Nove modalitete v terapiji metabolnega sindroma PDF

Nove modalitete v terapiji metabolnega sindroma Prof. dr. Marko Anderluh 19. December 2024 Metabolični/presnovni sindrom skupek vsaj treh od naslednjih petih zdravstvenih stanj: abdominalna debelost, visok krvni tlak, visok krvni sladkor, visoki serumski trigliceridi in nizek serumski li...

Nove modalitete v terapiji metabolnega sindroma Prof. dr. Marko Anderluh 19. December 2024 Metabolični/presnovni sindrom skupek vsaj treh od naslednjih petih zdravstvenih stanj: abdominalna debelost, visok krvni tlak, visok krvni sladkor, visoki serumski trigliceridi in nizek serumski lipoprotein visoke gostote (HDL). Metabolični/presnovni sindrom Kriteriji za diagnozo Metabolični/presnovni sindrom Kriteriji za diagnozo po Mednarodni federaciji za diabetes (IDF) Metabolični/presnovni sindrom Zakaj problematično? povišano tveganje za srčno-žilne bolezni: tveganje za aterosklerotične srčnožilne bolezni in možgansko kap pri pacientih z metaboličnim sindromom poveča vsaj za dvakrat, značilno pa se poviša tudi smrtnost zaradi srčno-žilnih bolezni visoka pojavnost subkliničnih oblik srčno-žilnih bolezni (npr. hipertrofija levega srčnega prekata, sistolična disfunkcija levega prekata, zadebeljena intima karotidnih arterij ter stenoza karotidnih arterij, periferna arterijska bolezen z znižanim gleženjskim indeksom brez simptomov, mikroalbuminurija) povišano tveganje za razvoj nekaterih oblik raka Metabolični/presnovni sindrom Zdravljenje: Ključni ukrep – zmanjšanje telesne mase = hujšanje (nefarmakološki poseg - npr. bariatrični kirurški poseg, farmakološke opcije) Zdravljenje hiperlipidemij Zdravljenje povišanega krvnega tlaka Zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 Ključno Kronično stanje, trajno zdravljenje Metabolični/presnovni sindrom Zdravljenje hiperlipidemij – nove tarče/mehanizmi: PCSK9 Apolipoprotein C3 Zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 – nove tarče/mehanizmi: Agonisti/analogi GLP-1 Proproteinska konvertaza subtilizin/keksin tipa 9 (PCSK9) - tarča Protein proproteinska konvertaza subtilizin/keksin tipa 9 (ang. proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 - PCSK-9) - v plazmi prisoten protein, sintetizirajo in izločajo hepatociti Veže se na LDLR, vpliva na internalizacijo LDLR in zmanjša njihovo efektivno število na površini hepatovcitov LDL PCSK9 LDLR Proproteinska konvertaza subtilizin/keksin tipa 9 (PCSK9) - tarča Pot recikliranja LDLR: Proproteinska konvertaza subtilizin/keksin tipa 9 (PCSK9) - tarča Lizosomska razgradnja LDLR po vezavi s PCSK9: Zaviralci PCSK9 Terapevtske opcije za zaviranje PCSK9 Zaviralci PCSK9 Terapevtske opcije za zaviranje PCSK9 Humana protitelesa: evolokumab, alirokumab majhna dvovijačna interferenčna RNA (siRNA) - inklisiran Inklisiran revolucionarna nova pot zaviranja povišanega holesterola LDL s pomočjo mehanizma majhne interferenčne RNA (siRNA) Inklisiran dvovijačna RNA, povezan trimer N-acetilgalaktozamina, vezalec molekule na asialoglikoproteinski receptor (ASGPR) – selektivna vezava na hepatocite Stabilnost RNA? Namesto fosfodiestrskih vezi fosforotionatna vez, delno modificirane tudi riboze: mnogo daljši t1/2 – aplikacija na 3, nato na 6 mesecev! Apolipoprotein C3 (apo-CIII) Apolipoprotein iz hepatocitov in celic tankega črevesja – konstitutivno sestavlja hilomikrone in VLDL Zavira delovanje lipoprotein lipaze – zmanjšan privzem hilomikronov in VLDL Zmanjšanje izražanja apo-CIII ugodno v terapiji hipetriglicerolemij (hilomikronemij) Volanesorsen (EMA 2019) Protismerni oligonukleotid – ciljajo mRNA (podobno si RNA): Volanesorsen Protismerni oligonukleotid – stabilnost – spremenjene fosfoesterske vezi + riboze Terapija trigliceridemij - družinske hilomikronemije (FCS – Familial Chylomicronemia Syndrome) Mipomersen (FDA 2013) Protismerni oligonukleotid – stabilnost – spremenjene fosfoesterske vezi + riboze Deluje na mRNA za apolipoprotein B-100 (ApoB-100) Terapija družinskih hiperholesterolemij  Literatura predavanj Foye’s Principles of Medicinal Chemistry, 8. izdaja: 19. poglavje (str. 762)