Traitement des hépatites et infections

Dynamique des populations microbiennes associées aux infections urinaires et respiratoires (DYNAMICURE)

• Projet de recherche (DYNAMICURE) sur les infections urinaires et respiratoires
• Unité de Recherche (UFR) Santé, Université de Rouen Normandie
• Date de la présentation (DFASP1, TAV) : 15/11/2024

Généralités : Traitement des hépatites

• Les traitements antiviraux pour les hépatites reposent sur deux grands principes : immunomodulation et inhibition de la réplication virale.
• L'immunomodulation utilise les interférons.
• L'inhibition de la réplication virale utilise les analogues nucléotidiques ou nucléosidiques, les antiprotéases (pour le VHC) et les inhibiteurs des protéines NS (pour le VHC).

Généralités : Traitement des hépatites (suite)

• Les traitements ont évolué, passant de thérapies injectables peu efficaces à des antiviraux modernes avec des taux de guérison élevés.
• Ces traitements visent à réduire la charge virale, améliorer la fonction hépatique et prévenir les complications comme la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire (CHC).
• La sensibilisation et le dépistage précoces sont essentiels pour améliorer les résultats des traitements et réduire la morbidité et la mortalité liées à ces infections.

Traitements Anti-VHB : Inhibiteurs nucléosidiques

• Les analogues nucléosidiques de la transcriptase inverse (ETV, TAF, TDF) concurrencent le substrat naturel et s'intègrent dans l'ADN viral.
• Ils inhibent les 3 fonctions de la polymérase : l'amorce des polymérases du VHB, la transcription inverse du brin d'ADN à partir de l'ARNm prégénomique, et la synthèse du brin positif de l'ADN VHB.
• ETV : analogue nucléosidique de la guanosine.
• TDF : analogue nucléotidique de l'adénosine.
• TAF : prodrogue du TDF.
• Plus grande stabilité plasmatique et taux intracellulaire important à de faibles doses, avec une toxicité moindre.

Traitements Anti-VHB : Inhibiteurs nucléosidiques (suite)

• Les médicaments terminateurs de chaine, tels que la Zidovudine (AZT), imitent les nucléosides naturels de l'ADN viral.
• Ils s'intègrent dans la chaine d'ADN, ce qui arrête la réplication virale.

Traitements Anti-VHB : Inhibiteurs nucléosidiques (Avantages/Inconvénients)

• Avantages: haute barrière génétique, effets indésirables à court terme rares, utilisable pendant la grossesse dans le cas du TDF, moindres toxicités rénale et osseuse avec le TAF par rapport au TDF.
• Inconvénients: toxicité rénale importante, dosages à adapter en fonction de la fonction rénale et surveillance du phosphate et de la créatine, toxicité osseuse importante pour le TDF (effet sur les tubules rénaux), contro-indiqué en cas de grossesse ou d'allaitement avec les ETV.

Traitements Anti-VHB : Interféron pégylé (pegIFN)

• Effets viraux directs: inhibent la synthèse d'ADN et activent des enzymes antivirales.
• Effets antiviraux indirects: activent l'immunité à médiation cellulaire, contribuant à l'élimination des cellules infectées par le VHB.
• Dégradation de l'ADNccc : augmentation du taux de perte des protéines AgHBe et AgHBs.
• Réponse plus durable que les inhibiteurs nucléosidiques.

Traitements Anti-VHB : Immunomodulateurs

• L'interféron pégylé (pegIFN) est proposé en cas de facteurs prédictifs de réponse favorables (ADN VHB < 200 000 UI/mL, ALAT > 5N, génotype A) et en l'absence de cirrhose décompensée.
• Effets indésirables fréquents: syndrome pseudo-grippal (80%), fatigue chronique, céphalées, anorexie, nausées, diarrhées, perte de cheveux, arthralgies, insomnies, et des effets graves sur la thyroïde chez 30% des patients traités.

Traitements Anti-VHB : Immunomodulateurs (Avantages/Inconvénients)

• Avantages: durée de traitement limitée (généralement 48 semaines), absence de sélection de mutations de résistance, bonne réponse antivirale durable.
• Inconvénients: effets secondaires systémiques importants, difficultés d'accès et d'administration (injection SC hebdomadaire), indisponibilité dans certaines régions, contre-indications nombreuses.

Traitements Anti-VHD : Antiviraux

• Le meilleur traitement pour l'hépatite delta est la vaccination contre le VHB.
• Objectifs : Diminuer la réplication du VHD, réduire l'activité de l'hépatite chronique et prévenir la progression de la fibrose vers la cirrhose et le CHC.
• Indications : Tout patient ayant une charge virale à l'ARN du VHD détectée
• Évaluation : Dosage des transaminases et de la charge virale delta (et VHB) à des intervalles réguliers.

Traitements Anti-VHD : Antiviraux (Nouveaux traitements)

• Inhibiteur du récepteur cellulaire d'entrée du VHD (NTCP) : Bulévirtide.
• Lonafarnib : Phase 3
• IFN lambda : Phase 2.
• Liaison et inactivation du récepteur NTCP (polypeptide co-transporteur de taurocholate de sodium), un transporteur hépatique de sels biliaires.

Traitements Anti-VHD: Antiviraux (Traitement)

• Traitement pour les patients présentant une maladie chronique du foie compensée et une présence d’ARN VHD dans le plasma .
• Généralement recommandé de 2mg sous-cutané une fois par jour.
• Monothérapie ou co-administration avec un analogue/nucléotidique contre le VHB (si présent).

Traitements Anti-VHD: Antiviraux (Administration)

•  Administration concomitante de médicaments inhibiteurs du NTCP non recommandée (ex : sulfasalazine, irbésartan, ézétimibe).
• Surveillance clinique étroite si administration concomitante non évitable avec des substrats du NTCP.

Traitements Anti-VHC : Objectifs

• Les objectifs des traitements anti-VHC incluent l'éradication du virus, l'amélioration de la qualité de vie, la prévention de la transmission, la réduction du risque de développement d'un CHC, et le ralentissement/régression de la maladie ainsi que l'amélioration de l'histologie hépatique.

Traitements Anti-VHC : Évolutions thérapeutiques

• Entre 1986 et 2011, le traitement était l'interféron alpha-2a pégylé avec une ribavirine.
• Depuis 2011, l'AAD (traitement de première intention) a été mis au point avec pour objectif une réponse virologique soutenue (RVS) à 12 semaines.
• La RVS est maintenant obtenue dans 99% des cas à 6 mois.
• Les monothérapies d'AAD sont limitées par la sélection de variants viraux résistants.
• Les bi- ou trithérapies sont recommandées pour le traitement d'une hépatite C.
• Les parcours de soin simplifiés sont possibles pour les patients naïfs et ne présentant pas de contre-indications spécifiques.

Traitements Anti-VHC : Options thérapeutiques

• Différents types de bithérapies et trithérapies sont présentés.

Inhibiteurs de protéase (NS3/4A)

• Classification des inhibiteurs de protéase (boceprevir, télaprevir, siméprévir, paritaprévir/r, grazoprévir).
• Molécules peptidomimétiques.
• Inhibiteurs de protéase (NS3/4A) agissant sur la réplication virale.

Inhibiteurs de la protéine NS5A

• Mécanisme d'action des inhibiteurs de la protéine NS5A (Le équivalents asvir)
• Liaison spécifique aux domaines de liaison. Formation des complexes de réplication. Assemblage des nouvelles particules virales.

Inhibiteurs de la polymérase NS5B

• Inhibiteurs nucléotidiques (Sofosbuvir, Dasabuvir) : fixation au niveau du site catalytique de l'enzyme. Prodrogue nucléotidique. Inhibition de la fixation du nucléotide suivant.
• Inhibiteurs non nucléosidiques : fixation sur les sites allostériques de l'enzyme.
• Modification de la structure tridimensionnelle et de la fonction enzymatique.

Antiviraux à action directe

• Médicaments bien tolérés avec des effets indésirables généralement légers.
• Schémas thérapeutiques combinés permettent de réduire la dose.
• Taux de guérison élevé (90%).
• Recul de plus de 10 ans.
•  Médicaments substrats du CYP450 (3A4 ++), inducteurs et inhibiteurs du CYP.