Clase 2 Fisiopatología de la Isquemia. Reperfusión Miocardiaca PDF

CURSO SUPERIOR DE CARDIOLOGÍA MÓDULO 3 | FISIOPATOLOGÍA CARDIOVASCULAR. CORAZÓN. RIÑÓN CLASE 2: FISIOPATOLOGÍA DE LA ISQUEMIA. REPERFUSIÓN MIOCÁRDICA ÍNDICE Introducción 1 Objetivos 1...

CURSO SUPERIOR DE CARDIOLOGÍA MÓDULO 3 | FISIOPATOLOGÍA CARDIOVASCULAR. CORAZÓN. RIÑÓN CLASE 2: FISIOPATOLOGÍA DE LA ISQUEMIA. REPERFUSIÓN MIOCÁRDICA ÍNDICE Introducción 1 Objetivos 1 Daño por isquemia 1 Hipoxia 2 Daño por reperfusión 3 Concentración intracelular de sodio 5 Miocardio atontado 7 Atontamiento crónico o miocardio hibernado 9 Conclusiones 12 Bibliografía 13 CLASE 2 | FISIOPATOLOGÍA CARDIOVASCULAR. CORAZÓN. RIÑÓN  INTRODUCCIÓN La mortalidad por infarto agudo de miocardio ha disminuido en las últimas dos o tres décadas en el mundo occidental, en gran medida debido a una mejor terapia intervencionista y farmacológica (estatinas, antagonistas de receptor AT1, fármacos antiplaquetarios, etc.). Sin embargo, la cardiopatía isquémica continúa siendo la principal causa de morbimortalidad en el mundo. Se sabe que la supervivencia de las células isquémicas depende de diversos factores, entre ellos la duración del período de isquemia al que han estado sometidas. Este conocimiento ha hecho que se invierta un gran esfuerzo en disminuir el tiempo que se tarda desde que un paciente siente un dolor torácico hasta que se alcanza la reperfusión terapéutica. Sin embargo, cada vez es más costoso y difícil conseguir una reducción adicional de este intervalo y, a pesar de las mejoras en los procedimientos de revascularización coronaria (que permiten una recanalización más efectiva, rápida, completa y permanente), la gran mayoría de los pacientes con síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST continúan presentando necrosis miocárdicas más o menos extensas. La terapia de reperfusión, ya sea con trombólisis o por procedimientos invasivos, no garantiza que las células isquémicas sobrevivan, y numerosos estudios han demostrado que, aunque la revascularización es la única alternativa posible para rescatar las células isquémicas de una muerte segura, una parte de la muerte celular ocurre por la propia restauración del flujo (lo que se denomina «daño por reperfusión»). De esta manera, se han desarrollado diversas estrategias para reducir las consecuencias de dicho fenómeno. OBJETIVOS La lectura de este material teórico le permitirá alcanzar los siguientes objetivos: Definir la isquemia y la terapia por reperfusión. Conocer los daños por reperfusión. Diferenciar miocardio atontado y miocardio hibernado. DAÑO POR ISQUEMIA Desde un punto de vista conceptual, no es tan fácil definir el concepto de isquemia miocárdica. En la mayoría de los libros de texto actuales de Fisiología, Medicina interna o Cardiología, la isquemia miocárdica se define como un desequilibrio entre el suministro de oxígeno (O2) y los nutrientes y la demanda (en gran medida de la función contráctil). Si bien esta es una definición intuitiva y persuasiva, hay una serie de problemas conceptuales y fácticos con ella. Históricamente, el término «isquemia» (ίσχαιμία, ‘retención de sangre’) se remonta a Rudolph Virchow, quien en 1858 lo acuñó para caracterizar la perfusión reducida de un órgano o tejido con sus consecuencias. Muchos investigadores a lo largo del tiempo han planteado diferentes conceptos de isquemia. CLASE 2 | FISIOPATOLOGÍA CARDIOVASCULAR. CORAZÓN. RIÑÓN 1  Una concepción más incluyente es la que plantea Gerd Heusch en 2019, en la que define a la isquemia miocárdica como «cualquier reducción en el flujo sanguíneo que tenga consecuencias funcionales o metabólicas en el miocardio afectado». Hipoxia La reducción del flujo sanguíneo en el miocardio desencadena el fenómeno de hipoxia. La hipoxia es la disminución de los niveles de O2 dentro de las células y los tejidos. Los miocardiocitos utilizan O2 como sustrato para la producción de energía química (ATP). Los electrones transferidos a través de la cadena respiratoria mitocondrial finalmente reaccionan con O2 para formar H2O, un proceso que es catalizado por el complejo enzimático citocromo C-oxidasa (complejo IV). Sin embargo, una fracción de electrones escapa de la cadena respiratoria y se combina prematuramente con O2, lo que deriva en la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) (figuras 1 y 2). Aumentos o disminuciones agudas en la concentración celular de O2 dan como resultado la generación de ROS que puede ser tóxico para el metabolismo celular. Este fenómeno implica que la función eficiente de la cadena respiratoria ocurre dentro de un intervalo estrecho de concentraciones de O2. Para responder a la disminución de los niveles de O2, los miocardiocitos isquémicos utilizan vías alternativas para generar ATP. A medida que los suministros de fosfatos de alta energía se agotan rápidamente, la glucólisis anaeróbica se convierte en la fuente principal de ATP y da como resultado una rápida acumulación de lactato en el miocardio isquémico. Figura 1. Evidencia temprana de lesión irreversible de miocardiocitos en el miocardio isquémico. CLASE 2 | FISIOPATOLOGÍA CARDIOVASCULAR. CORAZÓN. RIÑÓN 2  A medida que disminuyen los niveles de ATP en el corazón isquémico, los miocardiocitos susceptibles en el subendocardio ya no pueden mantener su integridad estructural y exhiben cambios ultraestructurales que sugieren una lesión irreversible, como la interrupción sarcolémica y la presencia de densidades amorfas mitocondriales. En ausencia de perfusión, no se puede suministrar glucosa a los miocardiocitos; por tanto, el sustrato principal para la glucólisis en el corazón isquémico deriva de las reservas de glucógeno intracelular. La glucólisis anaeróbica no puede reemplazar la capacidad de fosforilación oxidativa y, como resultado, el ATP se consume mucho más rápido de lo que se produce. La acidosis intracelular se desarrolla progresivamente debido a la acumulación de lactato e inhibe muchas de las enzimas de la vía glucolítica; así, después de 15-20 minutos de isquemia, la tasa de glucólisis anaeróbica disminuye notablemente. Por último, la glucólisis se detiene a pesar de la presencia de reservas de glucógeno en los miocardiocitos. La marcada reducción en los niveles de ATP en el miocardio isquémico se asocia con el desarrollo de cambios irreversibles de miocardiocitos que llevan a la muerte celular. La mayoría de los miocardiocitos en la región infartada mueren dentro de las primeras 24 horas después de la oclusión coronaria. En momentos posteriores, la activación de las vías proinflamatorias en la región infartada y el estrés biomecánico pueden inducir una segunda ola de muerte, mucho menos intensa que la pérdida isquémica aguda de miocardiocitos. Figura 2. Fármacos que disminuyen e incrementan el aporte de O2. DAÑO POR REPERFUSIÓN La manera más eficiente de reducir el daño por isquemia miocárdica es la inmediata reperfusión del tejido. Sin embargo, como ha sido mencionado, la reperfusión desencadena daño celular. El concepto de lesión por reperfusión como mediador de muerte de miocardiocitos es distinto de la lesión isquémica y ha sido objeto de muchos debates. Algunos investigadores han sugerido que la reperfusión solo exacerba la lesión celular que se sostuvo durante el período isquémico. La incertidumbre se relaciona con la incapacidad de evaluar con precisión el progreso de la necrosis durante la transición de la isquemia miocárdica a la reperfusión. Los estudios experimentales han establecido que la reperfusión del miocardio isquémico genera estrés oxidativo, que en sí mismo puede mediar la lesión del miocardio. El estrés oxidativo durante la reperfusión miocárdica también reduce la biodisponibilidad de la molécula de señalización intracelular, el óxido nítrico, eliminando así sus efectos cardioprotectores. CLASE 2 | FISIOPATOLOGÍA CARDIOVASCULAR. CORAZÓN. RIÑÓN 3  Por otro lado, en el momento de la reperfusión, hay un aumento brusco en los niveles de calcio (Ca2+) intracelular, que es secundario al daño de la membrana sarcolemal y la disfunción del retículo sarcoplásmico inducida por el estrés oxidativo. Estas dos formas de lesión fatigan los mecanismos normales que regulan el Ca2+ en el miocardiocito. El resultado es una sobrecarga de Ca2+ intracelular y mitocondrial, y este exceso de Ca2+ causa hipercontractura de las células del corazón y la apertura del poro de transición mitocondrial que se encuentra en la membrana mitocondrial interna y, al abrirse, colapsa el potencial de la membrana y desacopla la fosforilación oxidativa, lo que lleva al agotamiento del ATP y la muerte celular. El poro de transición mitocondrial es un determinante crítico en el desarrallo de la lesión por reperfusión y, como tal, es un objetivo importante que considerar para la cardioprotección. Por otra parte, durante la lesión por isquemia se liberan citocinas proinflamatorias que atraen neutrófilos durante las primeras 6 horas de reperfusión miocárdica y durante las siguientes 24 horas migran al tejido miocárdico. Este proceso es facilitado por las moléculas de adhesión celular. Los neutrófilos causan taponamiento vascular y liberan enzimas degradantes y especies reactivas de oxígeno, contribuyendo, de esta manera, al daño por reperfusión. Los estudios experimentales han demostrado reducciones en el tamaño del infarto de hasta un 50% con varias intervenciones que reducen la infiltración o acción de los neutrófilos. Sin embargo, los estudios clínicos correspondientes no han mostrado ningún efecto cardioprotector significativo de tales intervenciones. La visión tradicional sugiere que la muerte celular inducida por isquemia miocárdica ocurre a través de dos modos mecanicista y morfológicamente distintos: Apoptosis: proceso programado asociado con la contracción celular, fragmentación en cuerpos apoptóticos y eliminación por fagocitos profesionales. Necrosis: proceso pasivo no regulado caracterizado por tumefacción celular y pérdida de integridad de la membrana. La contribución relativa de la apoptosis y la necrosis en la muerte de los miocardiocitos sigue siendo poco definida. Se ha sugerido que, durante la isquemia, la mayoría de los miocardiocitos pueden sufrir necrosis, mientras que la reperfusión puede activar potentes vías proapoptóticas que llevan a una marcada acentuación de la muerte celular. La apoptosis en el corazón infartado parece estar mediada por la activación de vías intrínsecas que implican la señalización mitocondrial y las vías extrínsecas mediadas por la unión de los ligandos a los receptores de muerte de la superficie celular. La disfunción mitocondrial mediada por isquemia está implicada de manera crítica tanto en la necrosis como en la apoptosis de los miocardiocitos en el miocardio infartado. CLASE 2 | FISIOPATOLOGÍA CARDIOVASCULAR. CORAZÓN. RIÑÓN 4  El episodio crucial que activa la apoptosis de los miocardiocitos es la permeabilización de la membrana mitocondrial externa, un proceso que involucra interacciones entre los miembros de la familia de las proteínas Bcl-2. Desde una perspectiva estructural y funcional, las proteínas Bcl-2 se clasifican en tres grupos: Miembros antiapoptóticos Bcl-2, Bcl-Xl y Mcl-1 que estabilizan el poro. Miembros proapoptóticos que permeabilizan el poro, tales como la proteína X asociada a bcl-2 (Bax) y el antagonista homólogo de Bcl-2 (Bak). Proteínas proapoptóticas solo BH3 que pueden actuar como activadores de Bax. El papel de los miembros de Bcl-2 en la apoptosis de miocardiocitos después del infarto está bien documentado a través de enfoques de pérdida y ganancia de función. En estudios experimentales, se ha observado que la sobreexpresión de Bcl-2 específica de miocardiocitos atenúa la apoptosis de miocardiocitos y mejora la función cardíaca en un modelo de infarto reperfundido. Por otro lado, la deficiencia de Bax atenúa la disfunción y reduce la apoptosis de los miocardiocitos en corazones perfundidos aislados sometidos a isquemia y reperfusión. Sorprendentemente, un estudio que utilizó un modelo de infarto no reperfundido informó de que la ablación de Bax atenuó la disfunción e indujo una reducción marcada (50%) en el tamaño de la cicatriz 28 días después del episodio agudo. Hasta el momento, se han mencionado las consecuencias fisiopatológicas irreversibles que ocurren en el miocardio después de la isquemia. Sin embargo, es importante destacar que, si el período isquémico no es prolongado, se producen una serie de cambios en los miocardiocitos que se revierten después de la reperfusión. Estos fenómenos son denominados «atontamiento miocárdico» y «miocardio hibernado». Ambos comparten adaptaciones genéticas y en la expresión de proteínas que llevan a la supervivencia celular. Concentración intracelular de sodio Durante la isquemia miocárdica, se observa un aumento sostenido de la concentración intracelular de Na+ debido al fallo de la bomba Na+/K+ del sarcolema, que no puede operar por la reducción del ATP y del pH del citosol. El miocardiocito intenta reducir la sobrecarga de Na+ a través de la activación del intercambiador de membrana Na+/Ca2+ en su modo reverso. Él mismo extruye el Na+ intracelular e introduce Ca2+ al interior de las células. La reperfusión del tejido isquémico puede precipitar un empeoramiento abrupto del control catiónico, principalmente por la activación de mecanismos tendientes a corregir la acidosis intracelular. La restauración de flujo sanguíneo da lugar a la formación de un gradiente de pH entre las células y su entorno, causa de la activación de los mecanismos de corrección de la acidosis intracelular (principalmente, a través del intercambiador Na+/H + de la membrana plasmática y del cotransportador Na+/HCO3−). El intento por corregir la acidosis intracelular empeora aún más la sobrecarga citosólica de Na+ que, nuevamente, induce la activación del intercambiador Na+/Ca2+. La entrada de Ca2+ a través del modo inverso del intercambiador Na+/Ca2+ es poco relevante en condiciones fisiológicas en los miocitos humanos, pero puede ser deletérea cuando la célula se encuentra sobrecargada de Na+, llevando a una sobrecarga de este ion que pone en peligro la supervivencia de los miocardiocitos (figura 3). CLASE 2 | FISIOPATOLOGÍA CARDIOVASCULAR. CORAZÓN. RIÑÓN 5  Figura 3. Concentración intracelular de sodio. (ROS: reactive oxygen species) Además de los cambios iónicos que se producen en el citosol, la reactivación del metabolismo energético tiene consecuencias directas en la integridad y el funcionamiento de estructuras celulares vitales (citoesqueleto, orgánulos intracelulares y sarcolema). En primer lugar, la aparición de edema celular por efecto del lavado de los metabolitos que estaban acumulados en el espacio extracelular crea un gradiente osmótico transarcolémico y favorece la entrada de agua al interior de las células. El aumento de volumen en células que tienen el citoesqueleto y la membrana celular fragilizados favorece la pérdida de la integridad celular. En segundo lugar, el desarrollo de fragilidad mecánica durante la isquemia puede reducir significativamente la resistencia de las células al propio estrés mecánico impuesto por la reperfusión. Los mecanismos que conducen a la fragilización de las estructuras celulares no son bien conocidos, pero se ha descrito que la activación de las calpaínas puede dar lugar a una proteólisis de estructuras del citoesqueleto subsarcolémico. Las calpaínas son enzimas con capacidad de degradar proteínas; son activadas por el Ca2+ y por la acidosis. Las calpaínas desempeñan un papel importante en la muerte de los miocardiocitos durante la reperfusión, debido a la sobrecarga de Ca2+ y a la normalización del pH que ocurre en los primeros minutos del restablecimiento del flujo. Las calpaínas degradan, entre otros sustratos, a la anquirina, una proteína que participa en el anclaje de la bomba Na+/K+ ATPasa de la membrana al citoesqueleto subsarcolemal. Esto es causa importante de disfunción de la bomba de Na+ durante la reperfusión. CLASE 2 | FISIOPATOLOGÍA CARDIOVASCULAR. CORAZÓN. RIÑÓN 6  La degradación de estas proteínas ancladas a la membrana inducen fragilidad de esta. Además, la mayor carga de Ca2+ lleva a la hipercontractura, aunque no suele causar rotura del sarcolema en miocitos aislados, pero sí en las células intactas que forman parte del tejido miocárdico. Esta diferencia en la respuesta al estrés mecánico impuesto por la hiperactivación contráctil puede tener varias explicaciones. Una de ellas es que la ausencia de edema osmótico en los miocitos aislados reoxigenados reduce la tensión mecánica del sarcolema secundaria al desarrollo de hipercontractura (figura 4). Figura 4. Reperfusión. (SR: síndrome de reperfusión) Miocardio atontado Heyndrickx y cols. fueron los primeros en demostrar que, cuando un episodio de 5 o 15 minutos de isquemia es seguido por reperfusión, el estado contráctil permanece deprimido por un cierto tiempo. Esta depresión del estado contráctil requiere alrededor de 6 horas de reperfusión para recuperarse totalmente después de 5 minutos de isquemia, y necesita 24 horas para recuperarse de un período de 15 minutos de isquemia (figura 5). Este fenómeno, denominado «miocardio atontado», se define como una disfunción ventricular postisquémica prolongada y completamente reversible. CLASE 2 | FISIOPATOLOGÍA CARDIOVASCULAR. CORAZÓN. RIÑÓN 7  Figura 5. Recuperación de segmentos discinéticos. Es importante mencionar que esta disfunción ventricular persiste a pesar de la normalización del flujo sanguíneo coronario. El miocardio atontado fue descrito inicialmente en modelos animales, pero se sabe que está presente en diferentes condiciones clínico-quirúrgicas, como el ejercicio en presencia de estenosis coronaria o en una isquemia global en una cirugía de revascularización miocárdica o reemplazo valvular. Una característica importante de esta entidad es que no hay alteraciones electrocardiográficas ni alteraciones en el flujo en el área atontada, lo que sugiere que existe una pérdida del equilibrio flujo-función. Como se ha mencionado, el miocardio atontado puede ocurrir también en pacientes sometidos a angioplastia, durante los episodios isquémicos intermitentes inducidos por la insuflación del balón. Sin embargo, el grado de lesión reversible obtenido a partir de la angioplastia no es prolongado y solo dura minutos u horas, a diferencia de las otras causas de atontamiento mencionadas que inducen una lesión reversible más prolongada (días o semanas). Por último, una causa frecuente de atontamiento miocárdico es la reperfusión con trombolíticos que sigue a un infarto de miocardio. Debido a que se han utilizado diferentes modelos experimentales y especies animales para estudiar el miocardio atontado, su patogénesis no es del todo conocida. Sin embargo, se consideran dos hipótesis como las más concluyentes: Radicales libres: se postula que el atontamiento cardíaco es causado por especies reactivas del oxígeno, que incluyen al anión superóxido, el peróxido de hidrógeno y el radical hidroxilo. Calcio: el miocardio atontado es la consecuencia de una alteración de la homeostasis del calcio intracelular e implica que una sobrecarga transitoria de calcio ocurre durante la fase temprana de la reperfusión, que contribuye a la patogénesis del miocardio atontado. CLASE 2 | FISIOPATOLOGÍA CARDIOVASCULAR. CORAZÓN. RIÑÓN 8  En los miocardiocitos de un corazón atontado, tanto los movimientos del calcio como la corriente de calcio a través de los canales tipo L están disminuidas, lo que indica que los mecanismos de disfunción contráctil incluyen una alteración en los movimientos de este ion. La relajación miocárdica en el atontamiento tiene un comportamiento diferente de acuerdo con la especie estudiada. Así, la relajación está acelerada en los miocitos atontados de rata, pero se prolonga en los miocitos aislados de cerdo, lo que resulta compatible con lo observado in vivo en mamíferos, incluyendo estudios en humanos. Estas diferencias en la relajación podrían deberse a la fosforilación de la fosfolamban, que está reducida en el modelo de miocardio atontado en cerdos pequeños. Ante estos hallazgos, es importante destacar que existen diferencias importantes en el manejo del calcio dentro de los miocardiocitos entre mamíferos pequeños y grandes. Por ejemplo, en ratas y ratones, el 90% del calcio activador de la contracción proviene de depósitos intracelulares del retículo sarcoplásmico, mientras que en mamíferos grandes el calcio activador proviene del espacio extracelular y entra a las células a través de los canales de calcio tipo L; como resultado de esto, la estimulación eléctrica del músculo cardíaco en ratas disminuye la contractilidad y en cerdos aumenta. La segunda hipótesis para explicar los mecanismos del miocardio atontado involucra la participación de los radicales libres. Desde principios de la década de los ochenta, muchos estudios demostraron que las especies reactivas del oxígeno (ROS) causan atontamiento miocárdico en modelos experimentales de rata y mamíferos grandes. Se sabe que los radicales libres son producidos, principalmente, al inicio de la reperfusión en el animal consciente. El incremento de estas especies reactivas, la protección contra el miocardio atontado por antioxidantes y la disfunción contráctil inducida por exposición directa a los ROS ponen en evidencia su participación en el mecanismo fisiopatológico del atontamiento cardíaco. Un hecho interesante es la exacerbación del atontamiento cardíaco después de la denervación cardíaca; esto se debe a un aumento en la liberación de ROS y la formación de peroxinitritos a partir de la combinación de ROS y óxido nítrico. La liberación de ROS en esta condición es tan grave que lleva a daño irreversible del miocardio con la aparición de áreas de necrosis subendocárdica; por el contrario, el corazón que preserva su inervación se recupera normalmente. Aunque el origen exacto de los ROS durante el fenómeno de isquemia y reperfusión miocárdica y los mecanismos mediante los que los ROS causan disfunción contráctil son aún desconocidos, se han evaluado varias posibilidades. El mecanismo más probable, que incluso podría unir ambas hipótesis, es que los ROS modificarían el movimiento de calcio intracelular al alterar la bomba de calcio del retículo sarcoplásmico. Otros potenciales blancos para este tipo de alteración son el intercambiador Na+/Ca2+ y la bomba Na+/K+ ATPasa. Una desregulación de estas bombas aumentaría el transporte de calcio a través del sarolema y, junto con la actividad alterada del retículo sarcoplásmico, llevaría a la sobrecarga intracelular de este ion. Además, los ROS pueden afectar directamente la función ventricular en los miofilamentos. Atontamiento crónico o miocardio hibernado El miocardio hibernado representa una disfunción ventricular crónica en pacientes con enfermedad coronaria, que es progresivamente reversible después de la revascularización. CLASE 2 | FISIOPATOLOGÍA CARDIOVASCULAR. CORAZÓN. RIÑÓN 9  El término «hibernación» ha sido tomado de la zoología e implica una reducción adaptativa del gasto energético a través de la actividad reducida en una situación en la cual el suministro de energía es reducido. Es una condición en la cual un prolongado episodio de isquemia miocárdica lleva a un nuevo equilibrio de la relación flujo-función y en la que la necrosis miocárdica no está presente porque tanto la función como el metabolismo están reducidos a causa de una estenosis coronaria crónica. En la hibernación miocárdica, la reducción observada de la función contráctil no se considera como la consecuencia de un déficit energético sostenido, sino más bien como un suceso regulador que sirve para evitar un déficit energético y mantener la integridad y viabilidad del miocardio. En principio, la descripción de este fenómeno fue realizada apoyándose totalmente en observaciones clínicas, por la dificultad que existía para producir un modelo animal estable de hibernación que permitiera la distinción entre miocardio hibernado y atontado. La aparición posterior de modelos animales estables de hibernación posibilitó reproducir la situación observada en humanos y describir nuevos mecanismos fisiopatológicos para esta entidad. De esta manera, se observó que, cuando se realizan episodios de isquemia/reperfusión repetidos, el miocardio no puede mantener la relación flujo-función durante un período prolongado de tiempo y, de esta forma, comienza a aparecer un desequilibrio entre la demanda y el aporte de oxígeno, que no puede aumentar apropiadamente debido a la presencia de estenosis coronaria y a la limitada reserva vasodilatadora coronaria. Este desequilibrio progresivo es el resultado de la presencia de episodios repetitivos de isquemia y reperfusión que, a su vez, generan una disfunción ventricular isquémica seguida por episodios de atontamiento que en su evolución llevan a una depresión sostenida del estado contráctil (hipótesis del atontamiento repetitivo). La fisiopatología del miocardio hibernado depende en gran parte de los mecanismos que llevan a la disminución de la reserva vasodilatadora coronaria, que representa la diferencia entre el flujo coronario máximo logrado con la vasodilatación y el flujo coronario en reposo. En los pacientes con enfermedad coronaria, la reserva de flujo coronario disminuye en función de la estenosis, en una situación donde el único mecanismo posible para mantener el flujo coronario en reposo es la vasodilatación. De esta manera, cuando la estenosis coronaria se vuelve crítica, la reserva vasodilatadora se encuentra totalmente reclutada, y, por tanto, cualquier estímulo que aumente el consumo de oxígeno (como, por ejemplo, el ejercicio) inducirá isquemia (tabla 1). Estos breves pero repetidos episodios de isquemia, que pueden no ser sintomáticos, son seguidos por episodios de disfunción ventricular regional también transitoria, representando esto episodios claros de atontamiento de repetición. CLASE 2 | FISIOPATOLOGÍA CARDIOVASCULAR. CORAZÓN. RIÑÓN 10  Tabla 1. Atontamiento miocárdico. Histopatológicamente, hay pérdida de proteínas contráctiles, y se observan zonas perinucleares ricas de glucógeno, numerosas mitocondrias pequeñas y pérdida de retículo sarcoplásmico. Hay también pérdida de conexina-43 y sobreexpresión de desmina, tubulina y vinculina, indicando «desdiferenciación» (es decir, vuelta al fenotipo embrional). Por otro lado, otros estudios que involucran biopsias humanas han mostrado una regulación creciente de proteínas proapoptóticas que llevan al incremento de la muerte celular y la fibrosis. La heterogeneidad de los estudios es probablemente dada por la diferencia de la duración de la isquemia en diversas poblaciones de pacientes. La matriz extracelular se caracteriza por un incremento de colágeno tipo I, III y depósitos de fibronectina. Algunos estudios han mostrado que la mejoría después de la revascularización fue mayor en áreas donde los capilares estaban intactos y menor en los lugares donde existía fibrosis y disyunción de la arquitectura capilar. A nivel genético, varios estudios han demostrado que hay un mecanismo genómico endógeno de citoprotección que permite la supervivencia de las células miocárdicas en condiciones prolongadas de isquemia. La expresión de estos genes es mayor en el endocardio donde la reducción del flujo es más importante con respecto al epicardio (figura 6). Esta diferencia transmural en la expresión de genes indica que existe un gradiente en la respuesta que equilibra la reducción del flujo, lo que muestra que la respuesta nuclear no es un fenómeno «todo a nada», sino que es proporcional al estímulo inicial. CLASE 2 | FISIOPATOLOGÍA CARDIOVASCULAR. CORAZÓN. RIÑÓN 11  Figura 6. Mecanismo genómico endógeno de citoprotección. Se observa la hipótesis de protección celular endógena en la que se propone que diferentes genes son activados en respuesta a una isquemia de corta duración (miocardio atontado) o una más prolongada (miocardio hibernado). CONCLUSIONES La cardiopatía isquémica es totalmente reconocida como la principal causa de morbimortalidad en el mundo. La terapia de reperfusión, ya sea con trombólisis o por procedimientos invasivos, no garantiza que las células isquémicas sobrevivan. Existen numerosos estudios que demuestran que una parte de la muerte celular ocurre por la propia restauración del flujo. Es importante destacar que, si el período isquémico no es prolongado, se producen una serie de cambios en los miocardiocitos que se revierten después de la reperfusión. Estos fenómenos son denominados «atontamiento miocárdico» y «miocardio hibernado». Estos fenómenos comparten adaptaciones genéticas y la expresión de proteínas que llevan a la supervivencia celular. A nivel genético, la expresión de estos genes es mayor en el endocardio, donde la reducción del flujo es más importante con respecto al epicardio. Esta diferencia transmural en la expresión de genes indica que existe un gradiente en la respuesta que equilibra la reducción del flujo. CLASE 2 | FISIOPATOLOGÍA CARDIOVASCULAR. CORAZÓN. RIÑÓN 12  BIBLIOGRAFÍA Brocheriou V, Hagege AA, Oubenaissa A, et al. Cardiac functional improvement by a human Bcl-2 transgene in a mouse model of ischemia/reperfusion injury. J Gene Med. 2000;2:326-33. Gelpi RJ, Donato M. Fisiopatología cardiovascular. Bases racionales para la fisioterapeuta. Corpus. 2010;5:79-86. Heusch G. Myocardial 1 ischemia – lack of coronary blood flow, myocardial oxygen supply-demand imbalance or what? Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2019;316(6):H1439-H1446. Heusch G, Schulz R, Rahimtoola SH. Myocardial hibernation: a delicate balance. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;288:H984-H999. 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