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MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE Licence Sciences du Soin – Semestre 1 UE Cœur de métier – UC Pharmacologie ESTELLE RICHARD DOCTEUR EN PHARMACIE CLAIRE CHALTON CADRE FORMATEUR À L’IFSI DE CAEN Plan • Introduction • Hémostase • Médicaments de l’hémostase • Surdosage et risque hémorragique • Ant...

MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE Licence Sciences du Soin – Semestre 1 UE Cœur de métier – UC Pharmacologie ESTELLE RICHARD DOCTEUR EN PHARMACIE CLAIRE CHALTON CADRE FORMATEUR À L’IFSI DE CAEN Plan • Introduction • Hémostase • Médicaments de l’hémostase • Surdosage et risque hémorragique • Anticoagulants injectables • Anticoagulants oraux • Relais • Antiagrégants plaquettaires • Thrombolytiques 2 Médicaments de l'hémostase Notions à maîtriser Introduction • Hémostase = ensemble des mécanismes maintenant le sang à l'état fluide tout en limitant l’hémorragie lors d’une lésion vasculaire o 3 Équilibre entre les facteurs favorisant la coagulation et ceux la limitant Médicaments de l'hémostase Introduction TF VII + Ca2+ TFPI VIIa XIa Cascade de la coagulation IXa IX VIIIa Protéine C active Xa X AT III Va Prothrombine IIa II Fibrinogène I Thrombine Ia Fibrine XIIIa 4 Médicaments de l'hémostase Caillot Plasmine Hémostase globules rouges plaquettes clou plaquettaire fibrine insoluble • Lésion de l’endothélium vasculaire 3 étapes : • Hémostase primaire o a) vasoconstriction o b) formation du clou plaquettaire • Hémostase secondaire ou coagulation • Fibrinolyse 5 Médicaments de l'hémostase Hémostase • Situation physiologique : équilibre entre hémostase (primaire et secondaire) et fibrinolyse • Situations pathologiques : o Hémorragies • défaut de l'hémostase primaire • coagulopathie • excès de fibrinolyse o Thromboses • déficit des inhibiteurs de la coagulation 6 Médicaments de l'hémostase Médicaments de l’hémostase • Traitement ou prévention de la formation de thrombose intra-artérielle ou intraveineuse  Médicaments à marge thérapeutique étroite  risque de complications hémorragiques • Il s’agit : o des anticoagulants o des antiagrégants plaquettaires o des thrombolytiques 7 Médicaments de l'hémostase Surdosage et risque hémorragique • Principal risque des anticoagulants : l’hémorragie  Importance du dépistage : o Saignements • • • • • gingivorragie, épistaxis ou œil rouge, hématurie, méléna, hématomes, hématémèse, hémoptysie, règles anormalement abondantes.  Tout saignement persistant o Modifications de l’état général  Signes trompeurs ! • malaise, fatigue, essoufflement et/ou pâleur inhabituels, • mal de tête persistant. 8 Médicaments de l'hémostase Anticoagulants injectables • HNF (héparines standards non fractionnées)  activation de l’AT III  inhibition de la thrombine • HBPM (héparines de bas poids moléculaire)  inhibition majoritaire du facteur Xa • Fondaparinux  inhibition sélective du facteur Xa • Hirudines (réservées à l’usage hospitalier)  inhibition directe de la thrombine 9 Médicaments de l'hémostase Anticoagulants injectables TF VII + Ca2+ Fondaparinux VIIa HNF XIa IX IXa HBPM VIIIa X Xa Hirudines Va Prothrombine II Fibrinogène IIa I Thrombine Ia Fibrine XIIIa 10 Médicaments de l'hémostase Caillot Anticoagulants injectables • Indication préventive Médicaments Dosage(s) Classe HBPM HNF Autre DCI Médicaments de l'hémostase Spécialités Enoxaparine Lovenox® 2000 UI/0,2 ml 4000 UI/0,4 ml 2000 à 4000 UI en 1 inj/24h Daltéparine Fragmine® 2500 UI/0,2 ml 5000 UI/0,2 ml 2500 à 5000 UI en 1 inj/24h Nadroparine Fraxiparine® 2850 UI/0,3 ml 3800 UI/0,4 ml 5700 UI/0,6 ml 2850 UI en 1 inj/24h Tinzaparine Innohep® 2500 UI/0,25 ml 3500 UI/0,35 ml 4500 UI/0,45 ml 2500 à 4500 UI en 1 inj/24h Héparine calcique Calciparine® 5000 UI/0,2 ml 5000 UI/injection en 2 inj/24 H Fondaparinux Arixtra® 2,5 mg/0,5 ml 2,5 mg en 1 inj/24h DCI : dénomination commune internationale UI : unité internationale 11 Posologie(s) Tableau non exhaustif Anticoagulants injectables • Indication curative Médicaments Classe HBPM HNF Autre DCI Spécialités Dosage(s) Posologie(s) Enoxaparine Lovenox® 6000 UI/0,6 ml 8000 UI/ 0,8 ml 10000 UI/1 ml 100 UI/kg/inj en 2 inj/24 H Daltéparine Fragmine® 7500 UI/0,75 ml 10000 UI/1 ml 100 UI à 120 UI/kg/inj en 2 inj/24 H Nadroparine Fraxiparine® 5700 UI/ 0,6 ml 7600 UI/0,8ml 9500 UI/1 ml 85 à 86 UI/kg/inj en 2 inj/24 H Nadroparine Fraxodi® 11400 UI/0,6 ml 15200 UI/0,8 ml 19000 UI/1 ml 171UI/kg en 1 inj/24 H Tinzaparine Innohep® 10000 UI/0,5 ml 14000 UI/0,7 ml 18000 UI/0,9 ml 175UI/kg en 1 inj/24 H Héparine calcique Calciparine® 7500 UI/0,3 ml 12500 UI/0,5 ml 20000 UI/0,8 ml 500UI/kg/24 H en 2 ou 3 inj/24 H Fondaparinux Arixtra® 2,5 mg/0,5 ml 5 mg/0,4 ml 7,5 mg/0,6 ml 10 mg/0,8 ml 2,5 à 10 mg en 1 inj/24 H DCI : dénomination commune internationale UI : unité internationale 12 Médicaments de l'hémostase Tableau non exhaustif Anticoagulants injectables Surveillance biologique • HBPM (indication préventive et curative) o contexte chirurgical ou traumatique ≤ 3 mois o héparinisation ≤ 6 mois o comorbidité importante  Numération plaquettaire  1 avant le tt ou au plus tard dans les 24h puis 2/sem. pdt. 1 mois puis 1/sem. • HBPM (indication préventive et curative) o autres cas  Numération plaquettaire  1 avant le tt ou au plus tard dans les 24h + 1 si suspicion de TIH + Activité anti-Xa • HBPM (indication curative) o insuffisance rénale légère à modérée o poids extrême o hémorragie inexpliquée Selon prescription médicale 13 Médicaments de l'hémostase Anticoagulants injectables Surveillance biologique • HNF (indication préventive et curative)  TCA 1 entre les deux 1res inj. puis min. 1/j  Numération plaquettaire 1 avant le tt puis 2/semaine pdt. 1 mois puis 1/semaine • HNF (indication préventive et curative) o anomalie du TCA préexistantes o réanimation o syndrome inflammatoire marqué  Activité anti-Xa entre les deux 1res inj. puis min. 1/j  Numération plaquettaire 1 avant le tt puis 2/semaine pdt. 1 mois puis 1/semaine • Fondaparinux (indication préventive et curative)  pas de surveillance biologique 14 Médicaments de l'hémostase Selon prescription médicale Anticoagulants injectables Effets indésirables, interactions et contre-indications • Effets indésirables • • • • • • Hémorragie (antidote héparines : protamine / pas d’antidote pour fondaparinux) réaction d’hypersensibilité hématomes et nécroses cutanées au point d’injection thrombopénies ostéoporose uniquement HNF et HBPM hyperkaliémie • Interactions médicamenteuses (associations déconseillées)  augmentation du risque hémorragique : • acide acétylsalicylique et autres salicylés • AINS • dextran 40 • Contre-indications absolues • • • • • 15 hypersensibilité au PA syndrome hémorragique TIH de type II uniquement HNF et HBPM insuffisance rénale sévère uniquement HBPM et fondaparinux endocardite bactérienne aiguë uniquement fondaparinux Médicaments de l'hémostase Anticoagulants oraux • AVK (Antivitamines K)  inhibition de la synthèse hépatique des facteurs de coagulation vitamine K-dépendants (II, VII, IX, X) • NACO (Nouveaux anticoagulants oraux)  inhibition directe de la thrombine (dabigatran)  inhibition directe du facteur Xa (apixaban, rivaroxaban) 16 Médicaments de l'hémostase Anticoagulants oraux TF VII + Ca2+ VIIa Rivaroxaban Apixaban XIa IX IXa Dabigatran VIIIa AVK X Xa Va Prothrombine II Fibrinogène IIa I Thrombine Ia Fibrine XIIIa 17 Médicaments de l'hémostase Caillot Anticoagulants oraux Ne jamais doubler la dose en cas d’oubli • AVK • NACO DCI Dosage(s) Posologie(s) Acénocoumarol Sintrom® Minisintron® 4 mg 1 mg 1 ou 2 prises/24 H (posologie strictement individuelle) Fluindione Previscan® 20 mg 1 prise/24 H (posologie strictement individuelle) Warfarine Coumadine® 2 mg 5 mg 1 prise/24 H (posologie strictement individuelle) DCI Spécialités Dosage(s) Posologie(s) Apixaban Eliquis® 2,5 mg 2 prises de 2,5 à 5 mg/24 H Dabigatran Pradaxa® 75 mg 110 mg 150 mg 150 à 220 mg en 1 prise/24 H ou 110 à 150 mg 2 fois/24 H Xarelto® 2,5 mg 10 mg 15 mg 20 mg 10 à 20 mg en 1 prise/24 H ou 2 prises de 15 mg/24 H puis 1 prise de 20 mg/24 H ou 2 prises de 2,5 mg/24 H Rivaroxaban 18 Spécialités Médicaments de l'hémostase DCI : dénomination commune internationale Tableau non exhaustif Anticoagulants oraux Surveillance biologique • AVK  INR  2 zones thérapeutiques Indications Risque thrombotique sévère Risque thrombotique très sévère INR cible 2à3 3 à 4,5 Risque thrombotique 1 Risque hémorragique + 2 INR OK • NACO  aucune surveillance biologique 19 Médicaments de l'hémostase 3 4 + +++ 5 Anticoagulants oraux Effets indésirables, interactions et contre-indications • Effets indésirables • • • hémorragie (antidote AVK : vitamine K) réaction d’hypersensibilité autres (arthralgie, troubles gastro-intestinaux, alopécie, nécrose) • Interactions médicamenteuses (contre-indications absolues)  Augmentation du risque hémorragique : AVK • • • acide acétylsalicylique et autres salicylés miconazole (per os et gel buccal) millepertuis • Contre-indications absolues Pas d’IM 20 Médicaments de l'hémostase • hypersensibilité au PA • insuffisance hépatique sévère • association à l’acide acétylsalicylique, au miconazole et au millepertuis • allaitement • allergie au blé uniquement fluindione (autre que la maladie cœliaque) Anticoagulants oraux Effets indésirables, interactions et contre-indications • Effets indésirables • • • • • NACO hémorragie (pas antidote) et troubles hématologiques réaction d’hypersensibilité troubles digestifs douleurs aux extrémités uniquement rivaroxaban prurit • Interactions médicamenteuses (contre-indications absolues)  augmentation du risque hémorragique : • autres anticoagulants sauf dans le cas d'un relais de traitement pour ou à partir du NACO • acide acétylsalicylique et autres salicylés • ciclosporine, tacrolimus (immunosuppresseurs) uniquement • dronédarone (antiarythmique) dabigatran • itraconazole, kétoconazole (antifongiques) 21 Médicaments de l'hémostase Anticoagulants oraux Effets indésirables, interactions et contre-indications • Contre-indications absolues • • • • NACO uniquement dabigatran Pas d’IM 22 Médicaments de l'hémostase • • • • • hypersensibilité au PA saignement évolutif lésion ou maladie jugée à risque significatif de saignement majeur autres anticoagulants sauf dans le cas d'un relais de traitement pour ou à partir du NACO insuffisance hépatique ou autre atteinte hépatique insuffisance rénale sévère association à la ciclosporine, au tacrolimus, à la dronédarone, à l'itraconazole et au kétoconazole prothèses valvulaires cardiaques uniquement rivaroxaban grossesse et allaitement Anticoagulants oraux Régime alimentaire • AVK • aucun aliment interdit • mais modification importante de l’alimentation notamment aliments riches en vitamine K  possible déséquilibre du traitement Quantité de vitamine K/100 g Aliments 100 à 1000 µg broccoli, chou vert, laitue, cresson, persil, huile de colza et de soja, épinard, choux de Bruxelles, asperges et aliments fermentés (choucroute, nato, …) 10 à 100 µg haricot vert, chou rouge, chou-fleur, concombre, reine-claude, poireau, margarine, huile d’olive, pois 1 à 10 µg crème, beurre, fromage, orge, avoine, pain complet, son de blé, carotte  Consommation sans excès et répartition régulière de ces aliments • NACO  pas de recommandations 23 Médicaments de l'hémostase Relais Héparinothérapie - AVK dans les TVP • Traitement curatif des TVP  relai rapide par AVK 2 INR consécutifs dans la zone thérapeutique 1er INR 2e INR 3e INR 4e INR 48 H + 12 H 24 à 48 H 24 H 24 H Introduction de l’AVK Traitement par AVK Héparinothérapie Durée 1 Minimum 2 3 4 5 Maximum STOP 6 7 8 9 10 Nombre de jours Diagnostic de la TVP Remarque : contention veineuse pendant 2 ans minimum 24 Médicaments de l'hémostase Selon prescription médicale Relais AVK - Héparinothérapie en chirurgie programmée • Chirurgies responsables de saignements importants ou à risque thromboembolique élevé  relai par héparinothérapie Jours Héparines (curatif) Matin Soir J-5 AVK Matin Soir J-3 ] 25 Numération plaquettaire X X X X X J-4 X J-2 X J-1 (hospitalisation) X J0 (chirurgie) INR X X 6 à 48 H après chirurgie X J+1 X X X J+2 X X X J+3 X X X J+4 X J+5 X X < 1,5 X X X Autres chirurgies  pas d’interruption des AVK Médicaments de l'hémostase Selon prescription médicale Antiagrégants plaquettaires • Mécanisme d’action : inhibition de l’agrégation plaquettaire  inhibition de la formation du clou plaquettaire • Indication : prévention des accidents thromboemboliques après un 1er accident ischémique cérébral ou myocardique lié à l’athérosclérose • Il s’agit : • des inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines : o o acide acétylsalicylique (Kardégic®) flurbifrofène (Cébutid®) • des inhibiteurs de la voie de l’ADP : o o o o 26 clopidogrel (Plavix®) prasugrel (Efient®) dipyridamole (Persantine®) ticlopidine (Ticlid®) Médicaments de l'hémostase Antiagrégants plaquettaires DCI Dosage(s) Posologie(s) Acétylsalicylate de lysine Kardégic® 75 mg 160 mg 300 mg 1 prise/24 H Flurbifrofène Cébutid® 50 mg 200 mg LP 2 prises de 5 mg/24 H ou 1 prise de 200 mg LP/24 H Clopidogrel Plavix® 75 mg 1 prise/24 H Prasugrel Efient® 10 mg 1 prise/24 H Cléridium® 150 mg 2 prises/24 H Persantine® 75 mg 300 mg en 4 prises/24 H Ticagrélor Brilique® 90 mg 2 prises/24 H Ticlopidine Ticlid® 250 mg 500 mg/24 H Dipyridamole 27 Spécialités Médicaments de l'hémostase Tableau non exhaustif Antiagrégants plaquettaires Effets indésirables, interactions et contre-indications • Effets indésirables • hémorragie (pas antidote) • réaction d’hypersensibilité • Interactions médicamenteuses (contre-indications absolues)  Augmentation du risque hémorragique : Acétylsalicylate de lysine • méthotrexate > 15 mg/semaine uniquement acétylsalicylate de lysine Clopidogrel • Contre-indications absolues • • • • • • 28 Médicaments de l'hémostase hypersensibilité au PA syndrome hémorragique ulcère gastroduodénal ou antécédents uniquement méthotrexate > 15 mg/semaine acétylsalicylate de lysine e à partir du 6 mois de grossesse insuffisance hépatique sévère uniquement clopidogrel Thrombolytiques • Mécanisme d’action : activation du plasminogène en plasmine  dissolution du caillot de fibrine • Indication : thrombolyse • infarctus du myocarde • embolie pulmonaire • AVC • Médicaments injectables réservés à l’usage hospitalier et nécessitant une surveillance rigoureuse DCI 29 Médicaments de l'hémostase Spécialités Altéplase Actilyse® Urokinase Ukidan® Ténectéplase Métalyse® Rétéplase Rapilysin® Streptokinase Streptase® Tableau non exhaustif Bibliographie • AVK et nouveaux anticoagulants oraux Bontemps, F. Moniteurs des pharmacies n°2966, 2013 • Bon usage des médicaments HAS, 2013 • Cahiers des sciences infirmières - Pharmacologie et thérapeutiques Goirand, F. et Bardou, M. Éd. Elsevier Masson, 2011 • Héparines et fondaparinux Fusi, C. et Bontemps, F. Moniteurs des pharmacies n°2921, 2012 • Pharmacologie et thérapeutiques Stora, D. Éd. Lamarre, 2011 • Pharmacologie médicale Neal, M. Éd. de Boeck, 2010 • Thésaurus des interactions médicamenteuses ANSM, 2014 30 Médicaments de l'hémostase 31 Tous droits réservés · production UNICAEN, membre de la Communauté d’universités et établissements Normandie Université