Il Nefrone Distale: Riassorbimento Facoltativo e Regolazione PDF

IL NEFRONE DISTALE: RIASSORBIMENTO FACOLTATIVO E REGOLAZIONE FINE Questa lezione si concentra sul nefrone distale, in particolare dopo l'ansa di Henle, analizzando il riassorbimento di calcio e la composizione del fluido tubulare in questa fase. Riassorbimento del Calcio nell'Ansa di Henle Vi...

IL NEFRONE DISTALE: RIASSORBIMENTO FACOLTATIVO E REGOLAZIONE FINE Questa lezione si concentra sul nefrone distale, in particolare dopo l'ansa di Henle, analizzando il riassorbimento di calcio e la composizione del fluido tubulare in questa fase. Riassorbimento del Calcio nell'Ansa di Henle Vie di Assorbimento: Oltre a quanto già riassorbito nel tubulo prossimale, nell'ansa di Henle il calcio continua a essere riassorbito sia per via paracellulare (circa la metà) che attraverso trasportatori specifici, simili a quelli presenti negli enterociti. Regolazione della Permeabilità Paracellulare: La permeabilità del calcio per via paracellulare è influenzata dalla concentrazione di calcio nel liquido extracellulare (interstizio): Alta concentrazione di calcio extracellulare: Riduzione della permeabilità paracellulare al calcio e, di conseguenza, minor riassorbimento. Questo meccanismo di feedback è cruciale per prevenire un eccessivo riassorbimento di calcio. Riepilogo delle Condizioni alla Fine dell'Ansa di Henle Alla fine dell'ansa di Henle, la composizione del fluido tubulare è significativamente diversa dal plasma: Riduzione degli Elettroliti: Le concentrazioni di sodio (Na+), potassio (K+) e cloro (Cl-) sono notevolmente inferiori rispetto al plasma.  Osmolarità Diminuita: L'osmolarità totale del fluido è ridotta a 1/3-1/5 dell'osmolarità del plasma, principalmente a causa della ridotta concentrazione di sodio e cloro. Bicarbonato: Il bicarbonato (HCO3-) è quasi completamente riassorbito, ma sarà nuovamente sintetizzato nel tubulo distale. Concentrazione Aumentata di Soluti Non Assorbiti/Secreti: La concentrazione di composti non assorbiti e di quelli secreti è aumentata a causa della rimozione di circa il 15-20% di acqua nel tratto ascendente dell'ansa di Henle, con conseguente concentrazione dei soluti nel lume. Meccanismo di Riassorbimento nell'Ansa di Henle e l'Effetto di Moltiplicazione in Controcorrente Trasportatore NKCC: L'attività del trasportatore NKCC (Na+-K+-2Cl- cotrasportatore) nel tratto ascendente dell'ansa di Henle è fondamentale per il riassorbimento di questi ioni. Interstizio Midollare: Questi soluti vengono trasportati nell'interstizio midollare, contribuendo a creare un gradiente osmotico. Vasa Recta: I vasa recta, i capillari che circondano l'ansa di Henle, hanno un decorso particolare che contribuisce all'effetto di moltiplicazione. Non seguono il decorso dell'ansa, ma scendono e risalgono, assorbendo soluti in discesa e cedendoli in salita. Effetto di Moltiplicazione in Controcorrente: Questo processo di assorbimento e rilascio di soluti, combinato con il decorso particolare dei vasa recta e con la diversa permeabilità all'acqua dei tratti ascendente e discendente dell'ansa di Henle, crea un gradiente osmotico progressivamente crescente lungo la midollare renale. Gradiente Osmotico: Questo gradiente osmotico è cruciale per il riassorbimento facoltativo dell'acqua nel dotto collettore, che scorre in questa zona. Ansa di Henle più lunga = iperosmolarità maggiore In sostanza, il riassorbimento nel nefrone distale è un processo di fine regolazione, successivo al lavoro svolto dal tubulo prossimale e dall'ansa di Henle, e molto dipende anche dai vasa recta. Questo sistema permette al rene di adattare l'escrezione di soluti e acqua alle diverse necessità dell'organismo. Il gradiente osmotico creato è fondamentale per il riassorbimento finale di acqua. IL NEFRONE DISTALE: RIASSORBIMENTO FACOLTATIVO E REGOLAZIONE ORMONALE Il nefrone distale, composto dal tubulo distale e dal dotto collettore, svolge un ruolo chiave nel riassorbimento facoltativo di acqua ed elettroliti, dipendente dall'azione di diversi ormoni. Introduzione al Riassorbimento Facoltativo Tubulo Distale e Dotto Collettore: Questi segmenti del nefrone sono responsabili del riassorbimento facoltativo, che si differenzia dal riassorbimento obbligatorio del tubulo prossimale per la sua regolazione ormonale. Oormoni Chiave: Il riassorbimento nel nefrone distale è modulato da: ADH (Ormone Antidiuretico): Regola il riassorbimento di acqua nel dotto collettore. Aldosterone: Regola il riassorbimento di sodio (Na+) e la secrezione di potassio (K+), oltre che la secrezione di cloro (Cl-). Oormoni Regolatori della Calcemia: (ad esempio, il Paratormone) Modulano il riassorbimento di calcio (Ca2+), fosfato e magnesio. Percentuali di Riassorbimento Facoltativo: Le percentuali di riassorbimento facoltativo variano, con il dotto collettore che ha un'elevata capacità di assorbire acqua e il tubulo distale che svolge un ruolo nel riassorbimento di soluti. Meccanismi di Trasporto nel Tubulo Distale ATPasi Sodio/Potassio: Questa pompa sulla membrana basolaterale mantiene il gradiente ionico,  fondamentale per il trasporto di altri soluti. Canali ENaC: Il riassorbimento di sodio avviene principalmente attraverso canali epiteliali del sodio (ENaC), mediante diffusione passiva. Canali del Calcio: Canali specifici permettono il riassorbimento di calcio. Cotrasportatore Sodio-Cloruro (NCC): Il sodio e il cloro vengono riassorbiti insieme tramite cotrasporto. Secrezione di Ioni H+: Nella parte distale del tubulo, gli ioni idrogeno (H+) vengono secreti con trasporto attivo primario, a causa del loro elevato gradiente di concentrazione. Trasporto di Soluti nell'Interstizio: I soluti riassorbiti passano nell'interstizio attraverso vari trasportatori, come lo scambiatore sodio/calcio e un trasporto attivo primario per il calcio. Acquaporine nel Dotto Collettore: Il riassorbimento di acqua è determinato dalla presenza e dal numero di acquaporine nelle membrane cellulari. Azione dell'Aldosterone Ormone Steroideo: L'aldosterone è un ormone steroideo che agisce principalmente a livello genomico, modificando l'espressione genica e, di conseguenza, la sintesi proteica, ma si è visto avere anche un'azione non genomica. Effetti dell'Aldosterone: Aumento dell'attività dell'ATPasi sodio/potassio nella membrana basolaterale. Aumento del riassorbimento di sodio attraverso i canali ENaC. Aumento della secrezione di potassio attraverso i canali del potassio. Stimoli per la Secrezione di Aldosterone: Angiotensina II (legato alla volemia e alla pressione). ACTH (stimolo aspecifico). Iposodiemia (bassa concentrazione di sodio). Iperpotassiemia (alta concentrazione di potassio). Stimoli che partono dall'ipotalamo (emozioni e attività cognitive).  Controllo a Feedback: La secrezione di aldosterone è inibita dall'aumento della sua concentrazione plasmatica tramite l'inibizione della secrezione di CRH e ACTH. Riassorbimento di Sodio, Cloro e Calcio nel Tubulo Distale Sodio: La maggior parte del sodio viene riassorbita attraverso i canali ENaC e il cotrasportatore sodio-cloruro (NCC). I diuretici, come le tiazidi (inibiscono NCC) e l'amiloride (inibisce ENaC), agiscono bloccando questi trasportatori, aumentando la diuresi. Cloro: Il cloro viene riassorbito per via paracellulare (guidato dal gradiente elettrico creato dal sodio) e transcellulare (attraverso trasportatori e canali specifici). In particolare, nella parte terminale del tubulo distale, il cloro viene scambiato con il bicarbonato. Calcio: Il calcio viene riassorbito per via paracellulare e transcellulare, regolato dal Paratormone. L'inibizione del cotrasportatore di sodio-cloro (NCC) aumenta il riassorbimento di calcio, perché riduce la concentrazione di sodio intracellulare, che attiva maggiormente lo scambiatore sodio/calcio. Secrezione di Potassio nel Tubulo Distale Canali ROMK e Maxi-K: Il potassio viene secreto attraverso questi canali, con un meccanismo regolato dall'aldosterone. Cotrasportatore K+/Cl-: Il potassio è presente anche dal lato che si affaccia sul lume, e un cotrasportatore lo trasporta nella cellula. Bilancio della Secrezione: Nonostante il potassio sia riassorbito in precedenza nell'ansa di Henle, nel tubulo distale viene secreto in quantità tale da rendere la concentrazione urinaria di potassio superiore a quella plasmatica. Ruolo dell'Aldosterone: L'aumento della concentrazione plasmatica di potassio stimola la secrezione di aldosterone, che a sua volta aumenta la secrezione di potassio, garantendo la  potassiemia nei range di normalità, anche con un'aumentata assunzione. Fattori che Modificano il Riassorbimento e la Secrezione Diuretici dell'Ansa: L'inibizione del cotrasporto NKCC (sodio-potassio-cloro) nell'ansa di Henle aumenta la diuresi, ma comporta anche un aumento del carico di sodio e cloro che arriva alla macula densa, stimolando il rilascio di renina e la vasocostrizione dell'arteriola afferente. Effetto dell'ADH sul Tubulo Distale: L'esposizione prolungata a livelli elevati di sodio, cloro e potassio stimola l'espressione e l'attività dei trasportatori, in particolare dell'NKCC, causando l'ipertrofia delle cellule del tubulo distale. Stimoli per il Riassorbimento di Sodio e Acqua: L'angiotensina II e le prostaglandine aumentano il riassorbimento sia di sodio che di acqua, attraverso l'azione di aldosterone (ENaC) e ADH (acquaporine). Fattori Inibitori: Fattori come noradrenalina, adenosina, bradichinina, endotelina e ATP inibiscono l'espressione di ENaC e acquaporine, riducendo il riassorbimento di sodio e acqua. Regolazione Differenziale di Soluti e Acqua Aggiunta di Soluzione Ipotonica: La somministrazione di acqua ipotonica causa una diminuzione dell'osmolarità plasmatica, inibendo la secrezione di ADH (e non aldosterone come detto nella trascrizione, errore che si corregge in seguito). Questo causa un aumento della diuresi. La diluizione di sodio e potassio (soprattutto il sodio) stimola la secrezione di aldosterone, che promuove il riassorbimento di sodio senza l'assorbimento di acqua. Questo permette di eliminare l'eccesso di acqua e allo stesso tempo ripristinare l'osmolarità. Regolazione Indipendente: Il rene è in grado di regolare separatamente il riassorbimento di soluti e acqua per rispondere a diverse perturbazioni del volume dei liquidi corporei. In sintesi, il nefrone distale svolge un ruolo cruciale nel controllo dell'equilibrio idro-elettrolitico, grazie a meccanismi di trasporto finemente regolati da ormoni e da meccanismi di feedback, che permettono di adattare l'escrezione renale alle esigenze dell'organismo. LIQUIDI CORPOREI, EQUILIBRIO OSMOTICO E REGOLAZIONE RENALE Questa lezione approfondisce la complessa interazione tra i liquidi corporei, l'equilibrio osmotico e i meccanismi di controllo renale, fondamentale per mantenere l'omeostasi. Principi Fondamentali: 1. Equilibrio Osmotico Come Priorità: In seguito ad una perturbazione, la prima cosa che cambia è l'equilibrio osmotico tra i compartimenti corporei. Solo successivamente i sistemi di controllo entrano in azione per ripristinare i volumi e l'osmolarità. 2. Compartimenti dei Liquidi: I liquidi corporei sono suddivisi in acqua intracellulare (all'interno delle cellule) e acqua extracellulare (plasma e liquido interstiziale). Il volume dei liquidi è rappresentabile come l'area di un rettangolo, con le ordinate corrispondenti all'osmolarità. Effetti dell'Aggiunta di Soluzioni con Diverse Tonicità  1. Soluzione Ipotonica (es: acqua pura): Distribuzione: L'acqua si distribuisce in tutti i compartimenti, aumentando il volume sia dell'acqua intracellulare che extracellulare, anche se principalmente in quella intracellulare (per osmosi). Osmolarità: L'osmolarità diminuisce in entrambi i compartimenti. Risposta Ormonale: L'aumento della volemia e la diminuzione dell'osmolarità inibiscono la secrezione di ADH. La riduzione di angiotensina II e quindi dell'aldosterone, è causata dall'aumento della volemia. 2. Soluzione Isotonica (es: soluzione fisiologica): Distribuzione: L'acqua rimane nel compartimento extracellulare poiché le membrane cellulari sono impermeabili al sodio e al cloro. Osmolarità: L'osmolarità non cambia. Risposta Ormonale: L'aumento della volemia inibisce la secrezione di ADH, e la secrezione di aldosterone è inibita per la riduzione dell'angiotensina II e della concentrazione di potassio plasmatico. 3. Soluzione Ipertonica (es: soluzione concentrata di NaCl): Distribuzione: L'acqua si sposta dalle cellule al liquido extracellulare, causando disidratazione cellulare. Il volume del compartimento extracellulare aumenta. Osmolarità: L'osmolarità aumenta in entrambi i compartimenti. Risposta Ormonale: L'aumento di osmolarità stimola la secrezione di ADH, con conseguente ritenzione di acqua per diluire la soluzione ipertonica. La secrezione di aldosterone viene inibita dall'aumento della volemia e dall'aumento di concentrazione di sodio. Ingestione di Sale (NaCl) Effetto Iniziale: L'aumento di sale causa un aumento dell'osmolarità extracellulare senza un  cambiamento immediato del volume. Risposta: L'aumento dell'osmolarità stimola la secrezione di ADH e la sensazione di sete. Effetto Combinato: L'assunzione di liquidi e la ritenzione idrica causata da ADH portano ad un aumento del volume extracellulare che ripristina la normale osmolarità. Ritorno all'Omeostasi: L'aumento della volemia innesca dei meccanismi per ripristinare la volemia, come l'inibizione della secrezione di renina e di ADH e l'eliminazione di sodio attraverso il rene, fino a quando si torna alle condizioni fisiologiche. Riassorbimento di Calcio nel Nefrone Distale Trasportatori di Calcio: Il calcio viene riassorbito attraverso vari trasportatori sia nella membrana luminale che in quella basolaterale. Percentuale di Riassorbimento: Nel tubulo distale viene riassorbito il 2% del calcio filtrato, in modo che solo lo 0.3-0.5% venga escreto con l'urina. Il riassorbimento può aumentare sotto l'influenza di ormoni ipercalcemizzanti. Nefrone Distale e Regolazione del pH Riassorbimento di Bicarbonato (HCO3-): Nel tubulo distale, viene riassorbito un ulteriore 5% di bicarbonato, azzerando la concentrazione di HCO3- nel lume. Secrezione di H+: Gli ioni idrogeno (H+) vengono secreti attivamente, in particolare quando aumenta la concentrazione extracellulare di H+. Tamponamento con Fosfato (HPO42-) Parte degli H+ secreti si legano al fosfato nel lume, contribuendo all'acidità urinaria. Tamponamento con Ammoniaca (NH3): La maggior parte degli H+ secreti si legano all'ammoniaca (NH3) formando ione ammonio (NH4+), il cui ciclo è maggiormente attivo in condizioni di acidosi.  Cellule Intercalate: Tipo A: Secreta H+ nel lume e riassorbe K+ ed HCO3-, intervenendo in condizioni di acidosi. Tipo B: Secreta HCO3- nel lume e riassorbe H+, intervenendo in condizioni di alcalosi. Limitazioni della Secrezione Acida pH Urinario Minimo: Il pH urinario può raggiungere un minimo di 4.5, che corrisponde a una concentrazione di H+ 1000 volte superiore a quella plasmatica. Limite del Trasporto Attivo: Il trasporto attivo di H+ ha un limite, rendendo impossibile il raggiungimento di valori di pH urinario inferiori a 4.5. Diffusione Retrograda: A pH inferiori a 4.5, gli ioni H+ iniziano a retro-diffondere attraverso le giunzioni cellulari. Escrezione Acida Giornaliera Escrezione di H+: In condizioni normali, è necessario eliminare circa 50 mEq di H+ al giorno. Necessità di Tamponamento: L'eliminazione di ioni H+ liberi richiederebbe una produzione di 1667 litri di urina al giorno, rendendo indispensabile il loro tamponamento, principalmente con ammonio e fosfato. In sintesi, la complessa interazione tra i liquidi corporei, l'equilibrio osmotico e il sistema renale permette all'organismo di adattarsi a una vasta gamma di perturbazioni. Il nefrone distale è cruciale per la regolazione fine del riassorbimento di acqua e soluti, compreso il mantenimento dell'equilibrio acido- base. IL DOTTO COLLETTORE: RIASSORBIMENTO FACOLTATIVO DI ACQUA E CONCENTRAZIONE URINARIA Questa lezione si concentra sul dotto collettore, l'ultimo segmento del nefrone, dove avviene il riassorbimento facoltativo di acqua sotto il controllo dell'ADH e la concentrazione dell'urina. Composizione del Fluido nel Dotto Collettore Variazioni di Concentrazione: Prima di arrivare nel dotto collettore, il fluido ha subito variazioni nella concentrazione di potassio (K+), che è aumentata, di sodio (Na+), che è leggermente diminuita, e di cloro (Cl-), che è leggermente aumentata rispetto al plasma. Si nota anche un'alta concentrazione di sostanze come l'acido para-amminoippurico. Peptidi Natriuretici Azione Antagonista: I peptidi natriuretici contrastano l'azione dell'ADH e dell'aldosterone, diminuendo il riassorbimento di sodio e acqua. Meccanismi d'Azione: Inibizione della secrezione di ADH e aldosterone. Antagonismo dell'effetto dell'aldosterone nel tubulo distale. Inibizione della produzione di renina. Blocco diretto dei canali ENaC e della pompa Na+/K+ nel tubulo distale. Riassorbimento Facoltativo dell'Acqua nel Dotto Collettore Ruolo dell'ADH: L'ormone antidiuretico (ADH) è il principale regolatore del riassorbimento di acqua nel dotto collettore. Stimolo per la Secrezione di ADH: Aumento dell'Osmolarità Plasmatica: L'aumento dell'osmolarità causa una riduzione di volume dei neuroni ipotalamici che secernono ADH e stimola la sintesi e il rilascio di ADH. Al contrario, una diminuzione dell'osmolarità fa aumentare di volume i neuroni, e inibisce la secrezione di ADH. Riduzione della Volemia: Una riduzione della volemia stimola la secrezione di ADH sia per via ormonale, aumentando la concentrazione di Angiotensina II, che per via riflessa tramite i recettori di volume atriali che diminuiscono il rilascio di peptide natriuretico. Recettori di Volume Atriale: Questi recettori rispondono alle variazioni del volume atriale: l'aumento del volume inibisce la secrezione di ADH, mentre la sua riduzione la promuove. Importanza dell'Osmolarità: Lo stimolo dell'osmolarità è più potente di quello della volemia per quanto riguarda la secrezione di ADH. Ambiente Iperosmotico della Midollare: I dotti collettori scorrono in un ambiente interstiziale iperosmotico, mantenuto dall'attività dell'ansa di Henle. Gradiente Osmotico: L'iperosmolarità dell'interstizio promuove il riassorbimento di acqua nel dotto collettore, proporzionale alla permeabilità della parete del dotto, a sua volta dipendente dalla concentrazione di ADH. Acquaporine: L'ADH agisce su recettori di membrana, portando all'inserimento di acquaporine sia nella membrana apicale che in quella basolaterale delle cellule del dotto collettore, consentendo il passaggio dell'acqua. Assenza di ADH: Senza ADH, il dotto collettore rimane impermeabile all'acqua, portando alla produzione di urina ipotonica. Riassorbimento di Urea nel Dotto Collettore Permeabilità all'Urea: Nell'ultima parte del dotto collettore, la permeabilità all'urea è massima.  Trasporto Passivo: L'urea diffonde passivamente verso l'interstizio. Trasportatori: L'attività di questi trasportatori sembra essere aumentata dall'ADH. Gradiente Osmotico: L'aumento della concentrazione di urea nel fluido del dotto collettore, dovuto al riassorbimento di acqua, contribuisce a mantenere il gradiente osmotico nella midollare. Clearance dell'Urea: La clearance dell'urea dipende dal flusso urinario, che diminuisce quando c'è ADH. Questo perché un flusso più lento permette una maggiore diffusione dell'urea. Relazione tra Lunghezza dell'Ansa di Henle e Riassorbimento di Acqua Effetto di Moltiplicazione: Anse di Henle più lunghe determinano un maggiore riassorbimento di acqua in presenza di ADH, creando un gradiente osmotico maggiore nella midollare. Esempi Animali: Gli animali che vivono in ambienti aridi, come il topolino del deserto, hanno anse di Henle molto lunghe, che gli permettono di concentrare l'urina fino a 9000 mOsm/L. Invece, animali che vivono a stretto contatto con l'acqua, come il castoro, hanno anse di Henle corte e un'osmolarità midollare massima più bassa. Osmolarità Lungo il Nefrone e Influenza dell'ADH Andamento dell'Osmolarità: L'osmolarità del fluido aumenta progressivamente lungo il nefrone, con un aumento significativo nel dotto collettore a causa del riassorbimento di acqua. Ruolo dell'ADH: In assenza di ADH, l'urina rimane ipotonica con un volume di circa 20 ml/min. Con secrezione massimale di ADH il volume dell'urina si riduce fino a 0,2 ml/min e l'osmolarità è molto maggiore. Volume Minimo Urinario Soluti Escreti: Una quantità minima di soluti deve essere eliminata ogni giorno, derivante da scorie metaboliche e dall'eccesso di soluti introdotti con la dieta. Acqua Legata ai Soluti: Questi soluti trattengono una quantità minima di acqua, definendo un volume urinario minimo. Calcolo del Volume Urinario: Il volume urinario minimo (Vu) è dato dalla somma dell'acqua in eccesso (Vecc) e dell'acqua legata ai soluti (Vosm). Vu = Vecc + Vosm Osmolarità Urinaria: L'osmolarità urinaria (Uosm) è data dal rapporto tra il carico di soluti escreti (Qe) e il volume urinario (Vu): Uosm = Qe / Vu Carico Osmotico Giornaliero: Il carico osmotico giornaliero di soluti da eliminare è circa 600-1000 mOsm/die, con una stima di 5 mOsm per grammo di proteine. Carico Idrico Giornaliero: Il carico idrico giornaliero da eliminare per via renale per manette il bilancio idrico è di 1-1.5 L/die. Esempio: Un carico di soluti di 1000 mOsm/die e un volume urinario di 1.5 L corrispondono ad un'osmolarità urinaria di 666 mOsm/L. Variazione dell'Osmolarità Urinaria Osmolarità e Volume Urinario: L'osmolarità delle urine può variare in base al volume urinario, dato un certo carico di soluti da eliminare. Osmolarità Massima: In condizioni di antidiuresi massimale (massima secrezione di ADH), l'osmolarità urinaria può raggiungere i 1200 mOsm/L. Osmolarità Minima: In condizioni di diuresi massimale, l'osmolarità urinaria può scendere fino a 50 mOsm/L. In sintesi, il dotto collettore è fondamentale per il riassorbimento facoltativo di acqua e per la regolazione della concentrazione urinaria. L'ADH e l'ambiente iperosmotico della midollare sono i fattori chiave che permettono al rene di adattare l'escrezione di acqua alle esigenze dell'organismo, mentre la permeabilità all'urea consente di mantenere l'osmolarità della midollare. Il volume urinario è vincolato dalla necessità di eliminare un carico giornaliero minimo di soluti.