Metabolični sindrom: Diagnostika in tveganja

Metabolični/presnovni sindrom

• Metabolični sindrom je skupek petih zdravstvenih stanj: abdominalna debelost, visok krvni tlak, visok krvni sladkor, visoki serumski trigliceridi in nizek serumski lipoprotein visoke gostote (HDL).
• To je pomembno zdravstveno stanje, ki poveča tveganje za srčno-žilne bolezni in druge zdravstvene težave.

Kriteriji za diagnozo

• Obstajajo različni kriteriji (EGIR, ATPIII, AACE, IDF), ki se razlikujejo glede na specifične meritve in število potrebnih kriterijev za postavitev diagnoze.
• Ti kriteriji so vključeni v splošna merila, kot so obseg pasu glede na spol in indeks telesne mase (ITM), nivoji trigliceridov in HDL holesterola, krvni sladkor na tešče in arterijski krvni tlak. Vsi ti dejavniki pomagajo pri diagnozi.

Zakaj je metabolični sindrom problematičen?

• Zviša tveganje za srčno-žilne bolezni (npr. ateroskleroza, možgansko kap).
• Poveča pojavnost subkliničnih oblik srčno-žilnih bolezni (npr. hipertrofija levega srčnega prekata, sistolična disfunkcija levega prekata, zadebeljena intima karotidnih arterij, periferna arterijska bolezen z znižanim gleženjskim indeksom brez simptomov, mikroalbuminurija).
• Zviša tveganje za razvoj nekaterih vrst raka.

Zdravljenje

• Ključni ukrep je zmanjšanje telesne mase s hujšanjem (nefarmakološki poseg, npr. bariatrični kirurški poseg ali farmakološke opcije).
• Zdravljenje hiperlipidemij (visokih maščob v krvi).
• Zdravljenje povišanega krvnega tlaka.
• Zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2.
• Kronično stanje, ki zahteva trajno zdravljenje.

Zdravljenje hiperlipidemij – nove tarče/mehanizmi

• PCSK9
• Apolipoprotein C3

Zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 – nove tarče/mehanizmi

• Agonisti/analogi GLP-1

Proproteinska konvertaza subtilizin/keksin tipa 9 (PCSK9) - tarča

• Protein PCSK9, ki ga izločajo hepatociti, se veže na LDLR.
• Zmanjšuje število LDLR na površini hepatociita, kar vpliva na metabolizem LDL holesterola.

Zaviralci PCSK9

• Terapevtske metode zaviranja PCSK9, kot so oralni ASO, siRNA, monoklonska protitelesa (mAb, npr., evolokumab, alirokumab), in peroralni ciklični majhni molekularni inhibitorji.
• Klinična zdravila, kot je inklisiran.

Inklisiran

• Revolucionarna nova pot zaviranja povečanega holesterola LDL s pomočjo mehanizma majhne interferenčne RNA (siRNA).
• Omogoča učinkovito zmanjšanje proizvodnje PCSK9.

Apolipoprotein C3 (apo-CIII)

• Apolipoprotein, ki ga izločajo hepatociti in celice tankega črevesja.
• Zavira lipoprotein lipazo, kar zmanjša privzem hilomikronov in VLDL.
• Zmanjšanje izražanja apo-CIII je lahko ugodno v terapiji za hipertrigliceridemijo.

Volanesorsen (EMA 2019)

• Protismerni oligonukleotid, ki cilja na mRNA.
• Stabilnost RNA je modificirana z uporabo fosfotionatne vezi namesto fosfodiestrskih vezi in delno modificiranih ribóz.
• Uporabljajo se za zdravljenje družinske hilomikronemije.

Mipomersen (FDA 2013)

• Protismerni oligonukleotid, ki cilja na mRNA za apolipoprotein B-100 (ApoB-100).
• Uporabljamo za zdravljenje družinskih hiperholesterolemij.

Literatura

• Foye's Principles of Medicinal Chemistry, 8. izdaja, 19. poglavje (str. 762).