Pharmacologie Moléculaire Bahi PDF

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Dépar tementdeBiochi mieetBi ologi e Uni v er sit édesFrèresMentouri Cel lul air eetMolécul air e Constant ine- 1.Facul tédesSciencesdel a NatureetdelaVie Master1:Bi ochimie Dr.Bahi.A I ntr oducti ongénéral e Lacommuni cat ioncel l ulaireesti ndispensabl eàl av i edesor ganismes pluricellul aires :l es cel lules doi venti mpér ati vementéchangerl es i nfor mat i ons nécessai resàl acoor dinat i ondel eursact ions.Pour tant ,el leexi stedéj àdansl es organi smesuni cellulairescommel esl ev uresquidoi vent ,el l esaussi ,échangerdes i nf ormat i ons,neser ait-cequepourt rouv erdespar t enai ressexuel s.Lespr incipesde l acommuni cati oncel lul ai r esontuni v ersels:desmol écul esdesi gnal i sat ionsont émi sesparunecel l ule, r econnuesparuneaut re,quimetal or senoeuv reunev oiede transduct iondusi gnalr eçu,quiabout i tàunsy stèmeef fect eurquipr endencompt e l esi gnal.Lav ari étédessy st èmesdet ransmi ssiondel ’ infor mat ionesti mmense, tant auni veaudel ar écept iondessi gnauxqu’ àcel uidel ami seenj eudesef fecteur s. Pour t ant ,ilestcer tainementpossi ble de t rouverdes pat terns génér aux,des structur escommunesduchemi nementdel ’ informat ion,pourpeuquel ’ onsedonne l apei nedel esr echer cher.Pourcequiconcer nel apr emi èreét ape,cel l edel a récept ion,lesmécani smessontdépendant sdel anat ur echi mi quedesmessager s :Lesmessager sdenat urehy drophi l e( acidesami nésetl eur sdér iv és,pept ides, prot éi nes)ne peuv entent r erdans l es cel l ules,f aut e de pouv oirt rav erserl es membr anes ;i lexi st e donc nécessai rementun r écept eurmembr anai re apt eà recev oirl emessage,àl ecompr endr e,etàt ransdui rel ’informat ionau- delà.Les messager sdenat urel i pi di que( dér i vésst éroïdiens,aci desgr asetl eur sdér ivés,et c.) etlescomposésdest r uct ur et r èssi mpl e( oxy gène, oxy deni tri que)sontcapabl esde diffuseràt r aversl esmembr anesetd’ atteindr edirect ementl eur sci bl es,dansl e cy t opl asmeoudansl enoy au( récept eursnucl éaires).Lesmessager sdenat ure i oni que( Na+,K+,Cl –etCa2+)sontcapabl esd’ i ndui rel ’ ouv ertureoul af ermet ure transitoire de canaux i oniques per met t ant l a génér ation de cour ant s transmembr anair es;cescour ant scor respondentaupassagedel ’influxner veux dans l es neurones,mai si ls sontaussià l ’ ori gine de nombr eux év énement s i nt racellulai res.Unmédi camentestunesubst anceadmi nistréepourcor ri ger ,modi fi erou rest aur erunef onct ionaf fect éedel ’ organisme.C’ estunemol écule,parfoi sunél ément (i ons…) ,quiint eragi tav ecuneci blemol éculai re,c’ est-à- dir eav ecunr écepteurbiol ogique quelle que soi tsanat ure.Ces inter actions supposentune r econnaissance (ou affi nit é) mut uell edesdeuxpar t enaires(l igandetr écepteur ).Lal iai sondumédi camentmodi fi eles propriétés de la cibl e,ce quicondui t à une r éponse de l acellul e :c’ est l’ eff et pharmacol ogi que.Ceciestàl ’ ori ginedesef f etsbénéf i quesetindésirabl esd’unmédi cament. La Phar macologi e estl a science des dr ogues,ay antpourobj etl ’étude des i nteracti ons entrel e médi camentetl es organismes v i v ants.La phar macol ogie couvreunchampext rêmementl arge sur t outl aphar macol ogiemol écul air equi Donnel ’ opportuni téd’ appr ofondi rl’explorati ondesmécani smesquisontmi senj eu danslaréponseàcer tainsmédi cament s.El l eappor tel esbasesnécessai resàl ’ étude desmécani smesd’ act iondesmédi cament setdesmécani smesder égulationdes foncti onsdel ’ organisme, el l es’i ntéressedemani èr eappr ofondi e:  Lesci blesmol éculairesdespr incipauxmédi cament s( enzymes,r écepteurs desmédi ateursetl eurfonct i onnement ,pr otéinesmembr anai resi ntervenant dansl’ équili brei onique)  Lesv oiesdet ransduct ionetenzy mesmi sesenj eu,messager sintracellul aires, conséquencesauni veaucell ul ai redel ali aisondesmédi cament s. 1.Lesét apesdel acommuni cat ioncel l ulai re  Dépar tementdeBi ochi mieetBi ologi e Uni v er sit édesFrèresMentour i Cellul aireetMolécul air e Constant ine- 1.Facult édesSciencesdel a NatureetdelaVie Ma st e r 1 :Bi ochimie Dr.Bahi. A La communication cell ulai re se f aità travers plusieurs étapes.D’abord des moléculesv ontt ransfor merdespr otéi nesr éceptr ices,pui slemessagev asoi tà l’ i ntéri eurdelacel lul eelle- mêmeouv er sd’ autr escel lules(Figure1).Alors Le pri ncipedelacommuni cati oncell ulai re estbasésurdeuxt ypesdesmol écul es quisont:  Lamol écul einf ormati ve(si gnal )qui estunmessager ,  Lamol écul ederécept ion:r écepteurdumessager. Fi gur e1: lesét apesdecommuni cat ioncel l ulai re  Lesmol écul esi nfor mat ives Lacommunicat ioncell ulai reper metàunecelluled’ inf luencerlecomport ementd’ une aut recel lul e.Ell esef aitaumoy endecentainesdemol écul esquipeuventêt re: hor mones,neur otransmett eurs, cytoki nes, ant icorps,f acteursdecroi ssance  Lesmol écul esr écept ri ces 1.Les récept eurs :sontdes protéi nes membr anair es ou i ntracell ulai res capablesdereconnaî tr eetdefixerdefaçonspécif iquedesmédi ateur s( ou l igands)endogènesouexogènes.Laf i xati ondumédi at eurdéclencheune réponsebiol ogiqueobtenueparl’i nter médiai red’unampl i fi cateuretd’ un effect eur.  Lesligands:Toutcomposé( agoni steouant agoni ste)capabl edese fi xersurunrécept eur.  Agoniste:Unagonist e(Anal ogued’ unmédiateurnatur elouchi mique) esttoutesubstancecapabl edesel i eràunR etgénér eruneffet biol ogique.L' agoni stepeutêtr eunneuromédiat eur,unehormoneou  Dépar tementdeBi ochi mieetBi ologi e Uni v er sit édesFrèresMentouri Cellul air eetMol éculair e Constant ine- 1.Facul tédesSciencesdel a NatureetdelaVie Ma st er1 : B i ochimie Dr.Bahi. A unesubst anceexogène.Unagoni stepossèdedoncenpl usdeson aff ini tépourl erécept eur ,unepr opri ét éappel éeef f icacitéintr insèque quiestresponsabledel ar éponsebi ologiqueconsécut iveàsal iai son aurécepteur.Cer tai nsagoni stesappelésagoni stespar t iels,nepeuvent pas,commel esagonistes,i ndui reuner éponsemaxi mal emêmes' il s possèdentlamêmeaf finit épourl erécept eur. A+R↔ A- R→ Act i onphar maco.→ Effetpharmaco. Lali aisonentrel’ agonisteetlerécept eurestdueàdesf orcesdefaiblei ntensité.Ell e estl abileetréversi ble.Ell eal i euauniveaud’unepart ieparti cul i èreder écepteur,le« si teactif».Lesconfigurati ons(st ruct ur es, fonct ionschi miques,chargesélectr iques) del’ agonisteetdusi teact i fsecorrespondent,cequiassurelaspéci f icit édel a fi xat ion,Selonl’ imagecl assi que: si teact if+pr inci peact if=cl édansl aser rur e Exemples:  Lamor phineestunagoni stedesr écepteurdesenképhalinesetmi mel ' eff et decespept idesimpliquésdansl econtrôleinhi bit eurdel atransmissiondel a douleur.  L'acétylchol ineestl ' agonistephy siol ogiquedesr écepteursni cot iniquesde l ’acétylcholi ne.C’estl ’agonisteendogène.  Lani cotineagitcommeunagoni steauni veaudesrécepteursnicoti niquesde l 'acétylcholi ne.C’estuneagoni st e‘exogène’.  Antagoniste:Unant agoni steesttoutesubstancequisel i eàunr écept eur mai scetteliaisonnedéclenchepasder éponsebiol ogique,l’antagonisteest i ncapabl edepr ovoqueruneactivi téint ri nsèqueaprèsi nteractionav ecson récepteurspéci fi que.Ilnepossèdedoncpasuneact i onpr opr e,sonef f et pharmacol ogiqueestl erésul tatd’uneopposit ionàl ’ acti ond’ unmédi at eur chimiqueendogèneoud’ unagonist e. A’+R↔ A’ - R I lexi steplusi eur stypesdesantagonist escomme:  Lesant agonistescompéti ti fssel i entdemanièr eréver sibl eaurécept euretla réponset i ssulair epeutr eveniràlanormaleenaugment antladosed' agoni ste.  Unant agonistenoncompétiti fouirr éver sibl e Exemples:  Lesant i hist aminiquessontdesantagoni stesdesr écepteur sdel ’ hist amineet bloquentleseff etsdel ' hi stami neli béréelorsdesréacti onsaller giques.  Le curare se compor t e comme un ant agoni ste :se f i xantau récept eur nicot ini que, i lbl oquel'acti ondel anicoti neetdel ' acétyl choli ne. 1. 1. LesDi ff érent sty pesder écept eur s Lesr écepteur ssontdesmacromolécul esdontlafonct ionestdelierunemol écule signal etdeconv ert ircet tei nter acti onenunef fetc' est -à-di reenunemodi fi cationdu fonctionnementcel lul air e.I lexi stedesrécept eursdestruct uresdi f f érent es,etla  Dépar tementdeBi ochi mieetBi ologi e Uni v er sit édesFr èr esMent ouri Cellulai reetMol écul air e Constant ine-1.Facult édesSci encesdel a Natureetdel aVie Ma ster1:Bi o chimie Dr.Bahi. A façondontleuroccupat i onser atr ansfor méeenunef fet( t ransductiondusi gnal ) peutégalementêt r et r èsdiverse.Lesprinci pauxty pesder écepteurs4gr andes classesdist inct es:  Lesr écepteurs- canaux.  Lesr écepteurscouplésauxpr ot éinesG.  Lesr écepteurs-tyr osinekinaseouRécepteurs_Enzy mes  Lesr écepteursint racell ulai resouRécepteur snucl éair es 1. 1.1.Lesr écept eur s-canauxi oni ques( ionot ropi ques) UneProtéi nesmembr anai resi mpl i quéesdansl epassaged’ i onssel onl eurgr adi ent deconcent rat ion: i onsentr ant s:Na+, Ca2+, Cl-. i onsort ant:K+  Structure:Lesr écept eur scoupl ésauxcanauxi oniquesde l a membrane plasmi que( LGIC)sontdepl usi eur stypes( Figure2):Sel on lescas,les extrémi t ésN-etC- ter mi nalessontext racell ulair esou cy toplasmiques.A. Récept eurs pentamér iques,chaque monomèr e ét antconst i tué de quatr e hélices t r ansmembr anaires : r écepteur ni coti nique de l ’ acétyl chol ine, récepteursdel asér otonine.B.Récept eur st ét ramér i ques,chaquemonomèr e étantconst i tuédet roishélicest r ansmembr anair es:r écepteursdugl utamate. C.Récept eurst r imériques, chaquemonomèr eétantconst i tuédedeuxhél i ces transmembr anai res: récepteurspur i nergiques Figure2:Organi sat iongénéral edesr écepteur scouplésàuncanali onique.Lesdisques j aunesindi quentl aprésencedepontsdisul fure. A.Récept eur spent amér iques,B.Récept eurs tétr améri ques, C.Récepteur stri mér iques  Foncti onnment:I ls sonti mpliqués essent i ell ementdans la si gnali sat ion synapti querapideent r el escellul esélectr i quementexcit ables.Cet y pede si gnali sati ons’effectueparl ’ i ntermédiai r edeneur otr ansmett eursquiouvr ent etf er mentt r ansi t oirementl e canali onique formé pardes protéi nes à pl usieursdomainest ransmembr anai res( Fi gure3).  Dépar tementdeBiochi mieetBi ologi e Uni v er sit édesFrèresMentour i Cel lul air eetMolécul air e Constant ine- 1.Facul tédesSci encesdel a NatureetdelaVie Master1:Bi ochimie Dr.Bahi.A Fi gur e3: fonct ionnementdesr écept euri onot rope Leurouv ert uresef aitenréponseàunneur otransmetteur(GABA,gl utamate)(se dist inguentdes canaux v oltage dépendants quis’ ouvrenten r éponse à une modi f icat iondupot enti eldemembr ane)Ler écepteurnicoti niquedel ' acétyl chol ine auni veaudelaplaquemot ricefournitunexempl ed'uncanali oniqueact i véparun l igand.Ler écept euràl ’ Achestconst ituéde5pr otéi nesquis’associentetd’uncanalquià l ’ét atder eposestfer mé.Lor squel ’Achseli eàsessitesdeli aison, ilv ayav oi rouv ert uredu canaletentréedeNa+etdeCa2+danslacel lul e.Onditquel ecanalestexci téetl abarr ièr e estouvert e. Exemples:  Récepteurnicoti niquedel’acét ylcholi ne(Na+).  RécepteurGABAA de l ’ acide γ-aminobutyr ique (Cl- )ler écepteurGABA^ conti entuncanalchl or e( etunsi t edel i aisondesbenzodi azépi nessituéau- dessusducanal ).  Récepteur5HT3del asérotoni ne( Na+)  RécepteursLapr ésencedenombr euxsit esmodul ateurs, agonist es,agoni stes i nv er ses,ant agonist escompét iti fsetant agonist esnon-compét it if ssurl e mêmer écepteur, exploi tésenphar macologievoirl af i gure  Lescanauxi oni quesv olt agedépendant s Lescanauxi oni quesv ol tagesdépendants(Na+,Ca2+)sontégal ementlaciblede cert ainsmédicaments.Pasdemodul at ionspécif iquedir ecteparunl i gandendogène, maisbienparlevolt age(rôledansl aconductiondespotenti elsd’ act i on) Il sopèrentenbloquant(ouenmaintenantouver t)lecanal. Il ssedi sti nguentdescanauxl i gandsdépendant sparleursensibil i tépri maireau  Dépar tementdeBi ochi mieetBi ologi e Uni v er sit édesFr èr esMent our i Cel lul air eetMolécul aire Constant ine-1.Facult édesSci encesdela Natureetdel aVie Ma st er1:Bi ochimie Dr.Bahi.A voltageetnonàunt r ansmetteurendogène.Exemple:l esanesthésiquesl ocaux i nhibentl aconductionnerveuseenbl oquantl escanauxNa+v olt agedépendants ( lidocaïne,xy locaï ne 1. 1.2.LesRécept eur scoupl ésauxpr otéi nesG( RCPGouGPCR) Tousl esr écepteurscoupl ésàl apr otéineG appar tiennentàunegr ande famill edepr otéineshomol oguesà7domai nest ransmembr anaires.Les7TM sont deshél i cesα r eli éespart roisbouclesi ntracellul aires( i1ài 3)ett roisboucl es extr acel l ulai res( e1àe3)( Figure2).Deuxcy stéinessontsouv entpr ésentesapr ès cett e hél ice.Les sept segment st ransmembr anaires sont v r aisembl abl ement organisésenuncer clequicont i entensoncent reunecav i téetunsi tedel iai sonpour l a mol écule signal.L'associati on du ligand,ou d' un anal ogue phar macol ogique possédantuneact iv itéagoniste,i nduitunchangementdeconf ormat i ondur écepteur. Il srégul entdirectementl ’ activi téd’uneautrepr otéinel i éeàl amembr anepl asmi que, quipeutêt resoi tuneenzy mesoi tuncanali onique.L’ i nt er actionent r eler écepteuret l apr otéinesef aitparl’ intermédiai redel apr otéinet ri mér iquedel iai sonauGTP( ou protéi neG)  St ruct ureetmécani smed’ act iondesr écept eur scoupl ésauxpr otéi nesG Les r écepteurs Les GPCR sontconst itués d’une chaîne polypept idi que continuepour vuedeseptdomai nestransmembr anaires.Lapar ti eN- t erminal edes récept eursestextr acellul aire,leurpartieC-termi nal eintracel lul air eett roi sboucles sépar antl esdomainest ransmembr anairessontpr ésent esàl ’ int éri eurcommeà l ’extérieurdelacell ule.Lachaî nepolypeptidi que«ser pente»ai nsidanslamembr ane, d’oùl enom der écepteursser pent ins( serpent iner ecept or s)quileurestpar foi s donné. Fi gur e4: last ruct uredesr écept eur scoupl ésauxpr otéi nesG  Lespr otéi nesG Lav oi efinal ecommunedel ’ act ivat iondesGPCRestlami seenj eudeprot éinesG hét érot riméri ques.Lespr otéi nesG sontdesmol écul escapabl esdel i erleGTP  Dépar tementdeBi ochi mieetBi ologi e Uni v er sit édesFr èresMent ouri Cellulai reetMol éculaire Constant ine-1.Facul tédesSci encesdel a Natureetdel aVi e Ma ster1:B i ochimie Dr.Bahi. A (Guanosi ne t ri phosphat e)etde l ’ hydr olyser:ce sontdonc des GTPases.Les protéinesGhét érotrimériquessontf aitesdet roischaî nespol y pept i diquesassoci ées, appel éesα,βetγ.Leschaî nesβetγsontét roitementl i éesetf ormentuneseul e entitéβγ. Lasous- unitéαcont i entundomai nedel i aisondesnucl éot i desguany liques,quiest occupéparl eGDPàl ’ étatbasal.Lespr ot éinesGhét érot r imér i quessontassoci ées def açonst abl eav ecuneenzy meef fectriceetpeuv ents’ associerdef açont ransit oir e avecunGPCR.C’ estl al i aisondur écept eurav ecsonl igandquipr ovoquecet t e associ at ion t ransi toire av ec une pr otéi ne G,etcet te associ ati on ent raî ne le rempl acementduGDPparl eGTPauni v eaudel asous- unit éα.Cel l e- cisedét ache alorsdur écept euretdel asous- unitéβγ, pui sr éali sel ecl iv ageduGTPenGDPgr âce àsonact i vitéGTPasi que( Figur e4).Pendantl apér i odebr èveoùl asous- unit éαest l iéeauGTP,l ’ enzy meef fectr i cequil uiestassoci éeestact ivée(par foisinhibée)et peutexer cer( ounepeutpl usexer cer )saf onctioncat al yt ique;dèsquel eGTPest cli vé,cet ter égulationcesseetl ’enzy meef fectri cer ev i entàsonét atbasal.Ilexist e plusieurst ypesdesous- uni tésα, nomméesαi , αs,αqetα12, quidiffèrentenf oncti on del ’ effecteurqu’ el lesact ivent: lasous- uni téαsl iéeauGTPact ivel’ adény l atecy cl ase (ADCY)etl a sous- unité αil ’i nhibe ;l a sous uni té αq l i ée au GTP act ivela phosphol ipaseCbêt a( PLCβ).Cesenzy mesper mettentl apr oductiondeseconds messager s,  Dépar tementdeBiochi mieetBi ologi e Uni v er sit édesFrèresMentour i Cel lul air eetMolécul air e Constant ine- 1.Facul tédesSci encesdel a NatureetdelaVie Master1:Bi ochimie Dr.Bahi.A Fi gur e5: fonct ionnementdepr otéi neG  LesEFFECTEURS Encequiconcer nel esprot éineseff ectr icesdesrécept eur scouplésauxpr otéines G,i lfautci terpr incipalementl' adénylat ecyclase(AMPc),l aphosphol ipaseC( inosit ol t ri phosphateetdiacylgiycér ol, DAG) , etlesprotéi nescanal.  Lesr écept eur scoupl ésauxpr otéi nesG: EFFECTEURSAdény lat ecy clase Lesadény l ylcy clasessontdesenzy mesmembr anai r esdepoi dsmol écul ai re élevé,Cesenzy messontsousl econt r ôledespr ot éinesGhét érot r imériques:cel l es possédantunesous- unitéαsact iventl ’ adény l ylcycl asel orsqu’el l essontl iéesauGTP, etcel lespossédantunesous- unit éαii nhibentl ’adény lylcy clase.LecAMPestl e secondmessagerdel ’actiond’ ungr andnombr edesi gnauxr eçusparl esGPCR: hor mones,neur otransmet teur s,et c.Ilintervi entdansl ar égul ationdenombr euses enzy mes,enpar ticuli erdansl ecadr edumét abol ismei ntermédi ai re.Laci bledu cAMPestl aprotéineki naseA( PKA) ,unesér ine/thr éonineki naset étramér i que, fai te dedeuxsous- unitéscat al ytiquesetdedeuxsous- uni t ésr égul atrices.LaPKAapour cibles de nombr eusespr ot éi nes dontl es mi eux i dentifi ées sontl a gl ycogène phosphor ylasekinase,qu’ el l eact ive,etl agl ycogènesy nthase,qu’ ell edésact i v e.La PKA exer ce égal ement un ef f et maj eur sur l at ranscr i pt ion des gènes,en phosphor ylanteten act ivantun f acteurde t ranscr ipt ion nommé CREB ( cAMP responsi v e elementbi nding pr otein)quimi gre dans l e noy au etr econnaî tdes séquencesnucl éotidiquesdansl epr omot eurdegènesci bles,séquencesappel ées CRE ( cAMP r esponsi v e element ).Le cAMP estégal ementcapabl e d’ activ er directementl aprot éi neEPAC( Exchangepr otei ndi rectl yact i vat edbycAMP)( Figure 6).  Dépar tementdeBiochi mieetBi ologi e Uni v er sit édesFrèresMentour i Cel lul air eetMolécul air e Constant ine- 1.Facul tédesSci encesdel a NatureetdelaVie Master1:Bi ochimie Dr.Bahi.A Fi gur e6: lesci blesdel aPKA  Lesr écept eur scoupl ésauxpr otéi nesG: EFFECTEURSLaPhosphol i paseC Lesphosphol ipasesCsontdesenzy mesmembr anairespossédantundomai ne PH ( Plekst ri n homol ogy domai n) qui l eur per met de r econnaî tre l es phosphoi nosi ti des.Al orsquel esPLC peuventêt react i véesparunRTK( récept eur tyrosineki nase) ,l esPLCβsontact ivéesparunGPCR v ial ’ actiondespr ot éinesG hétér ot r imér i ques possédant une sousuni t é αq. El les agi ssent sur l e phosphat idylinosi tol- 4,5- diphosphat e et génèr ent une mol écul e l i pidique, l e diacy lglycér ol( DAG)etunemol éculehy drosoluble,l’ inositol-1,4, 5-tri phosphat e( I P3). Cesdeuxmol écul essontl essecondsmessager sdel ’actiondenombr euxl igands desGPCR.L’ IP3per metlamobi l isationr api deduCa2+ gr âceàl ami seenj eude récept eur sdel ’IP3( I P3RouI TPR)pr ésent sàlasur facedesmembr anesdur éti cul um endopl asmi que.Lapl upartdeseffetsduCa2+découl entdel ’ associ ationent reCa2+et unepet i tepr ot éine,lacal moduli ne.L’ activ itédenombr eusespr otéinesestmodul ée parl ecompl exeCa2+- calmoduli ne( etparconséquentparl adi sponi bil it éenCa2+).Le DAG,mol écul el iposolublequir estedansl amembr anepl asmique,v aact iverl a prot éine-ki naseC( PKC)quiestaussidépendant eduCa2+( Figure7).L’acti v ationdes prot éine-ki nasesPKA,PKC etCaM- kinasesi nduitlaphosphor ylationdepr ot éi nes ciblesqui vontmodi f ierl ecompor t ementdel acellul e  Dépar tementdeBiochi mieetBi ologi e Uni v er sit édesFrèresMentour i Cel lul air eetMolécul air e Constant ine- 1.Facul tédesSci encesdel a NatureetdelaVie Master1:Bi ochimie Dr.Bahi.A Fi gur e7: lav oiedephosphol i paseC  Lesr écept eur scoupl ésauxpr otéi nesG: EFFECTEURSLescanauxi oni ques Lasous- unit éαdecer tai nesprotéinesG,estcapabl ededéclencherl' ouv ertur ed'une protéi necanal.C'estdecettef açonqueser ontparexempl eacti vésdescanaux potassi ques( act iondel ' acét ylcholinesurlesgangl ions,act iondesopioïdessurla tr ansmi ssiondel ' excit ati onnerveuse). 1. 1.3.Lesr écept eur scoupl ésauxenzy mes Lorsqu’i lssontact ivés,f oncti onnentdi rectementcommeuneenzy meousont directementassoci ésauxenzy mesqu’ il sact i v ent.Il ssontf ormésdepr otéi nesàun seuldomai ne t r ansmembr anaire quiontl eursi te de l i aison au l i gand situé à l ’extér i eurdel acel luleetl eursitecat alyti queoudel iai sonenzy mat iquesituéà l ’intérieur.Lagr andemaj or itédecesr écepteur ssontdespr ot éine- kinases,ousont associ és à des pr otéine-kinases etl es ligands quis’ yf ixentpr ovoquentl a phosphor yl ation degr oupesspéci fi quesdepr otéinesdansl a cel lulecible.Ces protéines t ransmembr anaires exi stent sous f orme de monomèr es,di mères, tétramèr es.I l s possédentune doubl ef onction de r econnai ssance du signalet d'effecteur.Sel onl'activit éenzy mat i quedel eurr égioncel lulaire,tr oisf amil lesse distinguent:- Récept eursàact i vi tét yrosineki nase,- Récept eur sàact i vit ésér i ne- thréoni nekinase, - Récept eur sàact i v i téguany latecy clase. 1. 1.3. 1. Récept eur sàact ivi tét yrosi neki nase( RTK) LesRTKsontdesgl ycopr otéi nesmembr anai rescomposéesd’ unsi tedef ixat ion  Dépar tementdeBi ochi mieetBi ologi e Uni v er sit édesFr èresMent our i Cellulai reetMol écul aire Constant ine-1.Facul tédesSci encesdel a Natureetdel aVi e Ma ster1:Biochimie Dr.Bahi.A dul i gandappar tenantaudomai neext racell ulai rer eli éaudomai necy topl asmi quepar unesi mpl ehél icet r ansmembr anaire.L’activi téenzy mat iqueestl ocal i séedansl e cytoplasme etper metl et ransfertdu phosphat e de l ’ATP v ersl ’hy droxy le des tyrosinesdespr otéi nesci bleset/ oudur écepteurl ui-même.C’ estcequ’ onappel l e l ’autophosphor ylation.LesRTKper met t entlat ransmi ssiond’ unsi gnaldel ’extéri eur versl ’i ntéri eurdel acel l ul eetj ouentai nsiunr ôl eimpor t antdansl econt r ôlede nombr euxprocessusbi ol ogi ques,telsquel ecy clecel l ulaire,l ami grationcel l ulair e, l e mét abol i sme,lapr olif érationetl adi f férenciati oncel l ulaire.LesRTKsontcl assésen 20f ami l l essel onl ast ructur edel eur sdomai nesext racell ulair eeti ntracellul air e. Par micesdi ff ér ent esf ami ll es,on di st ingue l esr écept eursà l ’insul i ne ( I R),les récept eursauxf act eursdecr oi ssancedel ’ épi derme( EGFR) ,lesr écept eur saux facteur sdecr oi ssancedespl aquet t es( PDGFR) ,l esr écepteur sauxf act eursde croissancedel ’endot hélium v asculaire( VEGFR)etl esr écepteur sauxf act eursde croissance des f ibroblastes ( FGFR). Ces di f férentes f ami l les de RTK sont représent éesdans Fi gur e8: Lesdi ff érent esf ami l lesdeRTK  Activat iondesRTK I lexistedif férentesvoi esd’activat iondesrécept eursàact i vi tétyr osinekinase: l ’élémentdécl encheurde l’act ivat ion estl afixati on de l i gand,quiconduità l a dimérisat ion non cov al ente des récepteurs.Lors de l af i xati on du li gand,ces récepteur s se gr oupenten di mères etl euract i vitét yr osine ki nase permetl a phosphorylati ond’unet yr osinedel’autr eprotomère(aut ophosphoryl ati on)(Fi gure9). Ces récepteurs exercentaussil euract iv itétyrosine kinase surdes subst r ats protéi nesducy toplasme,quit r ansmet tentàleurt ourl esignalauxcascadesde phosphorylati ondel acell ule  Dépar tementdeBiochi mieetBi ologi e Uni v er sit édesFrèresMentour i Cel lul air eetMolécul air e Constant ine- 1.Facul tédesSci encesdel a NatureetdelaVie Master1:Bi ochimie Dr.Bahi.A Fi gur e9: Act ivat iondesRTK( aut ophosphor ylat ion 1. 1.3. 2. Récept eur sàact ivi tésér ine- thr éoni neki nase Lesr écept eur sséri net hréonineki nasecat alysentl et r ansf ertduphosphat ede l ’ATP à un r ési du sérine ou t hréoni ne d’ une pr otéine subst rat.Ils ontun r ôl e i mpor tantdans l e cont r ôle de la pr olifération l a di fférentiati on,l a mi gr ati on et l ’apopt ose.I lsontdescar actéri stiquesst ructur alesetf onct i onnel lescommunes.I l s sontf ormésd’ uneseul echai nepol ypept i dique,composéedet roisr égions:- Une régionext racell ul ai reNt erminale,trèsgl ycosy l ée,pour vuedudomai nedel iaisondu l igand.- Une cour te séquence t r ansmembr anai re.- Une r égion i ntracellulai re C- terminal epour vuedudomai neàact ivitésér ine/ t hréoni neki naseetdenombr eux sitesdephosphor yl ati onder ésidussér i neett hr éonine.I l ssedi mér isentl orsdel a fi xat i ondul i gand.I l sontpourl i gandspr i ncipal ementdescy t oki nes:LesTGF- β (Transf ormi ngGr owthFact orβ) ,Lesact ivines,l esi nhibi nes,..etcLesr écepteursdu TGF- β( t ransf ormi nggr owt hfactor -β).Estunl et étramèr e,ilestf ormédequat r e sous- unit ést ransmembr anaires( deuxt y pes:RIetRI I)chacunesay antuneact ivit é sér i ne-thréonineki nase.Onobser vel emêmephénomèned' aut ophosphor yl at i ondes régions i ntracellulair es sui v ide l a phosphor y l ation des f acteur s pr ot éiques de transcr i ption( Figur e10).1.Lal iaisondeTGF- βaur écept eurdet y peI Iinduitle recrutementetl aphosphor yl ati ondur écept eurdet ypeI2.Ler écept eurdet ypeI phosphor ylérecr ute&phosphor yleSmad2ouSmad33.unef oisphosphor yl é, Smad2 ou Smad3 se di ssocie du récept eur et s’associ e à  Dépar tementdeBi ochi mieetBi ologi e Uni v er sit édesFr èresMent ouri Cel lul aireetMol écul air e Constant ine-1.Facult édesSci encesdel a Natureetdel aVie Ma ster 1 :Bi o chimie Dr.Bahi.A smad4 ( oli gomér i sati on).4.L’oli gomère Smad2/ 3-smad4 mi gre dans le noyau, recrut e d’autr espr otéi nesrégulat ricese act ivel at ranscri ption de gènesci bl es spécif iques Fi gur e10: Récept eur sàact ivi tésér ine- thr éoni neki nase 1. 1.3. 3. Récept eur sàact ivi téguany lat ecy clase Lesr écept eur sàact ivi téguany lat ecy clasesontl esr écept eur sdespept ides natr iuréti ques.I ls'agitd'un homo- di mèret r ansmembr anai re.L'act ivati on de l a guanylatecyclaseeni nt racell ulai reparlafixati ondupept i deenext r acell ulair einduit l asy nthèsed'unsecondmessager , leGMPcy cl i que( guanosine- 3', 5' -monophosphat e) àpar t irdeGTP.GMPcy cliqueact i veunepr otéi neki nasePKG,cont r airementàl a sousuni técat al yti quedel apr otéi nekinaseA( ci bledel ’ AMPcy cli que),lessous- uni téscat al ytiqueslibér ésparl ePKGr estenttoujourscy t osoli que,ell esner entr ent j amai sdansl enoy au(Fi gure11).  Dépar tementdeBiochi mieetBi ologi e Uni v er sit édesFrèresMentour i Cel lul air eetMolécul air e Constant ine- 1.Facul tédesSci encesdel a NatureetdelaVie Master1:Bi ochimie Dr.Bahi.A Fi gur e11: récept euràact ivi téguany lat ecy clase 1. 2.4.Récept eur snucl éai resoui ntr acel l ulai res Cesontdesf acteursdet r anscri ptionmodul éspardestransmett eurs.Il scontrôlent l ’eff icaci tédetranscri pti ondecer tainsgènes,leur seff etssontlentsàappar aî tre,et sontdurabl es.Lacar actéri sti quepr i ncipal edecesr écepteur sestlapr ésenced’ un sit edef i xat ionàl ’ ADN( avecspéci ficit év i sàv i sdeséquencesdéterminées). Exempl es:  Récept eurdesst éroï des.  Récepteursdel’ hormonet hyroï dienne.  Récepteurde