Farmaci Antipertensivi PDF

FARMACI ANTIPERTENSIVI PRESSIONE SANGUIGNA Classificazione della pressione sanguigna Ottimale -> sistolica sistolica 120-129 mmHg e/o diastolica 80-84 mmHg; Normale alta (o pre-ipertensione) -> sistolica 120-139 mmHg o diastolica 85-89 mmHg; Grado 1 ipertensione-> sistolica 140-159 mmHg e/o...

FARMACI ANTIPERTENSIVI PRESSIONE SANGUIGNA Classificazione della pressione sanguigna Ottimale -> sistolica sistolica 120-129 mmHg e/o diastolica 80-84 mmHg; Normale alta (o pre-ipertensione) -> sistolica 120-139 mmHg o diastolica 85-89 mmHg; Grado 1 ipertensione-> sistolica 140-159 mmHg e/o diastolica 90-99 mmHg; Grado 2 ipertensione-> sistolica 160-179 mmHg e/o diastolica 100-109 mmHg; Grado 3 ipertensione-> sistolica ≥ 180 mmHg e/o diastolica ≥ 110 mmHg; Ipertensione sistolica isolata-> sistolica ≥ 140 mmHg e diastolica propranololo, pindololo, penbutololo e nadololo; o β1-selettivi (2a generazione)-> metoprololo (che è anche un alfa1-antagonista e un’agonista inverso beta1) e l’atenololo. o Non selettivi con azioni aggiuntive (3a generazione) o β1-selettivi con azioni aggiunte (4a generazioni)-> nebivololo (induce anche un aumento della produzione di monossido di azoto, causando quindi vasodilatazione). Può essere fatta una divisione anche in base all’attività agonista parziale (o attività simpaticomimetica intrinseca), fra questi vi sono il pindololo, penbutololo e l’acebutololo. Queste molecole non sono dei veri e propri agonisti, infatti una volta legati al recettore lo stimolano solo parzialmente impedendo il legame dell’adrenalina o della noradrenalina. Generalmente questi tipi di farmaci vengono preferiti nei pz bradicardici. Azioni A livello cardiaco riducono la frequenza, la contrattilità e la conduzione A-V. A livello delle arterie renali inducono vasocostrizione. A livello dei bronchi possono indurre broncocostrizione. Possono anche ridurre l'attività simpatica da parte del sistema nervoso centrale (SNC) e inibire la liberazione di renina dal rene (bloccano i recettori beta1 nell’apparato iuxtaglomerulare). I ß -bloccanti non selettivi sono controindicati nei pz affetti da asma a causa del blocco della broncodilatazione. Per questo devono essere preferiti nei soggetti affetti da asma ß-bloccanti altamente selettivi, anche se è sempre meglio preferire altri farmaci antipertensivi. I ß-bloccanti devono essere utilizzati con cautela nel trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca acuta o vasculopatia periferica. Usi terapeutici Il beneficio terapeutico principale si ha nei pazienti ipertesi con una malattia cardiaca concomitante (es. tachiaritmie sopraventricolari, pregresso infartomiocardico, ischemia cardiaca stabile e insufficienza cardiaca cronica). Le condizioni che portano a sconsigliare l'utilizzo dei ß-bloccanti includono l'asma, i blocchi cardiaci di secondo e terzo grado e una grave vasculopatia periferica. Farmacocinetica I ß-bloccanti sono attivi per via orale. Possono richiedere diverse settimane prima di sviluppare appieno il loro effetto. L'esmololo, il metoprololo e propranololo sono disponibili in formulazione per via endovenosa. Si assumono 1/2 volte al giorno perché hanno un’emivita breve. Non causano ritenzione idrosalina.  Vengono quasi sempre associati a un diuretico tiazidico. Effetti avversi Effetti comuni: ipotensione, bradicardia, affaticamento, insonnia, disfunzione sessuale (possono ridurre la libido e causare disfunzione erettile e ciò può ridurre gravemente la compliance da parte dei pazienti). I beta-bloccanti non selettivi possono alterare il metabolismo dei lipidi, riducendo i livelli plasmatici di colesterolo-HDL e aumentando quelli dei trigliceridi. Inoltre la brusca sospensione può causare ipertensione grave, angina, infarto del miocardio e perfino morte improvvisa in pazienti con patologia cardiaca di tipo ischemico. Il dosaggio di questi farmaci deve essere ridotto gradualmente nell'arco di alcune settimane. BLOCCANTI DEI RECETTORI a1-ADRENERGICI Comprendono la prazosina, la doxazosina e la terazosina. Bloccano in modo competitivo i recettori a1-adrenergici, causano quindi vasodilatazione riducendo la resistenza vascolare periferica e quindi abbassano la pressione arteriosa. Causano solo modificazioni minime della gittata cardiaca, del flusso renale e della velocità di filtrazione glomerulare. Perciò, non si verifica tachicardia a lungo termine, mentre si può avere ritenzione di sali e acqua. Spesso si verificano, all'inizio del trattamento e con gli aumenti di dose, tachicardia riflessa, un aumento dell’attività della renina plasmatica e ipotensione ortostatica (“effetto della prima dose”), che tuttavia si annullano nella terapia a lungo termine. Non sono più raccomandati come trattamento iniziale dell'ipertensione, ma possono essere utilizzati nei casi refrattari. Sono utilizzati normalmente associati ai diuretici, ai betabloccanti e ad altri ipertensivi. Altri a1-bloccanti con maggiore selettività vengono utilizzati nel trattamento dell'ipertrofia prostatica benigna. BLOCCANTI DEI RECETTORI a/b-ADRENERGICI (ANTAGONISTI MISTI) Il labetalolo e il carvediolo bloccano i recettori a1, b1, b2. Il carvedilolo viene utilizzato nel trattamento dei pazienti con insufficienza cardiaca. Il labetalo viene utilizzato nel trattamento dell'ipertensione gestazionale e nelle emergenze ipertensive. È una miscela di 4 stereoisomeri, di cui uno ha attività principalmente b bloccante, un altro a bloccante e gli altri 2 sono inattivi. FARMACI ADRENERGICI AD AZIONE CENTRALE Clonidina Agisce come un a2-agonista a livello centrale, inibendo i centri vasomotori simpatici e diminuendo l’attività simpatica periferica. Questo provoca la riduzione della resistenza periferica totale e diminuisce la pressione del sangue. È impiegata principalmente per trattare i casi di ipertensione che non hanno risposto adeguatamente alla terapia con due o più farmaci. Non riduce il flusso sanguigno renale o la filtrazione glomerulare e, pertanto, è utile nei pazienti con ipertensione complicata da nefropatia. Grazie alle sue azioni sul SNC viene utilizzata anche come antidepressivo. È ben assorbita dopo somministrazione orale ed è escreta dal rene. È anche disponibile come cerotto transdermico. Gli effetti avversi comprendono sedazione, secchezza delle fauci, stipsi, ipotensione posturale e disfunzione erettile. L'interruzione brusca del trattamento causa ipertensione di rimbalzo.  Metildopa La metildopa è un a2-agonista, che viene convertito in metil-noradrenalina a livello centrale e riduce l'attività simpatica efferente del SNC. Gli effetti collaterali più comuni sono sedazione e sonnolenza. Viene usato principalmente per trattare ipertensione in gravidanza. BLOCCANTI DEL NEURONE ADRENERGICO Reserpina Non vengono utilizzati perché vanno ad annullare tutto il sistema simpatico. La reserpina entra nel neurone ed inibisce il trasportatore vescicolare delle catecolammine. L’animale trattato con reserpina si dice reserpinizzato ed avrà una pressione di circa 50 mmHg. INIBITORI DELL’ENZIMA DI CONVERSIONE DELL’ANGIOTENSINA (ACE-inibitori) Gli ACE-inibitori sono il captopril (capostipite), l’enalapril e il lisinopril. L’enalapril, oltre all’azione di ACE-inibitore, ha anche un’azione diretta sulla cellula miocardica e per questo è consigliato come composto di prima linea nel trattamento dell’ipertensione in pazienti che hanno anamnesi di infarto o di scompenso cardiaco ipertrofico in quanto hanno un’azione sul remodelling del cuore dopo l’infarto. L’enalapril (e tutti gli altri farmaci successivi) in realtà sono pro-farmaci, ovvero devono essere metabolizzati per diventare attivi. Sono consigliati nei pz affetti da diabete. Azioni Gi ACE inibitori abbassano la pressione arteriosa media riducendo le resistenze vascolari periferiche senza far aumentare la gittata, la frequenza o la contrattilità cardiaca. Bloccano l'enzima che scinde l'angiotensina I in angiotensina II. L'enzima di conversione è anche responsabile del catabolismo della bradichinina, che aumenta la produzione di monossido d'azoto e di prostaciclina (vasodilatatori) da parte dell'endotelio vasale. Si verifica quindi vasodilatazione sia delle arteriole che delle vene a causa di una diminuita vasocostrizione (dovuta ai diminuiti livelli di angiotensina II) e un'aumentata vasodilatazione (per l'aumento della bradichinina). Gli ACE-inibitori riducono indirettamente anche la secrezione di aldosterone e ciò porta a una minore ritenzione di sodio e di acqua. Inoltre hanno un lieve effetto diuretico, conseguente alla migliore irrorazione che arriva al rene dovuta alla vasodilatazione dell’arteria renale. Questi farmaci quindi riducono sia il precarico sia il postcarico, diminuendo il lavoro del cuore. Usi terapeutici Gli ACE-inibitori rallentano la progressione della nefropatia diabetica e diminuiscono l'albuminuria; per questo motivo il loro uso è indicato specificamente nei pazienti con nefropatia diabetica. Sono i farmaci di prima linea per il trattamento dei pazienti con insufficienza cardiaca, degli ipertesi con patologie renali croniche e dei soggetti a rischio aumentato di coronaropatia. Tutti gli ACE- inibitori sono ugualmente efficaci nel trattamento dell'ipertensione, se usati a dosi equivalenti. Farmacocinetica Tutti gli ACE inibitori sono biodisponibili per via orale come farmaci o profarmaci. Tutti, eccetto il captopril e il lisinopril vanno incontro a conversione epatica in metaboliti attivi, quindi questi farmaci possono essere preferiti in pazienti con grave insufficienza epatica. L’enapril ha breve durata, a differenza degli altri. Il fosinopril è il solo che non viene eliminato principalmente per via renale, quindi non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale. L'enalaprilat è il solo disponibile per via endovenosa. Effetti avversi Sono: eruzioni cutanee, tosse secca, iperkalemia, ipotensione, gusto alterato. La tosse secca si ipotizza che sia dovuta all'aumento dei livelli di bradichinina e di sostanza P nell'albero polmonare; si verifica con maggior frequenza nella donna. La tosse scompare pochi giorni dopo la sospensione della terapia. Occorre inoltre monitorare i livelli di creatinina sierica, in particolare nei pazienti che presentano anche patologie renali. Tuttavia, un aumento della creatinina sierica fino al 30% al di sopra dei livelli basali è accettabile. L'angioedema, una reazione rara, ma potenzialmente letale, può anch'essa essere dovuta all'aumento dei livelli di bradichinina. Possono causare malformazioni fetali e non devono essere assunti in gravidanza. BLOCCANTI RECETTORIALI DELL'ANGIOTENSINA II (sartani o ARB) Comprendono il losartan e l’ irbesartan. Curiosità: Prima dei sartani si aveva a disposizione un antagonista del recettore dell'angiotensina II, che si chiamava saralasina: questo farmaco non è mai entrato in commercio perché essendo un polipeptide non poteva essere somministrato per via orale. Esistono 2 recettori dell’angiontensina II, AT1 (il legame con l’angiotensina II provoca vasocostrizione), e AT2 (provoca vasodilatazione). I sartani bloccano il recettore AT1. I loro effetti farmacologici sono simili a quelli degli ACE-inibitori in quanto producono vasodilatazione arteriolare e venosa e bloccano la secrezione di aldosterone, abbassando quindi la pressione arteriosa e riducendo la ritenzione di acqua e sale. Gli ARB, tuttavia, non fanno aumentare i livelli di bradichinina. Per gli effetti simile agli ACE-inibitori la loro associazione è sconsigliata. Possono essere utilizzati come farmaci di prima linea nel trattamento dell’ ipertensione, particolarmente nei pazienti con diabete, insufficienza cardiaca o malattie croniche del rene. I loro effetti avversi sono simili a quelli degli ACE-inibitori, sebbene i rischi di tosse e di angioedema siano significativamente ridotti. Anche questi farmaci sono teratogeni e non devono essere somministrati alle donne in gravidanza. INIBITORE DELLA RENINA L’ inibitore selettivo della renina è l’aliskiren. Inibisce direttamente l’azione della renina e quindi agisce a monte del sistema renina-angiotensina- aldosterone rispetto agli ACE-inibitori e agli ARB. Non deve essere utilizzato in associazione con gli ACE-inibitori e con gli ARB. Il principale effetto avverso, soprattutto alle dosi più elevate, è la diarrea; altri effetti indesiderati sono tosse e angioedema. È controindicato in gravidanza. È metabolizzato dal CYP3A4 ed è quindi soggetto a interazioni con altri farmaci. BLOCCANTI DEI CANALI DEL CALCIO Essi sono utili nel trattamento dell'ipertensione in pazienti con diabete o cardiopatie ischemiche stabili. L'uso di alte dosi di calcio-antagonisti a breve durata d'azione aumenta il rischio di infarto miocardico a causa dell'eccessiva vasodilatazione e della marcata stimolazione cardiaca riflessa. Classi dei bloccanti dei canali del calcio: 1. Difenil-alchilammine. Il verapamil è l'unico membro di questa classe. Produce effetti significativi sia sulle cellule cardiache sia sulle cellule muscolari lisce vasali. È usato principalmente per le sue qualità antiaritmiche. 2. Benzotiazepine. Il diltiazem è l'unico membro di questa classe. Si trova in una situazione intermedia tra verapamil e nifedipina, quindi ha sia un’azione antiaritmica che un’azione antipertensiva, però più blanda. 3. Didropiridine. Include nifedipina (il prototipo), amlodipina, felodipina, isradipina, nicardipina e nisoldipina. Hanno un'affinità molto più elevata per i canali del calcio vascolari rispetto a quelli cardiaci. La nifedipina è utilizzata per le sue proprietà vasodilatatorie (usato sia come antipertensivo che come antianginoso). Azioni Bloccano l’ingresso del calcio legandosi ai canali del calcio voltaggio-dipendenti di tipo L del muscolo cardiaco e della muscolatura liscia dei vasi coronarici e delle arteriole periferiche. Ciò fa sì che la muscolatura liscia vasale si rilassi, con conseguente dilatazione soprattutto arteriolare. A livello cardiaco hanno un effetto inotropo e cronotropo negativo, ma l’effetto cronotropo negativo viene annullato dall’effetto vasodilatativo (dall’effetto tachicardizzante riflesso). Non dilatano le vene. Usi terapeutici Possono essere utilizzati come terapia iniziale o come terapia aggiuntiva nel trattamento dell'ipertensione. Sono utili nel trattamento dei pazienti con ipertensione che hanno anche asma, diabete e/ o malattie vascolari periferiche perché, a differenza dei ß-bloccanti, non peggiorano queste patologie. Sono da preferire nei soggetti con una ipertensione ventricolare. Sono utili nel trattamento dell'angina; inoltre, il diltiazem e il verapamil sono usati nel trattamento della fibrillazione atriale. Farmacocinetica Dopo somministrazione orale, la maggior parte di questi farmaci ha un'emivita breve (3-8 ore). Sono disponibili preparazioni a rilascio prolungato, che permettono un'unica somministrazione giornaliera. L'amlodipina ha un'emivita molto lunga e non richiede l'utilizzo di una formulazione a rilascio prolungato. Effetti avversi Gli effetti collaterali più frequenti e dose-dipendenti del verapamil sono blocchi atrioventricolari di primo grado e stipsi. Con le didropiridine sono più frequenti capogiri, mal di testa e un senso di fatica causati da una diminuita pressione sanguigna. L'edema periferico è un altro effetto collaterale. VASODILATATORI Sono l'idralazima e il minoxidil. Non rilasciano la muscolatura liscia venosa. Non vengono utilizzati come farmaci di prima scelta per trattare l'ipertensione. Agiscono provocando il rilassamento della muscolatura liscia vasale, soprattutto in arterie e arteriole con conseguente diminuzione delle resistenze periferiche. Vengono poco usati nella terapia cronica dell’ipertensione; possono essere usati nella terapia acuta in quanto danno vasodilatazione immediata. Sono più usati nell’angina. Entrambi i farmaci producono stimolazione riflessa del cuore e ciò conduce a un aumento della contrattilità miocardica, della frequenza cardiaca e del fabbisogno di ossigeno. Fanno anche aumentare la concentrazione plasmatica di renina, causando ritenzione di sodio e acqua. Questi effetti collaterali indesiderati possono essere bloccati con l’ uso concomitante di un diuretico (per diminuire la ritenzione di sodio) e di un beta-bloccante (per bilanciare la tachicardia riflessa). L'idralazina è un farmaco accettato per controllare la pressione sanguigna nell’ ipertensione indotta dalla gravidanza. Gli effetti collaterali dell'idralazina comprendano mal di testa, tachicardia, nausea, sudorazioni, aritmie. Una sindrome di tipo lupoide può verificarsi ad alti dosaggi, ma è reversibile interrompendo la somministrazione del farmaco. Il trattamento con minoxidil produce ipertricosi (la crescita dei peli corporei). Il farmaco viene usato topicamente per trattare la calvizie di tipo maschile (anche se in realtà si è visto che cresce solo un po’ di peluria, ma poi cade anche quella). [Dei vasodilatatori arteriosi e venosi ne fa parte il nitroprussiato sodico, che però non è usato come farmaco ipertensivo. È divenuto famoso in quanto grazie a lui è stato scoperto l’ossido nitrico.] EMERGENZE IPERTENSIVE L'emergenza ipertensiva è una situazione rara, ma rischiosa per la vita, in cui la pressione sistolica supera i 180 mmHg e la diastolica i 120 mmHg, in un soggetto con evidenti e progressive lesioni degli organi bersaglio. [NB: un grave aumento della pressione sanguigna senza una chiara evidenza di danno agli organi bersaglio viene considerata un'urgenza ipertensiva.] Le emergenze ipertensive necessitano una rapida riduzione della pressione sanguigna tramite un trattamento somministrabile per via endovenosa. Vengono utilizzati diversi farmaci, tra cui i bloccanti dei canali del calcio (nicardipina e clevidipina), i vasodilatatori all'ossido nitrico (nitroprussiato e nitroglicerina), gli antagonisti dei recettori adrenergici (fentolammina, esmololo), il vasodilatatore idralazina e l'agonista della dopammina fenoldopam. Il trattamento è orientato dal tipo di danno organico e/o dalle comorbidità presenti. IPERTENSIONE RESISTENTE L'ipertensione resistente è una situazione clinica in cui la pressione arteriosa rimane elevata (oltre i livelli prefissati) nonostante un regime terapeutico ottimale con tre farmaci che includa un diuretico. Le cause più comuni di ipertensione resistente sono rappresentate da scarsa compliance, eccessiva assunzione di alcol, patologie concomitanti (diabete, obesità, apnea notturna, iperaldosteronismo eccessivo consumo di sale e/o sindrome metabolica), uso di farmaci concomitanti (simpaticomimetici, antinfiammatori non steroidei o corticosteroidi), insufficiente dose e/o numero di farmaci, e uso di composti con meccanismo d'azione simile.