Pharmacologie Moléculaire - Cours PDF

**Introduction générale** La communication cellulaire est indispensable à la vie des organismes pluricellulaires : les cellules doivent impérativement échanger les informations nécessaires à la coordination de leurs actions. Pourtant, elle existe déjà dans les organismes unicellulaires comme les le...

**Introduction générale** La communication cellulaire est indispensable à la vie des organismes pluricellulaires : les cellules doivent impérativement échanger les informations nécessaires à la coordination de leurs actions. Pourtant, elle existe déjà dans les organismes unicellulaires comme les levures qui doivent, elles aussi, échanger des informations, ne serait-ce que pour trouver des partenaires sexuels. Les principes de la communication cellulaire sont universels : des molécules de signalisation sont émises par une cellule, reconnues par une autre, qui met alors en oeuvre une voie de transduction du signal reçu, qui aboutit à un système effecteur qui prend en compte le signal. La variété des systèmes de transmission de l'information est immense, tant au niveau de la réception des signaux qu'à celui de la mise en jeu des effecteurs. Pourtant, il est certainement possible de trouver des patterns généraux, des structures communes du cheminement de l'information, pour peu que l'on se donne la peine de les rechercher. Pour ce qui concerne la première étape, celle de la réception, les mécanismes sont dépendants de la nature chimique des messagers :Les messagers de nature hydrophile (acides aminés et leurs dérivés, peptides, protéines) ne peuvent entrer dans les cellules, faute de pouvoir traverser les membranes ; il existe donc nécessairement un récepteur membranaire apte à recevoir le message, à le comprendre, et à transduire l'information au-delà. Les messagers de nature lipidique (dérivés stéroïdiens, acides gras et leurs dérivés, etc.) et les composés de structure très simple (oxygène, oxyde nitrique) sont capables de diffuser à travers les membranes et d'atteindre directement leurs cibles, dans le cytoplasme ou dans le noyau (récepteurs nucléaires). Les messagers de nature ionique (Na+, K+, Cl-- et Ca2+) sont capables d'induire l'ouverture ou la fermeture transitoire de canaux ioniques permettant la génération de courants transmembranaires ; ces courants correspondent au passage de l'influx nerveux dans les neurones, mais ils sont aussi à l'origine de nombreux événements intracellulaires. Un médicament est une [substance administrée] pour corriger, modifier ou restaurer une fonction affectée de l'organisme. C'est une [molécule], parfois un élément (ions...), [qui interagit avec une cible] moléculaire, c'est-à-dire avec un récepteur biologique quelle que soit sanature. Ces interactions supposent une reconnaissance (ou affinité) mutuelle des deux partenaires (ligand et récepteur). La [liaison du médicament modifie les propriétés de la cible], ce qui conduit à une réponse de lacellule : c'est l'effet pharmacologique. Ceci est à l'origine des effets bénéfiques et indésirables d'un médicament. La Pharmacologie est la science des drogues, ayant pour objet l'étude des **interactions** entre le médicament et les organismes vivants. La pharmacologie couvre un champ extrêmement large surtout la pharmacologie moléculaire qui Donne l'opportunité d'approfondir l'exploration des mécanismes qui sont mis en jeu dans la réponse à certains médicaments. Elle apporte les bases nécessaires à l'étude des mécanismes d'action des médicaments et des mécanismes de régulation des fonctions de l'organisme, elle s'intéresse de manière approfondie : - Les cibles moléculaires des principaux médicaments (enzymes, récepteurs des médiateurs et leur fonctionnement, protéines membranaires intervenant dans l'équilibre ionique) - Les voies de transduction et enzymes mises en jeu, messagers intracellulaires, conséquences au niveau cellulaire de la liaison des médicaments. 1. **Les étapes de la communication cellulaire** - La molécule informative (signal) qui est un messager, - La molécule de réception : récepteur du messager. **Figure 1** : les étapes de communication cellulaire - **Les molécules informatives** La communication cellulaire permet à une cellule d'influencer le comportement d'une autre cellule. Elle se fait au moyen de centaines de molécules qui peuvent être : hormones, neurotransmetteurs, cytokines, anticorps, facteurs de croissance - **Les molécules réceptrices** 1. **Les récepteurs :** sont des protéines membranaires ou intracellulaires capables de reconnaître et de fixer de façon spécifique des médiateurs (ou ligands) endogènes ou exogènes. La fixation du médiateur déclenche une réponse biologique obtenue par l'intermédiaire d'un amplificateur et d'un effecteur. - ***Les ligands :*** Tout composé (agoniste ou antagoniste) capable de se fixer sur un récepteur. - **Agoniste :** Un agoniste (Analogue d'un médiateur naturel ou chimique) est toute substance capable de se lier à un R et générer un effet biologique. L\'agoniste peut être un neuromédiateur, une hormone ou une substance exogène. Un agoniste possède donc en plus de son affinité pour le récepteur, une propriété appelée efficacité intrinsèque qui est responsable de la réponse biologique consécutive à sa liaison au récepteur. Certains agonistes appelés **agonistes partiels**, ne peuvent pas, comme les agonistes, induire une réponse maximale même s\'ils possèdent la même affinité pour le récepteur. A + R ↔ A-R → Action pharmaco.→ Effet pharmaco. La liaison entre l'agoniste et le récepteur est due à des forces de faible intensité. Elle est labile et réversible. Elle a lieu au niveau d'une partie particulière de récepteur, le « site actif ». Les configurations (structures, fonctions chimiques, charges électriques) de l'agoniste et du site actif se correspondent, ce qui assure la spécificité de la fixation, Selon l'image classique : site actif + principe actif = clé dans la serrure Exemples : - La morphine est un agoniste des récepteur des enképhalines et mime l\'effet de ces peptides impliqués dans le contrôle inhibiteur de la transmission de la douleur. - L\'acétylcholine est l\'agoniste physiologique des récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine. C'est l'agoniste endogène. - La nicotine agit comme un agoniste au niveau des récepteurs nicotiniques de l\'acétylcholine. C'est une agoniste 'exogène'. - **Antagoniste :** Un antagoniste est toute substance qui se lie à un récepteur mais cette liaison ne déclenche pas de réponse biologique, l'antagoniste est incapable de provoquer une activité intrinsèque après interaction avec son récepteur spécifique. Il ne possède donc pas une action propre, son effet pharmacologique est le résultat d'une opposition à l'action d'un médiateur chimique endogène ou d'un agoniste. A' + R ↔ A'-R Il existe plusieurs types des antagonistes comme : - **Les antagonistes compétitifs** se lient de manière réversible au récepteur et la réponse tissulaire peut revenir à la normale en augmentant la dose d\'agoniste. - **Un antagoniste non compétitif ou irréversible** Exemples : - Les antihistaminiques sont des antagonistes des récepteurs de l'histamine et bloquent les effets de l\'histamine libérée lors des réactions allergiques. - Le curare se comporte comme un antagoniste : se fixant au récepteur nicotinique, il bloque l\'action de la nicotine et de l\'acétylcholine. 1. **Les Différents types de récepteurs** Les récepteurs sont des macromolécules dont la fonction est de lier une molécule signal et de convertir cette interaction en un effet c\'est-à-dire en une modification du fonctionnement cellulaire. Il existe des récepteurs de structures différentes, et la façon dont leur occupation sera transformée en un effet **(transduction du signal)** peut également être très diverse. Les principaux types de récepteurs 4 grandes classes distinctes : - Les récepteurs-canaux. - Les récepteurs couplés aux protéines G. - Les récepteurs - tyrosine kinase ou Récepteurs\_Enzymes - Les récepteurs intracellulaires ou Récepteurs nucléaires 1. **Les récepteurs-canaux ioniques (ionotropiques)** **Une** Protéines membranaires impliquées dans le passage d'ions selon leur gradient de concentration : ions entrants : Na+, Ca2+, Cl-. ion sortant : K+ - **Structure :** Les récepteurs couplés aux canaux ioniques de la membrane plasmique (LGIC) sont de plusieurs types **(Figure 2)** : Selon les cas, les extrémités N- et C-terminales sont extracellulaires ou cytoplasmiques. **A.** Récepteurs pentamériques, chaque monomère étant constitué de quatre hélices transmembranaires : récepteur nicotinique de l'acétylcholine, récepteurs de la sérotonine. **B.** Récepteurs tétramériques, chaque monomère étant constitué de trois hélices transmembranaires : récepteurs du glutamate. **C.** Récepteurs trimériques, chaque monomère étant constitué de deux hélices transmembranaires : récepteurs purinergiques **Figure 2** : Organisation générale des récepteurs couplés à un canal ionique. Les disques jaunes indiquent la présence de ponts disulfure.**A.** Récepteurs pentamériques, **B.** Récepteurs tétramériques, **C.** Récepteurs trimériques - **Fonctionnment :** Ils sont impliqués essentiellement dans la signalisation synaptique rapide entre les cellules électriquement excitables. Ce type de signalisation s'effectue par l'intermédiaire de neurotransmetteurs qui ouvrent et ferment transitoirement le canal ionique formé par des protéines à plusieurs domaines transmembranaires **(Figure 3)**. **Figure 3** : fonctionnement des récepteur ionotrope Leur ouverture se fait en réponse à un neurotransmetteur (GABA, glutamate) (se distinguent des canaux voltage dépendants qui s'ouvrent en réponse à une modification du potentiel de membrane) Le récepteur nicotinique de l\'acétylcholine au niveau de la plaque motrice fournit un exemple d\'un **canal** **ionique activé par un ligand**. Le récepteur à l'Ach est constituéde5 protéines qui s'associent et d'un canal qui à l'état de repos est fermé. Lorsque l'Ach se lie à ses sites de liaison, il va y avoir ouverture du canal et entrée de Na+ et de Ca2+ dans la cellule. On dit que le canal est excité et la barrière est ouverte. Exemples : - Récepteur nicotinique de l'acétylcholine (Na+). - Récepteur GABAA de l'acide γ-aminobutyrique (Cl-) le récepteur GABA\^ contient un canal chlore (et un site de liaison des benzodiazépines situé au-dessus du canal). - Récepteur 5HT3 de la sérotonine (Na+) - Récepteurs La présence de nombreux sites modulateurs, agonistes, agonistes inverses, antagonistes compétitifs et antagonistes non- compétitifs sur le même récepteur, exploités en pharmacologie voir la figure - **Les canaux ioniques voltage dépendants** Les canaux ioniques voltages dépendants (Na+, Ca2+) sont également la cible de certains médicaments. **Pas de modulation spécifique directe par un ligand** **endogène, mais bien par le voltage (rôle dans la conduction des potentiels** **d'action)** Ils opèrent en bloquant (ou en maintenant ouvert) le canal. Ils se distinguent des canaux ligands dépendants par leur sensibilité primaire au voltage et non à un transmetteur endogène. Exemple : les anesthésiques locaux inhibent la conduction nerveuse en bloquant les canaux Na+ voltage dépendants (lidocaïne, xylocaïne 2. **Les Récepteurs couplés aux protéines G (RCPG ou GPCR)** Tous les récepteurs couplés à la protéine G appartiennent à une grande famille de protéines homologues à 7 domaines transmembranaires. Les 7 TM sont des hélices α reliées par trois boucles intracellulaires (i1 à i3) et trois boucles extracellulaires (e1 à e3) (Figure 2). Deux cystéines sont souvent présentes après cette hélice. Les sept segments transmembranaires sont vraisemblablement organisés en un cercle qui contient en son centre une cavité et un site de liaison pour la molécule signal. L\'association du ligand, ou d\'un analogue pharmacologique possédant [une activité agoniste, induit un changement de conformation du récepteur. Ils régulent directement l'activité d'une autre protéine liée à la membrane plasmique, qui peut être soit une enzyme soit un canal ionique.] L'interaction entre le récepteur et la protéine se fait par l'intermédiaire de la protéine trimérique de liaison au GTP (ou protéine G) - **Structure et mécanisme d'action des récepteurs couplés aux protéines G** Les récepteurs Les GPCR sont constitués d'une chaîne polypeptidique continue pourvue de sept domaines transmembranaires. La partie N-terminale des récepteurs est extracellulaire, leur partie C-terminale intracellulaire et trois boucles séparant les domaines transmembranaires sont présentes à l'intérieur comme à l'extérieur de la cellule. La chaîne polypeptidique « serpente » ainsi dans la membrane, d'où le nom de récepteurs serpentins (serpentine receptors) qui leur est parfois donné. **Figure 4** : la structure des récepteurs couplés aux protéines G - **Les protéines G** La voie finale commune de l'activation des GPCR est la mise en jeu de protéines G hétérotrimériques. Les protéines G sont des molécules capables de lier le GTP (Guanosine triphosphate) et de l'hydrolyser : ce sont donc des GTPases. Les protéines G hétérotrimériques sont faites de trois chaînes polypeptidiques associées, appelées α, β et γ. Les chaînes β et γ sont étroitement liées et forment une seule entité βγ. La sous-unité α contient un domaine de liaison des nucléotides guanyliques, qui est occupé par le GDP à l'état basal. Les protéines G hétérotrimériques sont associées de façon stable avec une enzyme effectrice et peuvent s'associer de façon transitoire avec un GPCR. C'est la liaison du récepteur avec son ligand qui provoque cette association transitoire avec une protéine G, et cette association entraîne le remplacement du GDP par le GTP au niveau de la sous-unité α. Celle-ci se détache alors du récepteur et de la sous-unité βγ, puis réalise le clivage du GTP en GDP grâce à son activité GTPasique **(Figure 4)**. Pendant la période brève où la sous-unité α est liée au GTP, l'enzyme effectrice qui lui est associée est activée (parfois inhibée) et peut exercer (ou ne peut plus exercer) sa fonction catalytique ; dès que le GTP est clivé, cette régulation cesse et l'enzyme effectrice revient à son état basal. Il existe plusieurs types de sous-unités α, nommées αi, αs, αq et α12, qui diffèrent en fonction de l'effecteur qu'elles activent : la sous-unité αs liée au GTP active l'adénylate cyclase (ADCY) et la sous-unité αi l'inhibe ; la sous unité αq liée au GTP active la phospholipase C bêta (PLCβ). Ces enzymes permettent la production de seconds messagers, **Figure 5** : fonctionnement de protéine G - **Les EFFECTEURS** En ce qui concerne **les protéines effectrices** des récepteurs couplés aux protéines G, il faut citer principalement **l\'adénylate cyclase** (**AMPc), la phospholipase C** (**inositol triphosphate** et **diacylgiycérol,** DAG), et les **protéines canal**. - **Les récepteurs couplés aux protéines G : EFFECTEURS Adénylate cyclase** Les adénylyl cyclases sont des enzymes membranaires de poids moléculaire élevé, Ces enzymes sont sous le contrôle des protéines G hétérotrimériques : celles possédant une sous-unité αs activent l'adénylyl cyclase lorsqu'elles sont liées au GTP, et celles possédant une sous-unité αi inhibent l'adénylyl cyclase. Le cAMP est le second messager de l'action d'un grand nombre de signaux reçus par les GPCR : hormones, neurotransmetteurs, etc. Il intervient dans la régulation de nombreuses enzymes, en particulier dans le cadre du métabolisme intermédiaire. La cible du cAMP est la protéine kinase A (PKA), une sérine/thréonine kinase tétramérique, faite de deux sous-unités catalytiques et de deux sous-unités régulatrices. La PKA a pour cibles de nombreusesprotéines dont les mieux identifiées sont la glycogène phosphorylase kinase, qu'elle active, et la glycogène synthase, qu'elle désactive. La PKA exerce également un effet majeur sur la transcription des gènes, en phosphorylant et en activant un facteur de transcription nommé CREB (*cAMP responsive element binding protein*) qui migre dans le noyau et reconnaît des séquences nucléotidiques dans le promoteur de gènes cibles, séquences appelées CRE (*cAMP responsive element*). Le cAMP est également capable d'activer directement la protéine EPAC (*Exchange protein directly activated by cAMP*) **(Figure 6).** **Figure 6** : les cibles de la PKA - **Les récepteurs couplés aux protéines G : EFFECTEURS La Phospholipase C** Les phospholipases C sont des enzymes membranaires possédant un domaine PH (*Plekstrin homology domain*) qui leur permet de reconnaître les phosphoinositides. Alors que les PLCγ peuvent être activées par un RTK (récepteur tyrosine kinase), les PLCβ sont activées par un GPCR *via* l'action des protéines G hétérotrimériques possédant une sousunité αq. Elles agissent sur le phosphatidylinositol-4,5-diphosphate et génèrent une molécule lipidique, le diacylglycérol (DAG) et une molécule hydrosoluble, l'inositol-1,4,5-triphosphate (IP3). Ces deux molécules sont les seconds messagers de l'action de nombreux ligands des GPCR. L'IP3 permet la mobilisation rapide du Ca2+ grâce à la mise en jeu de récepteurs de l'IP3 (IP3R ou ITPR) présents à la surface des membranes du réticulum endoplasmique. La plupart des effets du Ca2+ découlent de l'association entre Ca2+ et une petite protéine, la calmoduline. L'activité de nombreuses protéines est modulée par le complexe Ca2+-calmoduline (et par conséquent par la disponibilité en Ca2+). Le DAG, molécule liposoluble qui reste dans la membrane plasmique, va activer la protéine-kinase C (PKC) qui est aussi dépendante du Ca2+ **(Figure 7)**. L'activation des protéine-kinases PKA, PKC et CaM-kinases induit la phosphorylation de protéines cibles qui vont modifier le comportement de la cellule **Figure 7 :** la voie de phospholipase C - **Les récepteurs couplés aux protéines G : EFFECTEURS Les canaux ioniques** La sous-unité α de certaines protéines G, est capable de déclencher l\'ouverture d\'une **protéine canal.** C\'est de cette façon que seront par exemple activés des canaux potassiques (action de l\'acétylcholine sur les ganglions, action des opioïdes sur la transmission de l\'excitation nerveuse). 3. **Les récepteurs couplés aux enzymes** Lorsqu'ils sont activés, fonctionnent directement comme une enzyme ou sont directement associés aux enzymes qu'ils activent. Ils sont formés de protéines à un seul domaine transmembranaire qui ont leur site de liaison au ligand situé à l'extérieur de la cellule et leur site catalytique ou de liaison enzymatique situé à l'intérieur. La grande majorité de ces récepteurs sont des protéine-kinases, ou sont associés à des protéine-kinases et les ligands qui s'y fixent provoquent la phosphorylation de groupes spécifiques de protéines dans la cellule cible. Ces protéines transmembranaires existent sous forme de monomères, dimères, tétramères. Ils possédent une double fonction de reconnaissance du signal et d\'effecteur. Selon l\'activité enzymatique de leur région cellulaire, trois familles se distinguent : -Récepteurs à activité **tyrosine kinase**, -Récepteurs à activité **sérine-thréonine kinase**, -Récepteurs à activité **guanylate cyclase**. 1. **Récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK)** Les RTK sont des glycoprotéines membranaires composées d'un site de fixation du ligand appartenant au domaine extracellulaire relié au domaine cytoplasmique par une simple hélice transmembranaire. L'activité enzymatique est localisée dans le cytoplasme et permet le transfert du phosphate de l'ATP vers l'hydroxyle des tyrosines des protéines cibles et/ou du récepteur lui-même. C'est ce qu'on appelle l'autophosphorylation. Les RTK permettent la transmission d'un signal de l'extérieur vers l'intérieur de la cellule et jouent ainsi un rôle important dans le contrôle de nombreux processus biologiques, tels que le cycle cellulaire, la migration cellulaire, le métabolisme, la prolifération et la différenciation cellulaire. Les RTK sont classés en 20 familles selon la structure de leurs domaines extracellulaire et intracellulaire. Parmi ces différentes familles, on distingue les récepteurs à l'insuline (IR), les récepteurs aux facteurs de croissance de l'épiderme (EGFR), les récepteurs aux facteurs de croissance des plaquettes (PDGFR), les récepteurs aux facteurs de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR) et les récepteurs aux facteurs de croissance des fibroblastes (FGFR). Ces différentes familles de RTK sont représentées dans **Figure 8** : Les différentes familles de RTK - **Activation des RTK** Il existe différentes voies d'activation des récepteurs à activité tyrosine kinase : l'élément déclencheur de l'activation est la fixation de ligand, qui conduit à la dimérisation non covalente des récepteurs. Lors de la fixation du ligand, ces récepteurs se groupent en dimères et leur activité tyrosine kinase permet la phosphorylation d'une tyrosine de l'autreprotomère (autophosphorylation) **(Figure 9)**. Ces récepteurs exercent aussi leur activité tyrosine kinase sur des substrats protéines du cytoplasme, qui transmettent à leur tour le signal aux cascades de phosphorylation de la cellule **Figure 9** : Activation des RTK (autophosphorylation 2. **Récepteurs à activité sérine-thréonine kinase** Les récepteurs sérine thréonine kinase catalysent le transfert du phosphate de l'ATP à un résidu sérine ou thréonine d'une protéine substrat. Ils ont un rôle important dans le contrôle de la prolifération la différentiation, la migration et l'apoptose. Ils ont des caractéristiques structurales et fonctionnelles communes. Ils sont formés d'une seule chaine polypeptidique, composée de trois régions : -Une région extracellulaire Nterminale, très glycosylée, pourvue du domaine de liaison du ligand. -Une courte séquence transmembranaire. -Une région intracellulaire C-terminale pourvue du domaine à activité sérine/thréonine kinase et de nombreux sites de phosphorylation de résidus sérine et thréonine. Ils se dimérisent lors de la fixation du ligand. Ils ont pour ligands principalement des cytokines: Les TGF-β (Transforming Growth Factor β), Les activines, les inhibines,..etc **Les récepteurs du TGF-β (transforming growth factor-β).** Est un le tétramère, il est formé de quatre sous-unités transmembranaires (deux types : RI et RII) chacunes ayant une activité sérine-thréonine kinase. On observe le même phénomène d\'autophosphorylation des régions intracellulaires suivi de la phosphorylation des facteurs protéiques de transcription **(Figure 10).** 1. La liaison de TGF-β au récepteur de type II induit le recrutement et la phosphorylation du récepteur de type I 2. Le récepteur de type I phosphorylé recrute & phosphoryle Smad2 ou Smad3 3. une fois phosphorylé, Smad2 ou Smad3 se dissocie du récepteur et s'associe à smad4 (oligomérisation). 4. L'oligomère Smad2/3-smad4 migre dans le noyau, recrute d'autres protéines régulatrices e active la transcription de gènes cibles spécifiques **Figure 10** : Récepteurs à activité sérine-thréonine kinase 3. **Récepteurs à activité guanylate cyclase** Les récepteurs à activité guanylate cyclase sont les récepteurs des peptides natriurétiques. Il s\'agit d\'un homo-dimère transmembranaire. L\'activation de la guanylate cyclase en intracellulaire par la fixation du peptide en extracellulaire induit la synthèse d\'un second messager, le GMP cyclique (guanosine-3\',5\'-monophosphate) à partir de GTP. GMP cyclique active une protéine kinase PKG, contrairement à la sous unité catalytique de la protéine kinase A (cible de l'AMP cyclique), les sous-unités catalytiques libérés par le PKG restent toujours cytosolique, elles ne rentrent jamais dans le noyau **(Figure 11).** **Figure 11** : récepteur à activité guanylate cyclase **1.2.4. Récepteurs nucléaires ou intracellulaires** Ce sont des facteurs de transcription modulés par des transmetteurs. Ils contrôlent l'efficacité de transcription de certains gènes, leurs effets sont lents à apparaître, et sont durables. La caractéristique principale de ces récepteurs est la présence d'un site de fixation à l'ADN (avec spécificité vis à vis de séquences déterminées). Exemples : - Récepteur des stéroïdes. - Récepteurs de l'hormone thyroïdienne. - Récepteur de la vitamine D. - Récepteur de l'acide rétinoïque. Ce sont des récepteurs localisés dans le noyau cellulaire ou migrent du cytosol vers le noyau de la cellule - **Récepteurs cytosoliques** Il existe dans le cytosol des récepteurs qui régulent la synthèse des protéines, ces récepteurs migrent vers le noyau cellulaire après la fixation du ligand). **Modèles-types** : **récepteurs des glucocorticoïdes** ou les anti-inflammatoires stéroïdiens (ex : cortisone). Les stéroïdes traversent la membrane plasmique de la cellule et se lient à des récepteurs dans le cytosol. Le complexe ligand-récepteur est acheminé dans le noyau, au niveau de la chromatine où s'opère la régulation de l'expression de gènes cible Les glucocorticoïdes induisent la synthèse de Lipocortine qui inhibe la phospholipase A 2 membranaire. Cette inhibition empêche la libération de l'acide arachidonique précurseur des prostaglandines, qui sont des molécules de l'inflammation, ce qui explique leurs propriétés anti-inflammatoires (voir la figure12). **Figure12:** Mécanisme d'action des stéroïdes - **Récepteurs nucléaires** Dans ce type, le récepteur est présent dans le noyau. **Exemple : Récepteurs des hormones thyroïdiennes (lévothyroxine).** L'hormone thyroïdienne pénètre librement dans la cellule et dans le noyau où elle se fixe à son récepteur, lequel fait partie intégrante de la chromatine). La fixation de l\'hormone dévoile un domaine masqué en temps normal, permettant la liaison du complexe sur une séquence nucléotidique donnée de l\'ADN et régulant ainsi la transcription du gène en aval (en général la transcription est initiée ou augmentée et plus rarement bloquée La fixation d'un agoniste sur un récepteur induit un effet spécifique de cette fixation. L'étude de cette action comporte deux aspects : **la fixation sur le récepteur** d'une part et **l'induction de l'effet** d'autre part. L'interaction d'un ligand (médicament) avec son récepteur peut donc s'analyser d'une part en terme de caractéristiques de fixation sur le récepteur (relation ligand - récepteur) et d'autre part en terme de relation dose-effet (ou concentration - effet).