İnsülin Direnci

İNSÜLİN DİRENCİ DOÇ.DR AKİF DOĞANTEKİN  İnsülinin Keşfi ve Nobel Ödülü Öyküsü Dünya genelinde diyabet hastası sayısı son 20 yılda iki katından fazla artmıştır. Oldukça endişelendirici diğer bir gelişme Tip 2 diyabetin beklenmedik şekilde gençlerde ve çocuklarda görülmeye başlanmasıdır...

İNSÜLİN DİRENCİ DOÇ.DR AKİF DOĞANTEKİN  İnsülinin Keşfi ve Nobel Ödülü Öyküsü Dünya genelinde diyabet hastası sayısı son 20 yılda iki katından fazla artmıştır. Oldukça endişelendirici diğer bir gelişme Tip 2 diyabetin beklenmedik şekilde gençlerde ve çocuklarda görülmeye başlanmasıdır. Diyabet hastası artışındaki ivmenin giderek yükseleceği tahmin edilmektedir. Diyabet ile ilgili bilgiler MÖ 1500 yılından başlayarak, 21. Yüzyıla kadar ulaşmaktadır. 1921 yılında, Frederick Grant Banting ve ekibinin uzun uğraşlar sonucu insülini keşfetmeleri diyabet hastalığının mekanizmasını ve tedavisini ortaya koyan en önemli gelişme olmuştur. Sir Frederick Grant Banting  Glikoz Normal sağlıklı bir bireyde kan glikoz düzeyi 70-100 mg/dl’dir. Yemeği izleyen ilk 1-2 saat içinde kan glikoz düzeyi % 160-170 mg/dl’yi aşmadan belirli bir seviyeye kadar artarak 2 saat içinde normal sınırlara iner. Öğünler arasında ve uzun süreli açlıkta da kan glikoz seviyesi normal sınırlar içinde tutulur. Glikozun bu düzenlenmesi beyin, eritrosit, retina gibi enerji kaynağı olarak öncelikle glikoz kullanan organlar için çok önemlidir. Dinlenme koşullarında organizmada kullanılan glikozun % 60 kadarını beyin kullanır.  İnsülin İnsülin geni, insülinin sentezlendiği ve salınmadan önce granüllerde depolandığı pankreatik beta adacık hücrelerinde eksprese edilir. Beta hücrelerinden insülin salınımı kan glikoz düzeyindeki artış ile başlar. Eğer sekretuar uyarı devam ederse gecikmiş ve uzamış bir cevap olarak aktif insülin sentezi başlar. İnsülin sentezini ve insülin salınımını başlatan en önemli uyaran glikozdur. İnsülinin anabolik bir hormon olarak başlıca fonksiyonları; √ glikoz ve amino asitlerin transmembran ulaşımı √ karaciğer ve iskelet kaslarında glikojen oluşumu √ glikozun trigliseridlere dönüşümü √ nükleik asit sentezi ve protein sentezidir. İnsülinin metabolizmadaki başlıca fonksiyonu; vücut ağırlığının üçte ikisini teşkil eden, kalp kası, fibroblast, yağ hücreleri ve çizgili kas hücreleri içerisine Glukoz taşıyıcı tip 4 (GLUT-4) üzerinden glikoz transportunu sağlamak ve transport hızını arttırmaktır.  İnsülin reseptörü İnsülinin etkisi, insülinin hedef hücre membranının yüzeyindeki reseptörüne bağlanması ile başlar. İnsan vücudundaki farklı birçok hücrede insülin reseptörü mevcuttur. Özellikle yağ, karaciğer ve kas hücrelerinin insüline biyolojik yanıt oluşturması, insülinin bu dokulardaki reseptörüne bağlanması ile oluşur. İnsülin reseptörleri insülini hızlı, yüksek özgüllükle ve pikomolar düzeyinde bile tanıyabilecek affinitede bağlarlar. İnsülin hücrede büyüme, farklılaşma, metabolizmanın gelişimi, protein ve DNA sentezi, gen expresyonunun regülasyonunu düzenler. Farelerde yapılan (insülin resptör substratı- 1)IRS-1 gen baskılama çalışmalarında insülin direnci geliştiği ve insülinin etkilerinin azaldığı görülmüştür.  İNSÜLİN DİRENCİ İnsülin direnci; dolaşımda normal veya artmış konsantrasyondaki insüline karşı azalmış cevap olarak tanımlanır. İnsülin direncinin geniş bir spektrumu vardır. Klinik tabloda ⇾ normal glisemik değerler ve artmış insülin düzeyinden, insülin artmış olmasına rağmen hiperglisemiye kadar farklı tablolar görülebilir. İnsülin direnci; puberte, gebelik gibi süreçlerde adaptasyon ve homeostazisi sürdürmek amacıyla geçici olarak ortaya fizyolojik bir şekilde de ortaya çıkabilir. Obezitede ⇾ serbest yağ asitlerinin artışı ⇾ insülin direnci gelişiminde etkisi bulunmaktadır. İnsülin direnci gelişimi karaciğerde ve böbrekte artmış glikoz yapımı ve kasta azalmış glikoz alımı ile karakterizedir. Obezite, sedanter yaşam tarzı, sigara, düşük doğum ağırlığı ve perinatal malnutrisyonun insülin direnci gelişimi ile ilgisi gösterilmiştir. Yakın zamanda elde edilen verilerde insülin direnci gelişiminde düşük dereceli inflamasyon gözlendiği de bildirilmiştir.  İnsülin Direnci İle Yağ Doku Arasındaki İlişki Adipoz doku ile ilgili şaşırtıcı bir keşif, sadece trigliseridler için basit bir depo işlevi görmediği, aynı zamanda birçok peptid ve sitokin salgılayan aktif bir endokrin organ olmasıdır. Salgılanan peptidler arasında leptin, adiponektin, rezistin, apelin sayılabilir.  İnsülin Direnci ve Beslenme İnsülin direncinin başlangıç aşamalarındaki bireyler, beslenme düzenlenmesi ve egzersiz sayesinde ideal kilolarına ulaştıklarında ve ideal kiloyu uzun süreli koruduklarında, hipertansiyon, diyabet ve dislipidemi oluşumunun önüne geçilmesi mümkün olmaktadır. Kilo kontrolünü amaçlayan çok sayıda diyet modeli mevcuttur. Temel prensip, tüketilen kaloriyi kısıtlamak, karbonhidrat ve/veya protein kısıtlaması gibi makro besin dengesini sağlamak ve egzersiz programı ile desteklemektir.  İnsülin Direnci ve Obezite  Obezite, vücuda besinler ile alınan enerjinin, harcanan enerjiden fazla olmasından kaynaklanan ve vücut yağ kitlesinin, yağsız vücut kitlesine oranla artması ile karakterize olan kronik bir hastalıktır.  Kadınlarda, çocuklarda ve yoksul kesimde obezite sıklığı artışı dikkati çekmektedir. Tıbbi açıdan obezite prevelansı endişe vericidir.  Obezite insülin direncinin en sık nedenidir.  Diyabet henüz gelişmeden, obezite ve insülin direnci birlikteliği görülebilir.  İnsülin Direnci ve Tip 2 Diyabet Diyabet nedir ⇾ Pankreasın yeterli insülin üretememesi ya da üretilen insülinin hedef dokuda görevini yapamaması sonucunda, besinlerle vücuda alınan glikozun kullanılamaması ve kan şekerinin hızla yükselmesi tablosudur. Kan şekerinin yükselmesi ile ortaya çıkan belirtilerden bazıları ⤍ aşırı susuzluk hissi, sık idrara çıkma, yorgunluk, halsizlik, açıklanamayan kilo kaybıdır. Hastalığın daha da ilerlemesi durumunda görmede değişiklikler, el ve ayakta uyuşma hissi, yara iyileşmesinde gecikme ve kaşınma hissi görünebilir. Tip 2 diyabeti önleme stratejileri  √ Haftada 150 dakika, günlük 30 dakika yürüyüş ve benzeri egzersiz, √ diyet düzenlenmesi ve √ vücut ağırlığının % 7’sinin kaybını içeren, egzersizi arttırma, beslenmeyi düzenleme gibi ciddi hayat tarzı değişikliklerinin tip 2 diyabeti önleme veya geciktirmede alınabilecek en etkili önlem olduğu ortaya konulmuştur.  Henüz insülin direnci aşamasında metformin ve glitazon grubu ilaç tedavisi de tip 2 diyabet gelişimini önler. İnsülin Direnci ve Metabolik Sendrom Metabolik sendrom ⇾ Diyabetes Mellitus ve kardiyovasküler hastalıklar için risk faktörleri topluluğudur. Dünyada ve ülkemizde erişkin toplumda metabolik sendrom sıklığı giderek artmakta ⇾ morbidite ve mortalite artışına yol açmakta ⇾ ortalamada erişkin toplumun üçte birine yakın bir oranda görülerek giderek büyüyen bir toplum sağlığı sorunu haline gelmektedir. İnsülin direnci sendromu veya değişik isimlendirmeleri ile sendrom X, metabolik sendrom, bazı klinik ve laboratuvar bulguların bir arada görülmesi tablosudur. √ İnsülin direnci, √ hiperinsülinemi, √ obezite, √ dislipidemi, √ hipertansiyon durumları hastada bir arada görülebilir bu durumda hasta metabolik sendrom hastası olarak değerlendirilecektir. Dolayısıyla insülin direnci tespit edilen bütün hastalar metabolik sendrom açısından değerlendirilmelidir. Metabolik sendromun merkezinde insülin direnci yer almaktadır. İnsülin direnci sendromu, sendrom X gibi isimlerle de adlandırılan metabolik sendroma ilk defa Reaven ve arkadaşları 1988’de dikkat çekmişlerdir. Metabolik sendrom tanı kriterleri, Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği tarafından 2009 yılında yayınlanan; Metabolik Sendrom Kılavuzu’ndaki hali ile tablo 2’de gösterilmiştir. TABLO İnsülin Direncinin Etken Olabileceği Bazı Semptom ya da Hastalıklar İnsülin direncinin endotele etkisi ve hipertansiyon : İnsülin direnci vasküler endotelin aktif endokrin fonksiyonlarına ait dengeyi bozarak hipertansiyona yol açabilir. İnsülin direnci ve oksidatif stres : Yapılan hayvan ve insan çalışmalarında, hücresel düzeyde oksidatif strese maruz kalınca, insülin sinyal iletiminin inhibisyonu gösterilmiştir. Böylelikle insülin direncinin oksidatif stres ile ilişkisi bulunmuştur. İnsülin direnci ve hiperkoagulabilite : İnsülin direncinde; plasminojen aktivatör inhibitör-1, Faktör VII, Faktör VIII, von- Willebrand faktör ve fibrinojen düzeylerini yükselterek makrovasküler hastalık riskini arttırır. İnsülin direnci; nörodejeneratif ve enfeksiyöz hastalıklar : İnsülin direnci ile ilgili tip 2 diyabet, obezite gibi metabolik bozukluklar, sıklıkla immün bozukluk ile birliktedir. İnsülin direnci olan bireylerde nörodejeneratif hastalıkların (Alzheimer Hastalığı) gelişme sıklığının arttığı gösterilmiştir. İnsülin direnci bulunan hastalarda yapılan çalışmada enfeksiyon gelişme sıklığının arttığı gösterilmiştir.  İnsülin direnci ve kanser İnsülin direnci ile kanser arasındaki ilişkiye uzun yıllardır dikkat çekilmektedir. İnsülin direnci ile meme kanseri arasındaki ilişki 1992’de gösterilmiştir. Yapılan bir meta-analizde; insülin direnci ve kanser arasındaki ilişkiyi gösteren çok sayıda çalışma ile ilişkinin güçlü boyutları aydınlatılmıştır. Yapılan bir vaka kontrol çalışmasında, renal hücreli kanser ile insülin direnci arasındaki ilişki gösterilmiştir. Yakın tarihte yapılan çalışmalar ile insülin direnci ile ilişkisi gösterilen diğer bir kanser türü de prostat kanseridir. Endometrium kanseri ile insülin direnci arasında da güçlü bir ilişki gösterilmiştir.  İnsülin Direncinin Ölçülmesi Öglisemik Hiperinsülinemik Klemp Öglisemik hiperinsülinemik klemp metodu, De Fronzo’un tarif ettiği bir yöntemdir. Periferik insülin direncini belirlemek için altın standarttır. Testin temel prensibi hiperinsülinemik bir ortam oluşturup, bu ortamda glikoz düzeyini normal aralıkta tutmak için verilen glikozun kullanılma hızını belirlemektir. Ralph DeFronzo, M.D. Dr. Ralph DeFronzo graduated from Yale University with a degree in biology and biochemistry before going on to Harvard Medical School. Following internal medicine training at Johns Hopkins, he completed fellowships in Endocrinology (NIH, Baltimore City Hospital) and Nephrology (Hospital of the University of Pennsylvania). He holds the Joe R. & Teresa Lozano Long Distinguished Chair in Diabetes in the Long School of Medicine at UT Health San Antonio, where he has been on the faculty since 1988. Dr. DeFronzo is directly responsible for many seminal advances achieved in diabetes over the last 50 years. He was a leader in developing the concept of insulin resistance, the defining characteristic of Type 2 10-12 saatlik açlık sonrası teste başlanır. Eğer hasta insülin kullanıyorsa 24 saat öncesinden orta etkili insülinler kesilir. Glikoz düzeyinin sağlıklı aralıkta tutulması insülin infüzyonu ile sağlanır, testten 2 saat sonra infüzyona son verilir. Girişimsel ve yapılması zor bir işlem olduğu için, özel donanım ve bu konuda deneyimli kişilerin varlığı gerektiğinden, rutinden ziyade araştırma amacıyla kullanılan çok değerli bir testtir. Açlık insülin düzeyi ile insülin direnci tahmini Açlık insülin düzeyinin de tek başına insülin direncini doğruya yakın olarak yansıtabileceğine dair çalışmalar mevcuttur. Normal glikoz toleranslı bireylerde, açlık insülin düzeyi 13 mikroU/ml olanların % 74’ünde, ≥18 mikroU/ml olanların da tümünde, insülin direnci saptanmıştır. Açlıkta normal insülin düzeyi 2-10 mikroU/ml’dir. Oral Glikoz Tolerans Testi (OGTT)’de 1. saat insülin düzeyi ile insülin direnci tahmini : Sağlıklı bireylerde, test edildiğinde OGTT’de, glikoz verildikten 1 saat sonra, insülin düzeyi 150 mU/ml’nin altındadır. İnsülin direncinin ilk döneminde glikoz verilmesi sonrasında normalden daha fazla insülin salınır. OGTT’de 1. saat insülin değeri >150mU/ml ise insülin direnci gösterir. İnsülin dirençli hastanın daha ileri dönemlerinde bu insülin yanıtı azalır. HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) (İnsülin Direncinin Homeostaz Modeli Değerlendirmesi) metodu Öglisemik insülin klemp testinin pahalı ve zahmetli bir test olması sebebiyle klinik pratikte en sık kullanılan insülin direnci ölçüm metodu; HOMA formülüdür.  HOMA= Açlık insülini (mikroU/ml) x Açlık plazma glikozu(mg/ dl)/405 Açlık insülin ve glikoz ölçüm sonuçları formülde yerine konularak HOMA değeri hesaplanır. Normal bireylerde HOMA değeri 2,5’den küçük olmalıdır. HOMA değeri 2,5 ve üzerinde ise değişik derecelerde insülin  SONUÇ OLARAK Obezitenin önlenmesi ve azaltılması insülin direncini önlemek adına çok çok önemlidir. İnsülin direncinin uzun yıllar devam etmesi ve obezitenin eşlik etmesi sonucu, √tip 2 Diyabetes Mellitus, √ kardiyovasküler hastalıklar, √ hipertansiyon, √ kanser tablolarının bir veya birkaçının gelişmesi kaçınılmazdır.