Farmaci Antidepressivi PDF

Farmaci antidepressivi  Disordini del tono dell’umore I disordini del tono dell'umore comprendono: Depressione Maggiore (depressione unipolare) Disturbo depressivo persistente (distimia) Disturbi Bipolari caratterizzati da depressione con uno stato maniacale Disturbi ciclot...

Farmaci antidepressivi  Disordini del tono dell’umore I disordini del tono dell'umore comprendono: Depressione Maggiore (depressione unipolare) Disturbo depressivo persistente (distimia) Disturbi Bipolari caratterizzati da depressione con uno stato maniacale Disturbi ciclotimici  Depressione Maggiore La depressione Maggiore è una patologia cronica ricorrente e, in qualche caso, pericolosa per la vita; colpisce circa il 20% della popolazione mondiale, con una frequenza maggiore le donne. Nel 40% dei casi la patologia è ereditabile, ma i geni coinvolti non sono ancora stati identificati. Per quanto riguarda il rimanente 60% la causa non è genetica ed è quindi non ben definita ma potrebbe essere attribuibile a traumi dell'infanzia, stress, infezioni virali, neoplasia, etc…  Depressione Maggiore Durante la vita un individuo ha il rischio di svilupparla del 15% Il sesso femminile 2 volte in più rispetto al sesso maschile (Kessler et al. 1994) I sintomi sono presenti per la maggior parte del giorno per almeno due settimane Si può presentare anche a seguito di Ipotiroidismo, Parkinson, condizioni infiammatorie Spesso complica il trattamento di altre condizioni SOTTODIAGNOSTICATA e SOTTOVALUTATA: il 10-15% degli individui tenta il suicidio  Eziologia della Depressione Fattori evolutivi: Malattie: es. condizioni relative infezioni virali alla fase 0-3 anni come ad es. un abbandono EPISODIO Fattori genetici: DEPRESSIVO Stile di vita: ereditarietà farmaci o determina circa 50% assunzione di dell’eziologia sostanze Eventi: es. lutti stupefacenti improvvisi, traumi, stress..  Sintomi della Depressione La depressione maggiore è una patologia caratterizzata da: tristezza immensa e disperazione rallentamento dei processi mentali concentrazione ridotta incapacità di decisione anedonia bassa autostima disturbi del sonno agitazione ideazione suicida La depressione è maggiormente considerata una sindrome invece che una patologia. Infatti, esiste una variabilità immensa dei sintomi, ed un decorso molto variabile della patologia e della risposta al trattamento. Oltretutto vi è una mancanza di test diagnostici specifici e affidabili. Comunque l’80% dei pazienti risponde in maniera positiva ai diversi trattamenti.  Fisiopatologia della Depressione Sembrerebbe che diverse aree dell’encefalo siano implicate nella regolazione delle emozioni, ma la conoscenza dei circuiti neuronali è attualmente scarsa. Inoltre, si pensa che ci siano variazioni a livello del flusso ematico o del volume di diverse aree del sistema nervoso centrale, come ad esempio dell'ippocampo della corteccia pre-frontale. L'ippocampo ad esempio è coinvolto negli aspetti cognitivi della depressione, come la perdita di speranza e pensieri suicidi. Fisiopatologia della Depressione Teoria Monoaminergica Asse ipotalamo-ipofisi-surrene Altre ipotesi..  Monoamine Le monoamine sono neurotrasmettitori che svolgono diverse funzioni di neuromodulazione: Noradrenalina ricevono e rilasciano materiale sinaptico il quale contiene Dopamina informazioni per attività complesse, come l’attenzione, gli stati emotivi e le Adrenalina funzioni viscerali. Si dividono in: Catecolamine (noradrenalina, dopamina e adrenalina) Serotonina Indolamine (serotonina)  Monoamine DOPAMINA Movimento muscolare, crescita dei tessuti e funzionamento del sistema immunitario, comportamento aggressivo, attività sessuale e iniziativa ADRENALINA È l’ormone coinvolto nelle situazioni di attacco/fuga NORADRENALINA Funzione prevalente a livello cardiovascolare (aumento della pressione arteriosa) Dilatazione della pupilla, sudorazione, gluconeogenesi e lipolisi SEROTONINA Controllo dell’appetito e del comportamento alimentare, regolazione dei ritmi circadiani  Teoria monoaminergica La teoria monoaminergica suggeriva che la depressione fosse risultato di un deficit di attività monominergica del sistema nervoso centrale, in particolare noradrenalina e serotonina. Questa ipotesi non spiega gli effetti terapeutici di farmaci a lungo termine. Infatti, le modificazioni dei livelli di monoamine a livello delle sinapsi avvengono dopo poche ore dall'assunzione dei farmaci antidepressivi, ma la risposta terapeutica in realtà si ha dopo qualche settimana. Infatti l'aumento dei livelli di monoamine nelle sinapsi neuronali sembra essere responsabile di modificazione attive secondarie a lungo termine che appunto giustificherebbero la comparsa della risposta terapeutica dopo alcune settimane.  Asse ipotalamo-ipofisi-surrene Un meccanismo attraverso il quale l’encefalo risponde allo stress è l'attivazione dell'asse ipotalamo-ipofisi- surrene. Infatti, soggetti che presentano la Depressione Maggiore presentano alti livelli di cortisolo che potrebbero essere responsabili degli effetti tossici sui neuroni dell’ippocampo, la cui funzione compromessa potrebbe portare alle anormalità cognitive della depressione.  Altre ipotesi… Ipotesi neurotrofica: si verifica una mancanza del supporto neurotrofico che potrebbe contribuire alla patologia. Infatti, ripristinando i livelli delle neurotrofine, la sintomatologia depressiva dovrebbe migliorare. Bassi livelli di BDNF: (brain-derived neurotrophic factor) sono dovuti ad un aumento dei livelli di cortisolo. Infatti, farmaci antidepressivi inducono un aumento dell'espressione di BDNF, apportando dei benefici. Altre ipotesi… Ipotesi basata sulle citochine pro- infiammatorie nell’insorgenza della depressione. Infatti è noto un aumento dei disordini del tono dell'umore e di ansia in soggetti che presentano patologie immunitarie e infiammatorie croniche. Inoltre in pazienti depressi è stato notato un aumento dei livelli sierici di IL-1, IL-6 e TNF.  Dolore e Depressione… Diversi studi hanno dimostrato stretta correlazione tra dolore cronico e depressione. Sistema serotoninergico e noradrenergico svolgono un ruolo rilevante nella patogenesi della depressione. In pazienti con disturbo depressivo maggiore la disregolazione di NA e 5HT contribuisce sia al disturbo dell’umore che all’abbassamento della soglia del dolore, per effetti sulle vie discendenti inibitorie.  Principi generali di farmacoterapia della depressione Principi generali della farmacoterapia della depressione Impostare una corretta terapia antidepressiva è molto complesso; in realtà non esiste un antidepressivo ideale che permetta solo il controllo dei sintomi e anche la cura della patologia, come ad esempio un antibiotico potrebbe curare la polmonite. Gli antidepressivi non agiscono immediatamente come abbiamo detto, ma hanno un tempo di latenza che va dalle 2 settimane alle 8 settimane. Effetti collaterali in particolare con gli antidepressivi SSRI e quelli SNRI: viene eliminata l'attività antistaminenergica, Alfa bloccante e anticolinergica che invece caratterizza i triciclici; rimane però la problematica relativa alla trasmissione serotoninergica, avendo quindi effetti sulla sfera sessuale. Utilizzando la polifarmacoterapia si ha il problema delle interazioni. Principi generali della farmacoterapia della depressione Esistono diverse fasi di trattamento: terapia della fase acuta fase di continuazione fase di mantenimento  Farmacoterapia della fase acuta La terapia della fase acuta dura circa 4/6 settimane e ha come obiettivo la risoluzione dell'episodio clinico depressivo. Uno degli errori più frequenti è l'utilizzo di un farmaco ad un basso dosaggio per un periodo troppo breve. Infatti, a meno che gli effetti collaterali non siano di impedimento, la dose di un antidepressivo dovrebbe essere innalzata fino al massimo raccomandato e mantenuto per almeno 4/5 settimane prima che si possa considerare come infruttuoso l'utilizzo. In alternativa, se il paziente migliora clinicamente ad un basso dosaggio del farmaco, il dosaggio non dovrebbe essere aumentato, a meno che il miglioramento clinico non termini prima di avere ottenuto il massimo beneficio. Farmacoterapia della fase di continuazione La fase di continuazione dura tra i 6 e i 9 mesi e dovrebbe evitare le eventuali ricadute. Farmacoterapia della fase di mantenimento La fase di mantenimento ha il fine di andare a prevenire eventuali recidive. Si parla di riacutizzazione quando si ha la ricomparsa dei sintomi depressivi entro 6-12 mesi dall'inizio della terapia e quindi prima della risoluzione completa. La recidiva viene determinata dal fatto che la depressione è una patologia ciclica e quindi con un’elevata probabilità di eventuali ricomparse. Principi generali della farmacoterapia della depressione Solitamente, il farmaco di prima scelta è un SSRI, per la l'efficacia e per la bassa percentuale di effetti collaterali. Come alternativa agli SSRI, si utilizzano i farmaci antidepressivi triciclici e, come ultima scelta, gli IMAO.  Prevenzione nell’anziano L’anziano è un paziente molto complesso per le modificazioni biologiche tipiche dell'invecchiamento con il conseguente impatto sulla cinetica e dinamica dei farmaci; inoltre, si ha la presenza di patologie concomitanti e polifarmacoterapia. La scelta è condizionata principalmente dalla sicurezza di impiego. Infatti, gli antidepressivi triciclici non sono utilizzati nei pazienti anziani, ma si usano gli SSRI. È necessario tenere conto delle terapie concomitanti, spesso presenti negli anziani come l'utilizzo di FANS o antiaggreganti piastrinici.  Prevenzione nell’anziano Si possono avere delle regole da seguire che riguardano: 1. posologia 2. modalità di somministrazione 3. compliance  Prevenzione nell’anziano Si possono avere delle regole da seguire che riguardano: 1. Posologia: questa deve essere valutata a seconda delle condizioni del paziente e della presenza di eventuale polifarmaco-terapia. 2. Modalità di somministrazione: la modalità di somministrazione inizia con dosaggi molto bassi, che vanno ad aumentare in maniera molto lenta. 3. Compliance: Per quanto riguarda la compliance del paziente, nel caso in cui non vi fossero i familiari a controllare l'anziano, si cerca di attuare una prescrizione nel modo più semplice possibile, magari mono-somministrazione. La terapia di solito varia dai 9/12 mesi in modo da evitare ricadute e deve essere valutato eventualmente l'aumento della somministrazione a seconda delle condizioni del paziente. Attualmente le linee guida consigliano il mantenimento del dosaggio massimo utilizzato della fase acuta.  Depressione resistente Si definisce resistente un paziente che non risponde ad almeno due trattamenti antidepressivi anche di 1 o 2 anni. In questo caso si agisce con switching, potenziamento, augmentation and combination. In poche parole, si deve ottimizzare il trattamento portando il dosaggio del farmaco (ovviamente se paziente lo tollera) al dosaggio massimo consentito. Questo deve durare un tempo adatto da permettere di avere una risposta anche nei pazienti Low responders. Se questo non funziona, si parla di switching, cioè la sostituzione del farmaco con un altro. Questo succede anche quando non vi è alcun segno di miglioramento dopo almeno 4 settimane di terapia a dosaggio pieno, oppure in quei casi in cui il farmaco non viene tollerato per gli effetti avversi. Nell'ambito del potenziamento, l’augmentation prevede l'associazione di un farmaco antidepressivo con altri, come ad esempio il litio o un antipsicotico atipico. Invece, la combination consiste nell'associazione di antidepressivi differenti che appartengono alla stessa classe oppure a classe diversa. Non esiste comunque attualmente una linea guida precisa.  Farmaci antidepressivi Altri impieghi dei farmaci antidepressivi Attacchi di panico Disturbo d’ansia generalizzato Disturbo post-traumatico da stress Disturbo ossessivo-compulsivo Dolore neuropatico Dolore associato a fibromialgia Trattamento della sindrome disforica premestruale Trattamento dell’incontinenza urinaria da stress Schema riassuntivo dei farmaci antidepressivi SSRI (es. Fluvoxamina) INIBITORI RICAPTAZIONE SEROTONINA/NORADRENALINA (es. Venlafaxina) ANTIDEPRESSIVI ATIPICI (es. Bupropione) ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI (TCA) (es. Imipramina) IMAO (es. A: Meclobemide Es. B: Selegilina)  IMAO metaboliti serotonina SSRI Rec serotonina Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) Rappresentano attualmente il trattamento farmacologico standard della depressione. Fluoxetina (1987) – sertralina – paroxetina – fluvoxamina – citalopram – escitalopram MECCANISMO D’AZIONE: inibizione specifica, a livello dei recettori presinaptici, del riassorbimento della serotonina, con conseguente accumulo del neurotrasmettitore nello spazio sinaptico. Gli SSRI hanno scarsa capacità di blocco dei recettori muscarinici, alfa adrenergici e istaminici di tipo H1. USI TERAPEUTICI: depressione, disturbo ossessivo compulsivo, attacchi di panico, ansia, fobia sociale, stress post traumatico, bulimia nervosa, disturbo disforico premestruale. SOMMINISTRAZIONE: orale EFFETTI AVVERSI: disturbi del sonno, disfunzione sessuale, sindrome serotoninergica  Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) Fluvoxamina Si lega al SERT (trasportatore che opera la ricaptazione della serotonina) al posto della serotonina. INDICAZIONI: associa all'azione antidepressiva un effetto ansiolitico. Risulta quindi particolarmente utile nelle forme di depressione ansiosa. Inoltre la fluvoxamina può essere considerata farmaco di notevole efficacia nella terapia del Disturbo Ossessivo-Compulsivo e nelle depressioni in corso di psicosi, così come nel disturbo da deficit dell'attenzione con iperreattività dell'infanzia e nelle manifestazioni di deficit del controllo degli impulsi dell'età adulta. SOMMINISTRAZIONE: orale EFFETTI AVVERSI: nausea compare spesso come effetto collaterale nelle prime fasi della terapia per poi attenuarsi nel prosieguo della stessa, patologie del sistema nervoso, sindrome serotoninergica.  Sindrome serotoninergica La sindrome tende a svilupparsi all'improvviso, generalmente a causa di un incremento della dose di farmaco abitualmente assunta dal paziente o dell'aggiunta di un secondo farmaco serotoninergico. La crisi insorge spesso dopo circa due ore dalla variazione dello schema terapeutico, ma può anche presentarsi a distanza di 24 ore. I sintomi d'esordio sono spesso interpretati erroneamente come segni di un aggravamento della patologia psichiatrica del paziente. Questo può portare ad un fallimento terapeutico, a causa dell'immediata interruzione della terapia, considerata inefficace ma può anche indurre il medico ad aumentare la dose del farmaco nel tentativo di ripristinare l'efficacia del trattamento.  Criteri per la diagnosi della sindrome serotoninergica Si devono manifestare almeno tre dei seguenti sintomi in concomitanza all’aumento della dose di un farmaco ad azione serotoninergica o alla sua associazione con una terapia farmacologica in corso: Assenza di coordinazione dei movimenti Alterazioni comportamentali (stati confusionali, ipomania) Agitazione Mioclono Iperriflessia Sudorazione Brividi Non devono essere presenti altri fattori eziologici Tremore quali infezioni, squilibri metabolici, assunzione di Diarrea sostanze d’abuso e fenomeni di astinenza. Non deve essere stato somministrato alcun Febbre antipsicotico prima dell’insorgenza dei sintomi e deve essere mantenuto lo stesso dosaggio se il farmaco veniva già assunto. Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina Venlafaxina MECCANISMO D’AZIONE: La venlafaxina e il suo metabolita attivo agiscono in modo selettivo, riducono cioè la ricaptazione della serotonina e della noradrenalina senza avere alcuna affinità per i recettori muscarinici, H1 istaminergici e α1-adrenergici o per altri tipi di recettori presenti nel sistema nervoso centrale. Agisce a bassi dosaggi sui neurotrasmettitori della serotonina e ad alti dosaggi sui neurotrasmettitori della noradrenalina, causa principale di depressioni maggiori. INDICAZIONI: depressione, ansia e panico. SOMMINISTRAZIONE: orale. EFFETTI AVVERSI: disturbi neurologici, cardiovascolari, gastrointestinali e urinari.  Antidepressivi atipici Bupropione Gli antidepressivi atipici sono un gruppo molto eterogeneo di farmaci che vanno ad agire su diversi siti. MECCANISMO D’AZIONE: debole inibitore della ricaptazione di dopamina e noradrenalina (attraverso NET e DAT), aumentando sia la neurotrasmissione noradrenergica sia quella dopaminergica. INDICAZIONI: depressione, utilizzato anche per ridurre il desiderio di nicotina nei fumatori. SOMMINISTRAZIONE: orale EFFETTI COLLATERALI: secchezza fauci, sudorazione e nervosismo  Antidepressivi triciclici Chiamati così per la loro struttura molecolare sono, insieme agli IMAO, le classi di antidepressivi più vecchie. I TCA bloccano la ricaptazione di noradrenalina e serotonina da parte dei neuroni presinaptici. Elevano il tono dell’umore nel 50-70% dei pazienti con depressione maggiore. MECCANISMO D’AZIONE: - Inibizione della ricaptazione dei neurotrasmettitori nelle terminazioni nervose presinaptiche (noradrenalina e serotonina) - Blocco dei recettori, i TCA bloccano anche i recettori serotoninergici α-adrenergici, istaminergici e muscarinici  Antidepressivi triciclici Imipramina È il prototipo. INDICAZIONI: depressione maggiore e conseguente ad altre patologie ed enuresi notturna MECCANISMO D’AZIONE: inibisce la ricaptazione della noradrenalina e debolmente anche serotonina SOMMINISTRAZIONE: orale EFFETTI AVVERSI: alterazione del sangue e funzionalità del midollo osseo, disturbi del metabolismo, cardiovascolari, neurologici….  Antidepressivi triciclici Secchezza delle fauci, stipsi Vertigine ritenzione urinaria Ipotensione visione offuscata, ortostatica tachicardia, disturbi Problemi eiaculatori cognitivi, deliri -1 Aumento M1 ponderale Sonnolenza H1 Vertigini Stabilizzazione della Sedazione TCA membrana Disturbi del ritmo cardiaco NRI SRI Effetti complessi: EFFETTO tremore, riduzione soglia ANTIDEPRESSIVO convulsiva, mioclono, epilessia  Inibitori monoamino ossidasi (IMAO) Monoamino ossidasi Sono enzimi mitocondriali localizzati nei nervi e in altri tessuti, come il fegato. Nel neurone la MAO metabolizza e inattiva tutti i neurotrasmettitori in eccesso che possono fuoriuscire dalle vescicole sinaptiche quando il neurone è a riposo.  Inibitori monoamino ossidasi (IMAO) Bloccano l’attività enzimatica delle MAO (formazione di un complesso stabile): – MAO-A: serotonina e noradrenalina – MAO-B: dopamina Gli IMAO rappresentano un farmaco spesso impiegato per quei pazienti che non hanno tratto giovamento da altre terapie con SSRI e che non tollerano gli antidepressivi triciclici.  Inibitori monoamino ossidasi (IMAO) Moclobemide (IMAO-A) INDICAZIONI: antidepressivo e ansiolitico con efficacia simile a TCA e SSRI SOMMINISTRAZIONE: orale EFFETTI AVVERSI: insonnia, nausea, agitazione e confusione Selegilina (IMAO-B) INDICAZIONI: depressione, Parkinson SOMMINISTRAZIONE: orale EFFETTI AVVERSI: disturbi del sistema nervoso e cardiovascolari Schema riassuntivo dei farmaci antidepressivi SSRI (es. Fluvoxamina) INIBITORI RICAPTAZIONE SEROTONINA/NORADRENALINA (es. Venlafaxina) ANTIDEPRESSIVI ATIPICI (es. Bupropione) ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI (TCA) (es. Imipramina) IMAO (es. A: Meclobemide Es. B: Selegilina) Grazie dell’attenzione!