalentes : - AUC identiques - Tmax et Cmax différents