Antiviraux et hépatites virales chroniques 2024 PDF

Dynamique des populations microbiennes associées aux infections urinaires et respiratoires (DYNAMICURE) UFR Santé...

Dynamique des populations microbiennes associées aux infections urinaires et respiratoires (DYNAMICURE) UFR Santé Université de Rouen Normandie ANTIVIRAUX ET HEPATITES VIRALES CHRONIQUES DFASP1 TAV 15/11/2024 Département de Microbiologie Dr. Alice MOISAN Unité de Virologie CHU de Rouen [email protected]  ANTIVIRAUX/HEPATITES GENERALITES : Traitement des hépatites ‒ Les traitements antiviraux utilisés dans les hépatites virales reposent sur deux grands principes : TRAITEMENTS ANTI-HEPATITES VIRALES INHIBITION DE LA IMMUNOMODULATION REPLICATION VIRALE Interférons Analogues nucléotidiques ou nucléosidiques Antiprotéases (VHC) Inhibiteurs des protéines NS (VHC)  ANTIVIRAUX/HEPATITES GENERALITES : Traitement des hépatites ‒ Le traitement des hépatites chroniques virales a évolué au fil des décennies : ‐ passant des thérapies injectables peu efficaces ‐ aux antiviraux modernes offrant des taux de guérison élevés ‒ Ces traitements visent à ‐ réduire la charge virale, ‐ améliorer la fonction hépatique ‐ et prévenir les complications (cirrhose, CHC) ‒ Sensibilisation et dépistage précoce essentiels pour : ‐ améliorer les résultats des traitements ‐ réduire la morbidité et la mortalité associées à ces infections.  ANTIVIRAUX/HEPATITES TRAITEMENTS ANTI-VHB : Inhibiteurs nucléosidiques ‒ Analogues nucléosidiques de la transcriptase inverse ETV, TAF, TDF ‒ Compétition avec le substrat naturel et après l’incorporation dans l’ADN viral  Inhibe Inhibe la la réplication réplication virale viraleeneninhibant lesles inhibant 3 fonctions de lade 3 fonctions polymérase la polymérase : amorce Amorce des polymérases des polymérases du VHB du VHB transcription Transcription inverse inverse du brin dud’ADN brin à négatif d’ADNm prégénomique partir de l’ARN à partir de l’ARNm prégénomique synthèse Synthèsedudubrin brin prositif positif d’ADNVHB de l’ADN du VHB  ANTIVIRAUX/HEPATITES TRAITEMENTS ANTI-VHB : Inhibiteurs nucléosidiques ‒ Analogues nucléosidiques de la transcriptase inverse ETV, TAF, TDF ‒ ETV : analogue nucléosidique de la guanosine ‒ TDF : analogue nucléotidique de l’adenosine ‒ TAF : prodrogue du TDF Plus grande stabilité plasmatique Taux intracellulaire important à des doses systémiques réduites Toxicité moindre  ANTIVIRAUX/HEPATITES TRAITEMENTS ANTI-VHB : Inhibiteurs nucléosidiques ‒ Analogues nucléosidiques de la transcriptase inverse ETV, TAF, TDF ‒ Médicaments terminateurs de chaine qui miment les nucléosides naturels de l’ADN du virus   ANTIVIRAUX/HEPATITES TRAITEMENTS ANTI-VHB : Inhibiteurs nucléosidiques ‒ Analogues nucléosidiques de la transcriptase inverse ETV, TAF, TDF ‒ Avantages ‒ Barrière génétique élevée : recommandés pour le traitement de 1ère intention ‒ Effets indésirables à court terme rares ‒ Pas de contre-indication chez le patient cirrhotique ‒ TDF : utilisable pendant grossesse ‒ TAF : moindres toxicités rénale et osseuse (p/r TDF) ‒ Inconvénients ‒ Toxicité rénale importante : dosages à adapter à la fonction rénale et surveillance de la créatinine et du phosphate sérique ‒ TDF : toxicité osseuse ++ (perte osseuse par effet sur tubules rénaux) ‒ ETV : déconseillé si grossesse, allaitement contre-indiqué  ANTIVIRAUX/HEPATITES TRAITEMENTS ANTI-VHB : Inhibiteurs nucléosidiques ‒ Analogues nucléosidiques de la transcriptase inverse Interféron pégylé (pegIFN) ‒ Effets viraux directs : ‒ Inhibition de la synthèse d’ADN ‒ Activation d’enzymes antivirales ‒ Effets antiviraux indirects : ‒ Activation de l’immunité à médiation cellulaire : clairance des hépatocytes infectés par le VHB ‒ Dégradation de l’ADNccc : ‒ taux plus élevé de perte d’AgHBe et d’AgHBs ‒ Réponse plus durable que ttt par INTI  ANTIVIRAUX/HEPATITES TRAITEMENTS ANTI-VHB : Immunomodulateurs ‒ Interférons Interféron pégylé (pegIFN) ‒ Proposé en cas de facteurs prédictifs de réponse favorables ADN VHB < 200 000 UI/ mL, ALAT > 5N, génotype A) et en l’absence de cirrhose décompensée (grade B) Effets indésirables : réduction de dose voire arrêt du traitement ‒ syndrome pseudo grippal (80 %) ‒ dépression ‒ fatigue chronique ‒ anémie ‒ céphalées ‒ neutropénie ‒ anorexie, nausées, diarrhées ‒ lymphopénie ‒ perte de cheveux ‒ thrombopénie ‒ arthralgies ‒ anomalies hépatiques ‒ insomnies ‒ anomalies thyroïdiennes (30 %)  ANTIVIRAUX/HEPATITES TRAITEMENTS ANTI-VHB : Immunomodulateurs ‒ Interférons Interféron pégylé (pegIFN) ‒ Avantages ‒ Durée de traitement limitée (en général 48 semaines) ‒ Absence de sélection de mutations de résistance ‒ Réponse antivirale durable Rarement utilisé en ‒ Inconvénients pratique ‒ Effets secondaires systémiques fréquents ‒ Difficultés d’accès et d’administration (injection SC hebdomadaire) ‒ Indisponibilité dans certaines régions ‒ Contre-indications nombreuses : ‒ Cirrhose décompensée ‒ ATCD de tendance suicidaire ou maladie psychiatrique active ‒ Grossesse ‒ Affection systémique grave concomitante  ANTIVIRAUX/HEPATITES TRAITEMENTS ANTI-VHD : Antiviraux ‒ Objectifs : ‐ le meilleur traitement de l’hépatite delta est préventif : c’est la vaccination contre le VHB ‐ diminuer la réplication du VHD ‐ réduire l’activité de l’hépatite chronique D ‐ prévenir la progression de la fibrose vers la cirrhose et ses complications, en particulier le CHC ‐ Et donc améliorer la survie ‒ Indications : tout patient ayant un ARN du VHD détectable ‒ Evaluation de l’efficacité : ‐ dosage des transaminases et charge virale delta (et VHB) réalisées idéalement à 12 et 24 semaines, puis toutes les 24 semaines après le début du traitement ‐ Pour les patients avec une fibrose avancée : surveillance clinique et de la fonction hépatique impérative (risque de décompensation).  ANTIVIRAUX/HEPATITES TRAITEMENTS ANTI-VHD : Antiviraux ‒ Nouveaux traitements anti-VHD (AMM ou en cours d’enregistrement) ‐ Inhibiteur du récepteur cellulaire d’entrée du VHD (NTCP) : Bulévirtide (Hepcludex®) ‐ Lonafarnib (Zokinvy®) : phase 3 ‐ IFN lambda : phase 2  ANTIVIRAUX/HEPATITES TRAITEMENTS ANTI-VHD : Antiviraux ‒ Inhibiteur du récepteur NTCP Bulévirtide ‒ Liaison et inactivation du récepteur NTCP (polypeptide co-transporteur de taurocholate de sodium), un transporteur hépatique de sels biliaires   ANTIVIRAUX/HEPATITES TRAITEMENTS ANTI-VHD : Antiviraux ‒ Inhibiteur du récepteur NTCP Bulévirtide Bulévirtide et VHB - efficacité et tolérance supérieures des analogues nuclés(t)idiques - AMM uniquement pour VHD  ANTIVIRAUX/HEPATITES TRAITEMENTS ANTI-VHD : Antiviraux ‒ Inhibiteur du récepteur NTCP Bulévirtide ‒ Traitement de l'infection chronique par le VHD chez les patients adultes présentant une maladie hépatique compensée testés positifs pour la présence d'ARN du VHD dans le plasma (ou le sérum) ‒ 2 mg, une fois par jour, par injection sous-cutanée En monothérapie ou en co-administration avec un analogue nucléotidique ou nucléosidique (pour le traitement de l’infection VHB sous-jacente) Durée du traitement : poursuivi tant qu’il est associé à une bénéfice clinique ‒ Elévation asymptomatique des sels biliaires, dose-dépendante et réversible, céphalées et réactions au site d'injection Risque d’exacerbation de l'hépatite à l'arrêt du bulévirtide, possiblement en lien avec le rebond virologique  ANTIVIRAUX/HEPATITES TRAITEMENTS ANTI-VHD : Antiviraux ‒ Inhibiteur du récepteur NTCP Bulevirtide ‒ Administration concomitante de médicaments inhibiteurs du NTCP non recommandée (ex. sulfasalazine, irbésartan, ézétimibe, ritonavir et ciclosporine A) ‒ Surveillance clinique étroite si administration concomitante non évitable avec des substrats du NTCP (ex. estrone-3-sulfate, fluvastatine, atorvastatine, pitavastatine, pravastatine, rosuvastatine et hormones thyroïdiennes) ‒ Surveillance clinique étroite si administration concomitante non évitable avec des substrats de l'OATP1B1/3 (ex., atorvastatine, bosentan, docétaxel, fexofénadine, glécaprévir, glyburide [glibenclamide], grazoprévir, natéglinide, paclitaxel, paritaprévir, pitavastatine, pravastatine, répaglinide, rosuvastatine, siméprévir, simvastatine, olmésartan, telmisartan, valsartan, voxilaprévir)  ANTIVIRAUX/HEPATITES TRAITEMENTS ANTI-VHC : Objectifs ‒ Objectifs des traitements anti-VHC Eradication du virus Guérison Amélioration de la Ralentissement/Régression qualité de vie de la maladie Prévention Amélioration de de la transmission l’histologie hépatique Réduction du risque de développement d’un CHC  ANTIVIRAUX/HEPATITES TRAITEMENTS ANTI-VHC : Evolutions thérapeutiques ‒ Entre 1986 et 2011 ‐ Traitement : INF alpha-2a pégylé + ribavirine ‐ Réponse virologique soutenue ‐ obtenue chez 40 à 70 % des patients ‐ variable selon le génotype du VHC et le stade de fibrose) ‐ effets indésirables étaient nombreux ‒ Depuis 2011 ‐ Traitement de 1ère intention = AAD ‐ Objectif = RVS à 12 semaines (CV ARN plasmatique négative) ‐ Etudes : RVS se maintient à 6 mois dans 99% des cas ‒ Indications des traitements anti-VHC (HAS 2024) ‐ tous les patients ayant une hépatite C ‐ Sauf : ‐ personnes à espérance de vie limitée par des comorbidités non hépatiques ‐ femmes enceintes  ANTIVIRAUX/HEPATITES TRAITEMENTS ANTI-VHC : Evolutions thérapeutiques ‒ Monothérapies d’AAD limitées par la sélection rapide (qq jours à qq semaines) de variants viraux résistants ‒ Ces variants résistants ‐ sont généralement présents à des taux faibles chez la plupart des individus n’ayant jamais été exposés au médicament ‐ portent une ou plusieurs substitutions amino-acidiques capables de conférer une diminution de sensibilité au médicament ‒ Bi- ou trithérapies recommandées pour le traitement d’une hépatite C  ANTIVIRAUX/HEPATITES TRAITEMENTS ANTI-VHC : Evolutions thérapeutiques ‒ Parcours de soin simplifié : sans présentation du dossier en RCP Schémas thérapeutiques simplifiés, pangénotypiques, sans génotypage/sous-typage chez les patients ayant un ARN du VHC positif présentant les prérequis suivants : ‐ patients naïfs, ‐ sans fibrose avancée, ni cirrhose ‐ sans co-infection par le VHB ou le VIH, ‐ sans insuffisance rénale sévère (DFGe > 30 ml/min/1,73m²), ‐ Sans comorbidité mal contrôlée (consommation d’alcool à risque ou un diabète de type 2 déséquilibré). ‐ ne venant pas de zones géographiques (Chine, Asie du Sud-Est, Afrique subsaharienne) à risque d’infection par des génotypes non usuels ‒ Parcours de soin spécialisé : après présentation du dossier en RCP  ANTIVIRAUX/HEPATITES TRAITEMENTS ANTI-VHC : Options thérapeutiques ‒ Bithérapies ‒ sofosbuvir + velpatasvir (Epclusa®) : 12 semaines Inhibiteur nucléotidique de Inhibiteur de la protéine l’ARN polymérase ADN non structurale NS5A dépendante NS5B ‒ glécaprévir + pibrentasvir (Maviret®) : 8 semaines Inhibiteur de protéase Inhibiteur de la protéine (NS3/4A) non structurale NS5A Parcours de soin simplifié sans RCP ‒ sofosbuvir + ledipasvir (Harvoni®) : 8 semaines Inhibiteur nucléotidique de Inhibiteur de la protéine l’ARN polymérase ADN non structurale NS5A dépendante NS5B ‒ grazoprévir + elibasvir (Zepatier®) : 12 semaines Inhibiteur de protéase Inhibiteur de la protéine (NS3/4A) non structurale NS5A ‒ Trithérapies ‐ sofosbuvir + velpatasvir + voxilaprévir (Vosevi®) : 12 semaines Inhibiteur nucléotidique Inhibiteur de Inhibiteur de la protéine de l’ARN polymérase protéase (NS3/4A) non structurale NS5A ADN dépendante NS5B Parcours de soin spécialisé avec RCP  ANTIVIRAUX/HEPATITES TRAITEMENTS ANTI-VHC : Antiviraux ‒ Inhibiteurs de protéase (NS3/4A) -prévir 1ère génération boceprevir télaprevir 1ère génération, 2ème vague simeprevir paritaprevir/r 2ème génération grazoprevir ‒ Molécules peptidomimétiques   ANTIVIRAUX/HEPATITES TRAITEMENTS ANTI-VHC : Antiviraux ‒ Inhibiteurs de protéase (NS3/4A) -prévir  ANTIVIRAUX/HEPATITES TRAITEMENTS ANTI-VHC : Antiviraux ‒ Inhibiteurs de la protéine NS5A -asvir ‒ Liaison spécifique aux domaines de liaison I (Nter), II ou III de la protéine virale NS5A (variable selon les molécules)  inhibent Inhibent de la réplication la réplication viralevirale en inhibant en inhibant 2 étapes2 étapes du cycle : du cycle formation Formationdesdes complexes complexes de réplication de réplication assemblage Assemblagedes desnouvelles nouvelles particules particules virales virales  ANTIVIRAUX/HEPATITES TRAITEMENTS ANTI-VHC : Antiviraux ‒ Inhibiteurs de protéase (NS3/4A) -asvir  ANTIVIRAUX/HEPATITES TRAITEMENTS ANTI-VHC : Antiviraux ‒ Inhibiteurs de la polymérase NS5B -buvir Dasabuvir Sofosbuvir Arrêt commercialisation 2015 ‒ Inhibiteurs nucléotidiques : fixation au niveau du site catalytique de l’enzyme. Prodrogue nucléotidique qui subit une métabolisation intracellulaire pour former un analogue de l'uridine triphosphate  Effet de terminaison de chaine : inhibition de la fixation fr nucléotide suivant ‒ Inhibiteurs non nucléosidiques : fixation sur un des sites allostériques de l’enzyme  Modification de sa structure tridimensionnelle et de sa fonction enzymatique  ANTIVIRAUX/HEPATITES TRAITEMENTS ANTI-VHC : Antiviraux ‒ Inhibiteurs de protéase (NS3/4A) -buvir  ANTIVIRAUX/HEPATITES TRAITEMENTS ANTI-VHC : Antiviraux ‒ Antiviraux à action directe -prévir, -asvir, -buvir ‒ Médicaments bien tolérés : ‒ Profil de sécurité favorable : ‒ effets indésirables généralement légers à modérés (fatigue, céphalées, nausées, parfois éruptions cutanées) et transitoires ‒ Très peu d’effets indésirables graves ‒ Schémas thérapeutiques : combinaisons permettant de réduire la dose et la durée des traitements et donc de minimiser le risque d’EI ‒ Taux de guérison élevée : RVS = 90%, donc la plupart des patient obtient une guérison sans EI significatifs ‒ Recul de plus de 10 ans désormais  ANTIVIRAUX/HEPATITES TRAITEMENTS ANTI-VHC : Antiviraux ‒ Antiviraux à action directe -prévir, -asvir, -buvir ‒ Médicaments substrats du CYP450 (3A4 ++) : ‒ Médicaments inducteurs du CYP : diminution des concentrations d’AAD, et donc diminution effet thérapeutique ‒ Médicaments inhibiteurs du CYP : augmentation des concentrations d’AAD et donc risque de surdosage