Jetrni testi PDF

 JETRNI TESTI Marko Živin 1 Splošne značilnosti jetrnih testov aktivnost alkalne fosfataze (AF) v...

 JETRNI TESTI Marko Živin 1 Splošne značilnosti jetrnih testov aktivnost alkalne fosfataze (AF) v serumu, Jetra so metabolična tovarna, ki v organizmu opravlja in inte- aktivnost γ-glutamiltranspeptidaze (GGT) v serumu, grira številne metabolične funkcije, povezane z intermediar- aktivnost 5’-nukleotidaze v serumu. nim metabolizmom ogljikovih hidratov, beljakovin in maščob, Kljub relativno majhni specifičnosti in senzitivnosti zgoraj našte- izločanjem žolča, ustvarjanjem zalog v maščobah topnih vita- tih testov pa se lahko zanesemo, da je verjetnost za jetrno bole- minov, razstrupljanjem ksenobiotikov itd. Jetrni testi merijo le zen velika, kadar so rezultati več testov iz omenjenega nabora nekatere od teh funkcij, pri čemer zaznavajo zgolj biokemične večkrat zapored nenormalni. Če so rezultati vseh testov ves čas spremembe v krvi in v urinu. Nekateri testi, kot je določanje akti- normalni, je le majhna verjetnost, da bomo spregledali skrito jetr- vnosti jetrnih encimov v serumu, pa ne merijo sprememb jetrnih no okvaro. Standardni nabor jetrnih testov delimo na: biokemičnih funkcij, temveč so pokazatelj nekroze hepatocitov, teste funkcijske sposobnosti, ki ocenjujejo izločevalno oziroma motenj pri izločanju žolča. sposobnost (izločanje bilirubina) in biosintezno sposo- bnost (sinteza serumskih beljakovin, faktorjev koagulacije), Številni bolezenski procesi lahko močno okrnejo posamezne serumske encimske teste, ki odsevajo zastoj v izločanju funkcije, pri čemer pa druge ostanejo neprizadete. Zaradi velike žolča – holestazo (alkalna fosfataza) ali pa nekrozo oziro- raznolikosti ne moremo z enim samim testom zaobjeti vseh ma okvaro hepatocitov (aminotransferaze) ali pa oboje jetrnih funkcij. S posameznimi jetrnimi testi tudi ne moremo (γ-glutamiltranspeptidaza). postaviti dokončne diferencialne diagnoze med različnimi boleznimi jeter niti izključiti možnosti, da je patološki izvid po- 2 Testi funkcijske sposobnosti sameznega testa posledica bolezni kakšnega drugega organa. 2.1 Testi izločevalne funkcije Zato nam jetrni testi pomagajo le v sklopu z anamnezo, kliničnim Metabolizem in izločanje bilirubina pregledom in dodatnimi instrumentalnimi preiskavami, ki šele Bilirubin je razgradni produkt porfirinskega obroča hema, ki omogočijo končno diagnozo. Uporaba jetrnih testov v tem sklo- ga vsebujejo nekateri hemoproteini. Največ ga nastaja iz hemo- pu nam omogoča: globina (80 %) pri propadanju eritrocitov, zlasti v vranici, del pa ugotavljanje prisotnosti jetrnih bolezni, iz mioglobina in citokromov (20 %). Pri tem najprej nastane bili- razlikovanje različnih tipov jetrnih bolezni, verdin, ki se nato pretvori v bilirubin. Ker je bilirubin netopen v ocenjevanje obsega jetrnih bolezni, krvni plazmi, se veže na plazemski albumin in se tako prenese spremljanje poteka jetrnih bolezni in kontrolo zdravljenja, v jetra. V jetrno celico prehaja skozi sinusoidalno membrano s prognozo jetrnih bolezni. pomočjo transportnih proteinov. V citosolu hepatocitov se veže na protein ligandin in se tako prenese v gladki endoplazemski Pomanjkljivost posameznih testov je v tem, da so praviloma retikulum. V jetrih se konjugira z glukuronsko kislino (reakcijo nespecifični in nesenzitivni: katalizira encim UDP-glukuroniltransferaza), tako postane vodo- niso specifični za jetrne bolezni, lahko so nenormalni pri bol- topen in se povečini izloči v žolč. Prek kanalikularne membrane nikih, ki imajo kakšno drugo bolezen, ki je ne spremlja okvara hepatocitov se konjugirani bilirubin prenaša v žolčna izvodila s jeter, pomočjo aktivnega transporta. Kadar je moteno njegovo izlo- niso specifični za določeno jetrno bolezen, temveč kažejo na čanje z žolčem, se ga del izloči tudi skozi ledvice in obarva seč okvaro določene funkcije jeter, temneje rumeno. Z žolčem se bilirubinglukuronid po žolčevodu imajo nizko senzitivnost, pogosto pri že okvarjenih jetrih izloči v dvanajstnik. Tam se z bakterijami črevesne flore presnovi ne pokažejo motnje ali pa pokažejo le razmeroma majhna do urobilinogena, se delno resorbira v kri in nato kroži v entero- odstopanja od normale. hepatičnem obtoku, deloma pa se izloča z urinom in blatom. V urinu se oksidira v urobilin. Urobilinogen, ki se izloči z blatom, Da v praksi povečamo njihovo specifičnost in senzitivnost, pa se presnovi do sterkobilina, ki daje blatu značilno rjavo barvo. jih uporabljamo v kombinacijah. Pogosto jih je treba ponavljati, saj se vrednosti med potekom bolezni in zdravljenjem navadno Zlatenica spreminjajo. Standardni nabor jetrnih testov nam pomaga pri Zlatenica (ikterus) je klinični znak, ki se kaže z rumenkasto obar- diferencialni diagnozi glavnih tipov jetrnih bolezni (hepatocelu- vanostjo kože, beločnic in vidnih sluznic, kadar se v njih preko- larni, holestazni, mešani). V temeljno baterijo uvrščamo jetrne merno nalaga bilirubin. Najprej je opazna na beločnicah, kjer se teste, s katerimi določamo: predvsem konjugirani bilirubin z visoko afiniteto veže na elastin. koncentracijo bilirubina v serumu in urinu, Ločimo zlatenico z nekonjugirano hiperbilirubinemijo in zlateni- koncentracijo albumina v serumu, co s konjugirano hiperbilirubinemijo. aktivnost faktorjev strjevanja krvi, ki jih sintetizirajo jetra, aktivnost aminotransferaz (transaminaz) v serumu, 363 060 2019 Farmacija.indd 363 20.9.2019 10:49:33  J et r ni testi Zlatenica z nekonjugirano hiperbilirubinemijo lahko nastane: odsotnost urobilinogena v urinu, zaradi preobremenitve jetrnih celic z viškom nekonjugira- steatoreja (driska s povečano prisotnostjo maščob v blatu), nega bilirubina (hemolitične anemije, hematomi), aholično blato (neobarvano blato zaradi odsotnosti sterkobi- kadar je preprečeno njegovo prestopanje iz krvi v hepa- lina). tocit (nekatera zdravila lahko ovirajo transport preko mem- Diagnostično pomembna je tudi odsotnost urobilina v urinu, brane hepatocita), ki ob prisotnosti bilirubinurije kaže na popolno zaporo žolčnih zaradi dednih sprememb UDP-glukuroniltransferaze (Gil- vodov. Urobilin v urinu lahko določimo z reagenčnimi papirčki. bertov sindrom, Crigler Najjarov sindrom I in II), zaradi prirojene nezrelosti tega encima pri novorojenčkih. 2.1.1 Bilirubin v serumu Pri tej obliki zlatenice se v krvi zviša koncentracija nekonjugirane- Za dokazovanje povišane koncentracije bilirubina v krvi (hiperbi- ga bilirubina. Pri hemolitični zlatenici so jetra sposobna povečati lirubinemija) se navadno uporablja van den Berghova reakcija. konjugacijo bilirubina, ki se izloči z žolčem, zato spremlja hemo- Bilirubin izmerimo v dveh frakcijah, kot indirektni (nekonjugira- lizo le majhno povišanje koncentracije celokupnega bilirubina. ni) ter kot direktni (konjugirani) bilirubin. Vzorcu seruma doda- Povečano izločanje konjugiranega bilirubina se odrazi tudi v mo diazo-reagent in sulfanilno kislino, da nastane modrovijolično povečanem izločanju njegovega metabolita urobilinogena z uri- obarvan produkt, katerega koncentracijo določimo spektrofoto- nom (urobilinogenurija). metrično. Na tak način določimo vodotopni, konjugirani biliru- bin, ki mu zaradi neposrednega merjenja pravimo tudi direktni Nekonjugirani bilirubin se kopiči predvsem v maščevju. Preko- bilirubin. Na albumin vezani nekonjugirani bilirubin namreč ne merno kopičenje v beli možganovini v področju bazalnih gan- reagira z diazo-reagentom. Če vzorcu dodamo metanol, se ne- glijev pri novorojenčkih z močno povečano hemolizo (na primer konjugirani bilirubin loči od albumina, zato lahko tedaj tudi ta pri fetalni eritroblastozi) in Crigler-Najjarovem sindromu lahko (skupaj s konjugiranim bilirubinom) reagira z diazo-reagentom. povzroči okvare možganov (kernikterus novorojenčkov). Tako dobljena vrednost je celotni bilirubin. Če od celotnega odštejemo direktni, dobimo indirektni bilirubin (nekonjugira- Zlatenica s konjugirano hiperbilirubinemijo je izrazitejša od ni bilirubin). Ta metoda pokaže, da je pri zdravem človeku v krvi zlatenice z nekonjugirano hiperbilirubinemijo, ker se konjugirani približno 30 % direktnega bilirubina (z natančnejšo metodo viso- bilirubin intenzivneje kopiči v koži, sluznicah in v elastičnih tkivih koločljivostne tekočinske kromatografije /HPLC/ pa so ugotovili, (beločnica). Ta vrsta zlatenice nastane zaradi: da je direktnega bilirubina pri zdravih ljudeh pravzaprav le 4 % genetskih motenj v izločanju konjugiranega bilirubina v celotnega). Konjugirani bilirubin se izloča skozi ledvice, nekon- žolčne kanalčke (Dubin-Johnsonov sindrom in Rotorjev sin- jugirani pa se ne more, ker albumin ne prehaja skozi glomerulno drom), membrano dokler glomeruli niso bolezensko spremenjeni. Kon- okvare hepatocitov (akutna zastrupitev s hepatotoksini, centracija celokupnega bilirubina v plazmi znaša < 17 μmol/l (1 šok, virusni hepatitis), mg/dl). holestaze. 2.1.2 Bilirubin v urinu Konjugacija pri okvari hepatocitov navadno ni prizadeta, odpove Nekonjugirani bilirubin je vezan na albumin in se ne izloča v pa aktivni transport bilirubina prek membrane hepatocita v žol- urin. Če je v urinu bilirubin, je skoraj zagotovo konjugiran. Izloča- čna izvodila. Zato najdemo konjugirano hiperbilirubinemijo tako nje bilirubina z urinom imenujemo bilirubinurija. Bilirubinurija pri okvarah hepatocitov (neholestazna zlatenica) kot pri hole- je dober kazalec tako hepatocelularnih okvar kot holestaze. stazi zaradi zapore žolčnih vodov (holestazna zlatenica). Hole- Normalno svetlo rumeno barvo daje urinu urobilin. V prisotno- stazna zlatenica lahko nastane zaradi intrahepatične holestaze sti konjugiranega bilirubina se urin obarva temno rumenorjavo, (bolezni, ki povzročajo parenhimsko okvaro jeter z intrahepatič- pena, ki nastane, če ga potresemo, je rumenozeleno obarvana. no zaporo žolčnih vodov ali degeneracija intrahepatičnih žolčnih Urinski test na bilirubin z reagenčnimi tabletami lahko v kvalita- vodov) ali zaradi ekstrahepatične zapore žolčnih poti (bolezni tivnem smislu nadomesti z van den Berghovo reakcijo. Ta test je in stanja, ki zožijo ali popolnoma zaprejo izvenjetrne žolčne poti skoraj 100-odstotno zanesljiv, lažno pozitiven rezultat lahko da le – holedoholitiaza, zožitve žolčevoda po operacijah, avtoimunski prisotnost metabolitov zdravil iz skupine fenotiazinov. sklerozirajoči holangitis, benigni in maligni tumorji žolčevodov, zunanja kompresija – vnetni procesi in tumorji pankreasa). Holes- 2.1.3 Koncentracija amoniaka v plazmi tazno zlatenico pri popolni zapori žolčevodov spremljajo še drugi Nekateri kliniki uporabljajo zvišano koncentracijo amoniaka v simptomi in laboratorijski kazalci. Ti so: krvi (hiperamonemijo) kot kazalec okvarjene detoksifikacijske direktna hiperbilirubinemija, sposobnosti jeter. Amoniak nastaja pri razgradnji proteinov, zvečana aktivnosti alkalne fosfataze in GGT v serumu (glej proizvajajo ga tudi bakterije v debelem črevesu. Jetra ga razstru- 3.2.3), pijo tako, da ga pretvarjajo v sečnino, ki se izloča z urinom. Pri zvišana koncentracija soli žolčnih kislin v serumu (nalaganje razstrupljanju amoniaka sodelujejo tudi prečno progaste mišice, soli žolčnih kislin v podkožju povzroča srbenje), ki ga pretvarjajo v glutamin. Hude jetrne bolezni navadno spre- podaljšan protrombinski čas zaradi pomanjkljive absorpcije mlja povečan katabolizem proteinov v mišicah, kar prispeva k vitamina K (glej 2.2.2), nastanku hiperamonemije. Po drugi strani pa je lahko ob pojavu zvišana koncentracija holesterola in lipoproteina X, hiperamonemije biosintetska funkcija jeter še ohranjena, saj je bilirubinurija, vzrok hiperamonemije lahko portalna hipertenzija (na primer pri 364 060 2019 Farmacija.indd 364 20.9.2019 10:49:33  Jetr ni testi cirozi jeter), ki z amoniakom bogato kri iz prebavil usmeri po por- Zaradi hitrejšega metaboličnega obračanja je njihova aktivnost tokavalnih spojih mimo jeter. Meritve koncentracije amoniaka v zgodnejši kazalec hude jetrne okvare kot koncentracija albumi- krvi pomagajo pri diferencialni diagnozi sprememb mentalnega na. Ker pa je normalno večina koagulacijskih faktorjev v pre- statusa, kadar je vzrok prikrita okvara jeter. sežku, se tudi motnje koagulacije pojavijo šele pri hudi okvari jeter. Protrombinski čas je kazalec ekstrinzične poti hemostaze 2.2 Testi biosintezne sposobnosti (faktorji II, V, in X). Odvzeti plazmi takoj dodamo oksalat ali citrat, 2.2.1 Koncentracija plazemskih beljakovin da se protrombin ne začne pretvarjati v trombin. Kasneje doda- Obsežna jetrna okvara lahko privede do znižane koncentracije mo kalcijeve ione v prebitku (izničijo učinek oksalata ali citrata) tistih proteinov v krvi, ki jih sintetizirajo samo hepatociti (albu- in tkivni tromboplastin, ki aktivira ekstrinzično pot koagulacije. min, protrombin, fibrinogen, skoraj vsi koagulacijski faktorji). Normalni protrombinski čas je 11-16 sekund. Pri sintezi večine Spremembe koncentracije plazemskih beljakovin niso niti zgod- faktorjev (izjeme so faktorji V, XII in XIII) je potreben vitamin K, nji niti občutljiv kazalec jetrnih bolezni zaradi velike funkcionalne ki je kofaktor pri posttranslacijski modifikaciji (karboksilaciji) teh rezerve jeter ter zaradi dolgega razpolovnega časa plazemskih faktorjev v jetrih. Vitamin K je v maščobah topen vitamin, ki ga beljakovin. Njihov pomen pri diferencialni diagnozi jetrnih bolez- lahko dobimo s hrano, tvorijo pa ga tudi bakterije črevesne flore. ni je zato majhen. Znižanje koncentracije beljakovin v serumu, ki Holestaza (zastoj žolča) povzroči malabsorpcijo vitamina K, zato jih sintetizirajo jetra, tudi ni nujno specifičen kazalec zmanjšane se protrombinski čas podaljša. Motnje koagulacije zaradi poma- biosintezne sposobnosti pri jetrnih boleznih, saj je lahko posle- njkanja vitamina K in tiste, ki so posledica okvarjene jetrne sin- dica izgubljanja beljakovin pri nefropatijah ali pa zmanjšane sin- teze koagulacijskih proteinov, ločimo tako, da bolniku injiciramo teze pri beljakovinskem stradanju. Plazemske beljakovine ločimo vitamin K. Če so motnje koagulacije posledica pomanjkanja tega tako, da jih frakcioniramo z elektroforezo. Določimo lahko pet vitamina, se protrombinski čas normalizira v 24–48 urah po inji- frakcij (albumin, globulini α1, α2, β in γ). ciranju. Podaljšanje protrombinskega časa za več kot 5 sekund, ki ga ne Koncentracija albumina v plazmi moremo popraviti z injekcijo vitamina K, je zelo slab prognostični Plazemski albumin sintetizirajo izključno hepatociti. Koncen- znak pri akutnih in kroničnih jetrnih boleznih. Pri tem moramo tracija albumina je 35–50 g/l in predstavlja 50–60 % vseh pla- biti pozorni, saj tudi nekatera antikoagulantna zdravila (kumarin- zemskih proteinov. Albumin ima relativno dolg razpolovni čas ski preparati, heparin) in antibiotična terapija podaljšujejo pro- (15–20 dni, dnevno se ga razgradi približno 4 %). Njegovi glavni trombinski čas. Pri pacientih z jetrno okvaro je pred operativnimi funkciji sta uravnavanje onkotskega tlaka in transport lipofilnih posegi (tudi pred jetrno biopsijo) vedno potrebno izmeriti pro- molekul v krvi. Ker omogoča vzdrževanje onkotskega tlaka, je za trombinski čas. organizem zelo pomemben, kar se kaže z veliko funkcionalno rezervo njegove sinteze. Zaradi tega je ta jetrni test zelo neob- 3 Serumski encimski testi čutljiv. Pri hepatitisu je hipoalbuminemija, znižanje koncentracije V hepatocitih je veliko encimov, od katerih najdemo nekatere pod 30 g/l, znak prehoda v kronični hepatitis. Do hipoalbumine- tudi v serumu zdravih ljudi, a le v zelo nizkih koncentracijah. Pri- mije pride tudi pri drugih kroničnih jetrnih boleznih, na primer sotnost jetrnih encimov v serumu nima poznane funkcije. Njihovi pri jetrni cirozi. Pri cirozi je lahko hipoalbuminemija tudi posledi- značilni razpolovni časi v plazmi so nekaj dni. Iz obtoka jih ods- ca izgub v peritonealni prostor (ascites), pri čemer je sinteza albu- tranjujejo celice retikuloendotelijskega sistema. Ob poškodbah mina lahko normalna ali celo povečana. Hipoalbuminemija je hepatocitov pa lahko aktivnost jetrnih encimov v serumu lahko tudi posledica malnutricije, izgub z urinom pri nefrotskem močno poraste. Ob poškodbah hepatocitov se namreč ti encimi sindromu, enteropatij in kroničnih infekcijskih bolezni (nekateri sprostijo iz citoplazme v kri. Glede na kategorijo jetrnih bolezni, citokini inhibirajo sintezo albumina v jetrih). ki jo opredeljuje zvečana aktivnost jetrnih encimov v plazmi, poz- namo dve vrsti serumskih encimskih testov: Koncentracija globulinov v plazmi encimske teste, ki kažejo na poškodbo hepatocitov in Serumska koncentracija globulinov je 20–35 g/l. Pri ločevanju z encimske teste kazalce holestaze. elektroforezo jih delimo na α1-, α2- in β-globuline, ki se sintetizira- jo v jetrih in γ-globuline (imunoglobuline), ki jih sintetizirajo lim- 3.1 Encimski testi, s katerimi ugotavljamo okvaro hepatocitov fociti B (plazmatke), v jetrih pa jih razgrajujejo Kupferjeve celice. 3.1.1 Aktivnost aminotransferaz v serumu Pri kroničnih jetrnih boleznih je lahko aktivnost Kupferjevih celic Aminotransferaze (transaminaze) v serumu so indikator- zmanjšana, pri jetrni cirozi pa lahko kri iz prebavil zaradi porto- ji akutne okvare jetrnih celic. Normalen razpon laboratorijskih kavalnih anastomoz teče mimo jeter, zato bakterije, ki iz prebavil vrednosti transaminaz v krvi je 0,12–0,50 µkat/l. Alanin-ami- zaidejo v kri, niso izpostavljene fagocitozi v jetrih. To spodbudi notransferaza (ALT) katalizira reverzibilno reakcijo prenosa sintezo imunoglobulinov v plazmatkah. Pri cirozi je koncentraci- aminoskupine med alaninom in piruvatom. Ima važno vlogo ja γ-globulinov v plazmi zvišana tudi zaradi manjše razgradnje v v metabolizmu aminokislin, proteinov in ogljikovih hidratov. jetrih. Aspartat-amino­transferaza (AST) katalizira reverzibilno reak- cijo prenosa aminoskupine med aspartatom in 2-oksoglutara- 2.2.2 Aktivnost faktorjev strjevanja krvi tom (α-ketoglutaratom). Ketokislina se reverzibilno pretvarja v Z izjemo koagulacijskega faktorja VIII, se ostali sintetizirajo izklju- aminokislino – na ta način se prepletata metabolizma ogljikovih čno v hepatocitih. Njihov razpolovni čas je mnogo krajši kot raz- hidratov in proteinov. Zvečanje encimske aktivnosti v serumu polovni čas albumina (od 6 h za faktor VII do 5 dni za fibrinogen). kaže na izstopanje enega ali obeh encimov iz poškodovanih 365 060 2019 Farmacija.indd 365 20.9.2019 10:49:33  J et r ni testi celic zaradi celične nekroze ali pa zaradi povečane prepustnosti volumen eritrocitov (MCV), ki je tudi posledica pomanjkanja vita- celične membrane. V serumu lahko poraste encimska aktivnost minov zaradi pomanjkljive prehrane. obeh encimov hkrati ali pa se zveča samo aktivnost AST. ALT je predvsem v citoplazmi hepatocitov, v drugih tkivih pa le v zelo 3.2 Encimski testi, s katerimi ugotavljamo holestazo nizkih koncentracijah. Zato je zvečanje aktivnosti ALT v serumu Zvečana aktivnost treh encimov v serumu – alkalne fosfataze relativno specifičen in zelo občutljiv kazalec okvare hepato- (AF), 5’-nukleotidaze, in γ-glutamiltranspeptidaze (GGT) kaže citov. AST je prisotna v citosolu in v mitohondrijih parenhimskih na holestazo. AF in 5’-nukleotidazo najdemo na mikrovilih kanali- celic jeter, srčne in skeletne mišičnine, ledvic, možganov, trebu- kularne membrane hepatocitov, GGT pa v membrani epitelijskih šne slinavke, pljuč ter v krvnih celicah (levkocitih in v eritrocitih). celic žolčnih izvodil. Hkratno zvečanje aktivnosti AF in GGT je v Koncentracija v celicah omenjenih organov se znižuje v naštetem 90 % dokaz holestaze. Čeprav je GGT zelo občutljiv kazalec hole- vrstnem redu. Zato je izolirano zvečanje serumske aktivnosti tega staze, pa na ta način ne moremo ločiti intrahepatične od ekstra- encima lahko odsev bolezenskega dogajanja v katerem koli od hepatične holestaze. Ker se GGT nahaja tudi v nekaterih drugih naštetih organov (akutni srčni infarkt, miokarditis, cerebrova- organih, je povečana aktivnost tega encima v serumu manj spe- skularni insult, pljučna embolija, poškodbe mišic – celo po intra- cifičen kazalec holestaze kot 5’-nukleotidaza, ki se nahaja samo muskularni injekciji, pretirani športni aktivnosti, pri hemolizi). V v jetrih. omenjenih primerih nam pomaga tudi hkratno določanje drugih (izo)encimov, ki so bolj specifični za organe, ki so lahko vir AST v 3.2.1 Aktivnost alkalne fosfataze plazmi (npr. zvečana aktivnost kreatin-kinaze (CK) in laktat-dehi- Alkalna fosfataza je ime za skupino izoencimov, ki katalizira- drogenaze pri akutnem srčnem infarktu, zvečana aktivnost CK-BB jo hidrolizo organskih monofosfatnih estrov z optimumom pri pri cerebrovaskularnem insultu itd.). alkalnem pH. Jetra izločajo AF, ki nastaja v hepatocitih, v žolč. Če pride do obstrukcije žolčevoda (ekstrahepatična holestaza) ali do Povečanje aktivnosti aminotransferaz (nad 0,50 μkat/l) merimo z nabrekanja hepatocitov in stisnjenja žolčnih kanalčkov (intrahe- mnogokratniki normalne aktivnosti (majhno – do 2-krat, zmerno patična holestaza), se AF ne more izločati v žolč. Pod vplivom žol- – do 10-krat; hudo – nad 10-krat). Zmerno povečanje je precej čnih kislin se sinteza AF celo poveča, soli žolčnih kislin pa poma- nespecifično. Pojavi se pri cirozi, holestazi ali v kasnem stadiju gajo tudi pri odtapljanju od plazmaleme. Pri holestazi je aktivnost hepatitisov. Močno povečanje aktivnosti ima diagnostično AF v serumu povišana 3 do 10-krat, pri hepatocelularnih jetrnih vrednost, saj nastopa skoraj izključno takrat, kadar so hepatociti boleznih, tudi če jih spremlja nekroza hepatocitov, pa manj. močno prizadeti, pri virusnem, toksičnem in ishemičnem hepa- titisu. Encim je vezan na zunanjo površino plazmaleme večine telesnih Vendar pa so lahko, čeprav le prehodno, tudi pri holestazi aktiv- celic. Višjo koncentracijo AF najdemo v hepatocitih na kanaliku- nosti aminotransferaz močno povečane, dokler traja prehod žol- čnega kamna v skupni žolčni vod. Potem se aktivnost hitro spet zmanjša na nižje vrednosti, ki so tipične za to kategorijo jetrnih Razpredelnica 1. Bolezni, ki privedejo do povečanja serumske ak­ bolezni. tivnosti AF. Povečana aktivnost aminotransferaz v plazmi je zgodnji znak zvečanje aktivnosti diferencialna diagnoza okvare jeter. Vendar pa velikost zvečanja njihove aktivnosti in izoencima obseg nekroze jetrnih celic nista enoznačno povezani. Če pri ekstrahepatična holestaza fulminantni nekrozi hepatocitov zamudimo začetno fazo, lahko intrahepatična holestaza izmerimo majhno aktivnost aminotransferaz v serumu, v prime- jetrni izoencim Hodgkinova bolezen ru, da se je nekroza jetrnih celic ustavila (pri čemer pa je lahko kongestivna srčna odpoved propadla že večina hepatocitov). hiperparatiroidizem celitev zloma kosti Diferencialno diagnostično pomembno je tudi, ali gre za akutno osteosarkom ali kronično zvečanje aktivnosti transaminaz. Kronično zvečanje osteoblastne kostne metastaze (nad 6 mesecev) je značilno za prehod akutnega hepatitisa v kro- kostni izoencim plazmocitom nično obliko ter za cirozo jeter. hipertiroza akromegalija Pri jetrnih boleznih sta aktivnosti obeh encimov načeloma pove- podedovana družinska hiperfosfatemija čani vzporedno, razmerje aktivnosti AST/ALT je okrog 1 (de Riti- ciroza jeter sov količnik). Pri kronični alkoholni okvari jeter pa je razmerje kronične vnetne črevesne bolezni aktivnosti lahko 2:1 v prid AST. Menijo, da je razmerje 3:1 že limfom tankega črevesa močan indikator alkoholizma. Pri tem je aktivnost AST le zmerno intestinalni izoencim bolezen težkih verig zvečana, aktivnost ALT pa je lahko celo zmanjšana. To je posle- hepatocelularni karcinom (Kasaharov dica pomanjkanja piridoksal-5-fosfata, kofaktorja ALT, ki ga izoencim) pogosto primanjkuje v prehrani kroničnih alkoholikov. Za seminom testisa alkoholno okvaro jeter govorijo še drugi jetrni testi, na primer placentarni izoencim malignomi (Reaganov izoencim) zvečanje aktivnosti γ-glutamiltransferaze ter zvečan povprečni 366 060 2019 Farmacija.indd 366 20.9.2019 10:49:33  Jetr ni testi larni strani, v osteoblastih, črevesni sluznici, proksimalnih tubulih 3.2.2 Aktivnost 5´-nukleotidaze ledvic in v placenti. V plazmi zdravih ljudi so glavni izvor AF jetra Hepatobiliarni izvor serumske AF dokažemo tudi, če ugoto- (jAF), kosti (kAF) in prebavila (iAF). V krvni plazmi zdravih odra- vimo istočasno zvečano serumsko aktivnost 5’_nukleotidaze, slih ljudi najdemo predvsem jAF in kAF. Vzrok za porast aktivnosti fosfataze, ki hidrolizira pentozne nukleotide. Aktivnost tega enci- v plazmi je lahko funkcionalna okvara celic, kot je to pri holestazi, ma v plazmi se namreč poveča le pri jetrnih boleznih. Sicer pa ali pa hitra rast kosti v otroštvu ali rast posteljice med nosečnostjo. zvečana aktivnost tega encima ni specifična za posamezne jetrne Izoencime AF lahko razlikujemo zaradi različnih fizikalno-kemič- bolezni. Poveča se pri holestazi, jetrni ishemiji, nekrozi hepatoci- nih lastnosti z elektroforezo ali pa s segrevanjem. Najbolj termo- tov zaradi akutnega hepatitisa in pri zastrupitvah s hepatotoksini. stabilna je patološka oblika AF, ki jo izločajo nekateri tumorji. Po občutljivosti na inaktivacijo s toploto nato sledijo iAP, jAP in kAP. 3.2.3 Aktivnost γ-glutamiltranspeptidaze (GGT) Pomen tega encima je v tem, da povečanje njegove aktivnosti Normalna aktivnost AF v plazmi je 0,5–1,5 μkat/l. Fiziološko kaže na hepatobiliarni izvor AF. GGT je inducibilen mikro- zvečanje opazujemo v času rasti (do 3-kratnik normale), v no- somski encim, ki katalizira prenos γ-glutamilne skupine z gluta- sečnosti (do 2-kratnik normale), pri starejših osebah nad 60 let tiona na aminokisline, kar omogoča prehajanje aminokislin preko (1,5-kratnik normale), pri osebah s krvno skupino 0 ali B ter po celične membrane. Sodeluje tudi pri metabolizmu glutationa, ki obroku mastne hrane (zaradi prehodnega vstopanja iAF v kri). je pomemben antioksidant v jetrih. Najvišja koncentracija GGT je Zvečanje jAK ni specifično le za holestazo, manj kot 3-kratno po- v epitelijskih celicah intrahepatičnih žolčnih poti, encim pa je tudi večanje lahko spremlja tudi večino drugih jetrnih bolezni. Med v ledvicah, seminalnih vezikulah, pankreasu, vranici, srcu in mož- holestazo in pri kostnih boleznih se aktivnost v serumu poveča ganih. Kot jetrni test je sicer zelo občutljiv, vendar pa je precej zaradi pospešene sinteze v jetrih in kosteh, pri nekaterih jetrnih nespecifičen, saj se ugotovi porast aktivnosti GGT v serumu tudi boleznih pa se lahko tudi zmanjša očistek iAF v jetrih, tedaj se pri nejetrnih boleznih. Normalna aktivnost tega encima v serumu celokupna aktivnost AF v serumu zviša tudi na račun iAF. Zaradi je 0,62 μkat/l, povečana pa je ob prekomernem uživanju snovi, ki obvoda krvi mimo jeter pri cirozi ima na primer kar 25 % bolnikov inducirajo mikrosomske encime. Zato so zvečano aktivnost GGT zvečano serumsko aktivnost iAF. Nekaj bolezni, ki lahko privedejo uporabljali tudi za preverjanje vzdržnosti pitja alkoholnih do patološkega povečanja aktivnosti AF v serumu, je navedenih pijač pri zdravljenju alkoholizma, kar pa se zaradi spremenljive v razpredelnici 1. inducibilnosti GGT v zadnjem času opušča. 4 Rezultati jetrnih testov pri hepatobiliarnih motnjah Razpredelnica 2. Rezultati baterije jetrnih testov pri hepatobiliarnih motnjah. Prirejeno po: Kasper DL in sod.; 2005. bilirubin aminotransferaze alkalna fosfataza albumin tip motnje protrombinski čas (s) (µmol/l) (μkat/l) (μkat/l) (g/l) hemoliza, normalna vrednost ali do 86 Gilbertov μmol/l (85 % indirektni) normalna normalna normalna normalen sindrom bilirubinurija ni prisotna akutna obe frakciji lahko povišani navadno normalen, hepatocelularna če je > 5-krat nekroza najvišje vrednosti običajno zvečana, normalna do normalna podaljšan in se ne (zdravila, virusi, sledijo za vrhom AT pogosto > 8,3 > 3-krat zvečana popravi po injekciji hepatotoksini, akutna vitamina K je prog- odpoved srca) bilirubinurija ALT > AST noza slaba kronične obe frakciji sta lahko povišani pogosto podaljšan, zvečana, normalna do pogosto hepatocelularne injekcija vitamina K običajno < 5,0 > 3-krat zvečana znižana motnje bilirubinurija ga ne popravi obe frakciji sta lahko povišani pogosto podaljšan, alkoholni normalna do pogosto AST:ALT > 2 injekcija vitamina K hepatitis, ciroza > 3-krat zvečana znižana bilirubinurija ga ne popravi intra in normalne normalna, normalen, če je obe frakciji sta lahko povišani ekstrahepatična vrednosti ali zvečana, pri kronični podaljšan, ga po- holestaza zmerno poveča- pogosto > 4-krat holestazi pa pravi injekcija vi- bilirubinurija (obstruktivna zlatenica) na, redko > 8,3 znižana tamina K zvečana, infiltrativne bolezni pogosto > 4-krat, (tumorji, granulomi), normalna do potrditi jetrni izvor pogosto normalne vrednosti normalna normalen delna zapora rahlo zvečana z določanjem žolčevodov aktivnosti GGT, 5’-nukleotidaze 367 060 2019 Farmacija.indd 367 20.9.2019 10:49:33  J et r ni testi 5 Izpitne teme Opredeli pomen in splošne značilnosti jetrnih testov z vidika nji- hove specifičnosti, senzitivnosti ter načina uporabe pri diferenci- alni diagnostiki jetrnih in nekaterih nejetrnih bolezni! Razloži rezultate jetrnih testov pri jetrnih boleznih s prevladujočo okvaro hepatocitov! Razloži rezultate jetrnih testov pri jetrnih boleznih s prevladujočo okvaro izločevalne funkcije jeter! Razloži uporabo jetrnih testov pri diferencialni diagnozi zlateni- ce! 6 Vira Kasper DL, et al. eds. Harrison‘s principles of internal medicine. 16th ed. McGraw-Hill, New York; 2005. Keber D, Fras Z, ur. Razpoznavanje notranjih bolezni. Diagnostični algoritmi. 1. izd. Impresum, Ljubljana, Medicinski razgledi, Littera picta; 1994. 368 060 2019 Farmacija.indd 368 20.9.2019 10:49:33