Absorption des Médicaments PDF

3éme année Pharmacie Pharmacologie Devenir du médicament dans l’organisme  Introduction La pharmacocinétique Étudie le sort du médicament dans l’organisme, depuis son administration jusqu’à son élimination. Etude descriptive et quantitative du devenir d’un principe actif dans l’...

3éme année Pharmacie Pharmacologie Devenir du médicament dans l’organisme  Introduction La pharmacocinétique Étudie le sort du médicament dans l’organisme, depuis son administration jusqu’à son élimination. Etude descriptive et quantitative du devenir d’un principe actif dans l’organisme Permet d’établir des règles d’évolution des concentrations du médicament en fonction du temps. Conditionne – Le choix du médicament Elimination (rénale ou hépatique) – Les modalités d’utilisation du médicament Posologie = dose et fréquence d’administration Voie d’administration 4 étapes – Absorption – Distribution – Métabolisme – Elimination  ADME Absorption, Distribution, Métabolisme, Elimination PLASMA TISSUS (compartiment sanguin) (compartiment tissulaire) M-P Absorption (liaison protéines) Stockage Distribution M IV M M Site d’action M-R Transformation Métabolites ACTION Elimination Rénale, biliaire, … ABSORPTION DES MEDICAMENTS  I.DÉFINITION L'absorption est un phénomène qui correspond au transfert du médicament dans la circulation générale à partir de son site d’administration. Cette étape n’existe pas lorsque le médicament est introduit directement dans la circulation par voie intraveineuse, intra- artérielle et intra-cardiaque. Une même molécule médicamenteuse sera absorbée différemment selon la voie et la forme d'administration. Le médicament doit d’abord être mis en solution avant de franchir les membranes on distingue deux étapes La libération: La désintégration de la forme solide de la molécule; sa vitesse dépend de la forme pharmaceutique du médicament ( formes a libération rapide , prolongée ou retardée ) La dissolution: Permet au PA de traverser les membranes Ultra-structue de la barrière physiologique impliquée dans l’absorption II.Les propriétés physico-chimiques impliquées dans l'absorption des médicaments II.1.Caractère de solubilité A cause de la nature lipoprotéique des membranes biologiques, le principe actif doit être suffisamment lipophiles pour traverser la membrane cellulaire, et suffisamment hydrosoluble pour se dissoudre dans l'eau. Liposolubilité: Ks = concentration du médicament dans un solvant non polaire/ concentration du médicament dans un solvant polaire.Hydrosolubilité: Les substances peu hydrosolubles sont faiblement résorbées au niveau digestif car la quantité se trouvant en solution est très limitée. Certains mécanismes d’absorption n’auront lieu que pour les molécules liposolubles, cependant un seuil d’ hydrosolubilité doit être conservé pour assurer la dissolution du médicament dans la phase aqueuse intra cellulaire Un état d’équilibre doit exister entre l’hydrosolubilité et la liposolubilité II.2.Etat d'ionisation: Les molécules médicamenteuses sont des acides ou des bases faibles, caractérisées par leur pKa. L’ionisation des médicaments dépend de leur pKa et du pH du milieu dans lequel ils se trouvent. La fraction ionisée peut être calculée par l’équation d’Henderson- Hasselbach : On considère que la forme non ionisée d'un médicament est lipophile et donc susceptible d’étre absorbée. Acide faible s’ionise plus en milieu alcalin ce qui limite son passage transmembranaire. Base faible s’ionise plus en milieu acide ce qui limite son passage transmembranaire. Théorie de la diffusion des médicaments par effet pH II.3.Masse molaire: La vitesse de transfert d’un médicament est inversement proportionnelle à sa masse molaire. III.Les mécanismes impliqués dans l'absorption des médicaments Filtration Passage à travers les pores Pinocytose de la membrane cellulaire Concerne l’eau et les Concerne les grosses molécules de faible poids molécules moléculaire Se fait selon le gradient de pression hydrostatique ou osmotique ; Pas de saturation, pas de spécificité et pas de compétition  Effets de premier passage perte de médicament par métabolisme avant son arrivée dans la circulation générale, des son premier contact avec l’organe responsable de la biotransformation  Effets de premier passage Voies d’administration Nature de l’effet de premier passage Intra-artérielle Absence Intraveineuse, intramusculaire, Effet de premier passage pulmonaire sous-cutanée, pulmonaire, percutanée, perlinguale Orale Effet de premier passage pulmonaire, hépatique et intestinale  IV.Absorption digestive Caractéristiques du tube digestif : Éléments Rôle physiologique pH vascularisation anatomiques Estomac (fendus, -Sécrétion par le fundus de la 1.5 – 3.5 faible antre) mucine, pepsinogène et acide chlorhydrique - sécrétion par l’antre de la gastrine Intestin grêle Absorption par les villosités des 5-8 importante éléments nutritifs et médicamenteux  Estomac : Lieu peu favorable : - Faible surface (1 m2) - Faible vascularisation (0.2l/min) - Temps de latence modéré (vidange gastrique) - pH acide: 1,5 à 3,5 => dégradation de certains composés Mais milieu favorable: Pour les médicaments acides faibles. Pour la transformation de certains principes actifs  Intestin grêle : Lieu très favorable : - surface, longueur, élevées : 200 m2, 4-5 m - pH 5 à 8 - Forte vascularisation (1 l/min) , villosités, capillaires lymphatiques - Transporteurs actifs - Bile, surfactant: accroît la solubilisation des PA. - Concerne la majorité des formes per os IV.1.Facteurs limitant la résorption digestive des médicaments  Dissolution: Un médicament ne peut être absorbé que s’il se trouve sous forme dissoute. Donc la faible hydrosolubilité des formes non ionisées limite la résorption digestive des médicaments. Vidange gastrique: dans la plupart des cas l’absorption étant plus rapide dans l’intestin que dans l’estomac, la modification de la vidange gastrique modifie la vitesse d’absorption. Débit sanguin: Au niveau intestinal, le débit sanguin influence directement la vitesse de résorption des médicaments liposolubles. IV.2.Facteurs influençant l’absorption digestive des médicaments les constituants physiologiques de la digestion: Les sécrétions digestives peuvent entraîner des modifications physico-chimiques des molécules médicamenteuses, ces modifications sont responsables de la diminution ou de l’annulation de l’absorption digestive des médicaments. Exp: oLa dégradation chimique de la pénicilline G par la forte acidité du milieu gastrique.  Interaction avec les éléments physique de l’alimentation oAugmentation du débit sanguin splanchnique. oDiminution de la vidange gastrique. oLe calcium des produits laitiers complexe certains médicaments (tétracyclines)  Interactions médicamenteuses Modification des propriétés physico-chimiques (variation de pH, formation de complexe) Modification de la vidange gastrique Modification du flux sanguin splanchnique  Influences des états pathologiques Exemples Conséquences Absence de sécrétion du facteur Diminution de l’absorption intestinale intrinsèque de la vitamine B12 Absence de sécrétion biliaire Diminution de l’absorption de la vitamine K Dégénérescence des villosités Diminution de l’absorption intestinale intestinales de tous les médicaments V. Absorption rectale souvent utilisée chez l’enfant Effet de premier passage hépatique et/ou pulmonaire Aléatoire et imprévisible Mêmes mécanismes d’absorption, en particulier la diffusion passive VI. Absorption pulmonaire Diffusion passive L’absorption des substances volatiles et les gaz se fait au niveau de la paroi alvéolaire et à un degré moindre au niveau de la trachée. Vaste surface d’échange, epithélium très fin, riche vascularisation Les composés très solubles sont extraits en totalité de l’air alvéolaire à la fin de chaque inspiration  VII. Absorption après administration par voie parentérale Voies intra-arterielle et intraveineuse: ne sont pas concernées. Voie intramusculaire: Diffusion passive ou diffusion facilitée. Les muscles sont hautement vascularisés mais peu innervés, permettant une absorption rapide (en 10 à 30 minutes) et peu douloureuse Une forte irrigation du tissu musculaire, par dilatation des vaisseaux sanguins (action de la chaleur, etc.), maintient un gradient de concentration élevé et favorise une absorption musculaire rapide.  La voie sous cutanée: diffusion passive ou diffusion facilitée. Pour accélérer le transfert du médicament du milieu sous cutané vers le milieu circulant, on associe une enzyme (hyaluronidase). il est peu vascularisé mais richement innervé, ce qui explique que l'absorption par cette voie sera relativement lente et douloureuse VIII. Absorption perlinguale Essentiellement par diffusion passive Evite l’action des enzymes digestives et le mélange du médicament avec le bol alimentaire  Notion de biodisponibilité Quantité de médicament atteignant la circulation générale après administration. Conjonction de 2 phénomènes: - Résorption (f). - Effets de 1° passage (f’) La biodisponibilité de la voie IV est de 100% F de la voie orale (per os) très variable