Infiammazione PDF - Lezione 6

Lezione 6 INFIAMMAZIONE REAZIONE DEI TESSUTI VASCOLARIZZATI AD UNO STIMOLO LESIVO CON L’OBIETTIVO DI RIMUOVERLO 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25  I SEGNI CARDINALI DELL’INFIAMMAZIONE CARATT...

Lezione 6 INFIAMMAZIONE REAZIONE DEI TESSUTI VASCOLARIZZATI AD UNO STIMOLO LESIVO CON L’OBIETTIVO DI RIMUOVERLO 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25  I SEGNI CARDINALI DELL’INFIAMMAZIONE CARATTERISTICHE MECCANISMO Iperemia in sede infiammatoria dovuta alla dilatazione Arrossamento (Rubor) vascolare L’aumento di flusso ematico genera un gradiente Calore (Calor) termico tra zone infiammate e quelle circostanti Accumulo di fluidi per aumentata permeabilità Tumefazione (Tumor) vascolare Stimolazione e/o modificazione sensibilità recettori Dolore (Dolor) esposti a mediatori flogistici e a pressione dei liquidi accumulati Alterazione delle funzioni fisiologiche a causa di tutti i Perdita funzione (Functio laesa) meccanismi precedenti 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25  PRINCIPALI STIMOLI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA Ø INFEZIONI Ø NECROSI TISSUTALE (ischemia, danno fisico o chimico) Ø CORPI ESTRANEI Ø LE REAZIONI IMMUNITARIE 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25 RECETTORI DI RICONOSCIMENTO DEI PATTERN (PRR) PAMP (Pathogen Associated Molecular Pattern) Si tratta di brevi sequenze conservate che caratterizzano le proteine prodotte dai patogeni e non dall’ospite. In genere sono contenute in struttture essenziali per la sopravvivenza o la patogenicità del microrganismo, non soggette a variabilità. DAMP (Damage Associated Molecular Pattern) Si tratta di sequenze che caratterizzano molecole rilasciate da cellule danneggiate o necrotiche 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25  L’INFLAMMASOMA Stimoli diversi (es. prodotti batterici, cristalli, ROS) possono indurre l’assemblaggio dell’Inflammasoma. Il complesso contenente NLRP-3 (recettore tipo NOD) e la Caspasi 1 attiva l’ IL1, che promuove il processo infiammatorio. Carmela De Marco a.a. 2024/25 07-11-24  IL PROCESSO DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA Agenti patogeni o prodotti del danno tessutale reclutano macrofagi e cellule dendritiche. Le cellule mediano l’eliminazione dei microrganismi e dei detriti cellulari. I mediatori chimici inducono le modificazioni vascolari e sostengono l’attivazione delle diverse popolazioni cellulari coinvolte. 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25  INFIAMMAZIONE Reazione complessa che si verifica nei tessuti in corrispondenza del microcircolo (capillari e venule post-capillari). 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25  RUOLO DEI VASI SANGUIGNI: normale regolazione Lo scambio di liquido fra letto vascolare ed interstizio è regolato dalla legge di Starling Legge di Starling: la quantità di liquido che filtra all’estremità arteriolare dei capillari equivale all’incirca a quella che viene riassorbita all’estremità venulare L’equilibrio è mantenuto da due forze opposte: - Pressione idrostatica intravasale che regola la fuoriuscita di liquidi dal letto vascolare - Pressione osmotica delle proteine plasmatiche (pressione oncotica) che favorisce l’entrata di liquido nel letto vascolare L’equilibrio tra queste due pressioni garantisce il riassorbimento di circa il 90% del liquido; il restante 10% viene drenato dal circolo linfatico. 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25  VASI SANGUIGNI: alterazioni del flusso e della permeabilità 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25 INFIAMMAZIONE ACUTA: le variazioni a livello del letto vascolare 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25  REAZIONI DEI VASI SANGUIGNI: alterazioni del flusso e della permeabilità Vasodilatazione: aumento del flusso sanguigno Aumentata permeabilità Stasi: rallentamento del flusso sangigno 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25  ALTERAZIONI DELLA PERMEABILITÀ: cause Contrazione delle cellule endoteliali: indotta da vari mediatori (es. bradichinina, leucotrieni, istamina, etc). E’ immediata e di breve durata Danno endoteliale: lesione diretta delle cellule endoteliali (es. necrosi, indotta da ustioni) 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25  RECLUTAMENTO DEI LEUCOCITI Ø ADESIONE Ø MIGRAZIONE Ø CHEMIOTASSI NEI VASI SANGUIGNI DEL MICROCIRCOLO IL FLUSSO ASSIALE DEI GLOBULI ROSSI (PIU (PIU’’ NUMEROSI) SPINGE I GLOBULI BIANCHI (PIU (PIU’’ GRANDI) AD URTARE CON LA PARETE DEI VASI. IN CONDIZIONI NORMALI I GLOBULI BIANCHI RIMBALZANO E NON ADERISCONO ALLA PARETE ENDOTELIALE. 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25  INFIAMMAZIONE: RECLUTAMENTO DEI NEUTROFILI ROTOLAMENTO e ADESIONE DIAPEDESI 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25 INFIAMMAZIONE: RECLUTAMENTO DEI NEUTROFILI 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25  sequenziale delle molecole di adesione ROTOLAMENTO ED ADESIONE DEI NEUTROFILI Rotolamento ! Adesione ! Migrazione SELECTINE (E&P) INTEGRINE & Ig-LIKE MOLECULES (ICAM, VCAM) 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25  CHEMIOTASSI I leucociti si muovono lungo un gradiente crescente di mediatori chimici, che includono citochine (es. IL8), proteine del complemento (es. C5a), e metaboliti dell’acido arachidonico (es. LTB4) Microscopia elettronica: la foto mostra la protrusione di un filopodio in un leucocita in 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25 movimento 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25 I NEUTROFILI CHE PER CHEMIOTASSI ARRIVANO NEL FOCOLAIO INFIAMMATORIO HANNO IL RUOLO DI FAGOCITARE I BATTERI, I DETRITI CELLULARI O LE PARTICELLE DI MATERIALE ESTRANEO EVENTUALMENTE PRESENTI. 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25 FAGOCITOSI ü Riconoscimento ü Inglobazione ü Distruzione Meccanismo ossidativo Meccanismo non ossidativo PEROSSINITRITO IPOCLORITO Carmela De Marco a.a. 2024/25 07-11-24  I PRINCIPALI MEDIATORI DELL’INFIAMMAZIONE ü I mediatori di origine cellulare sono incamerati in granuli (es. Istamina) oppure vengono sintetizzati de novo in risposta ad uno stimolo ü I mediatori plasmatici vengono sintetizzati a livello epatico e immessi in circolo in forma inattiva ü I mediatori hanno bersagli cellulari variabili e possono modulare il rilascio di altri mediatori ü La maggior parte dei mediatori ha emivita breve 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25  METABOLISMO ACIDO ARACHIDONICO 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25 METABOLISMO ACIDO ARACHIDONICO: via della Ciclossigenasi  METABOLISMO ACIDO ARACHIDONICO: inibizione Ciclossigenasi FANS (Farmaci Anti-infiammatori Non Steroidei) Inibitori delle ciclooosigenasi Esempi: Acido acetil salicilico (Aspirina) Ibuprofene (Moment) Nimesulide (Aulin) Diclofenac (Voltaren) COXIB: FANS inibitori selettivi della COX-2 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25 METABOLISMO ACIDO ARACHIDONICO: via della Lipossigenasi  CITOCHINE 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25  CITOCHINE ü Proteine (prodotte principalmente da macrofagi e linfociti) che modulano la funzione di altre cellule ü Hanno un ruolo chiave nella risposta immunitaria e nell’infiammazione 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25  CHEMOCHINE ü Piccole proteine con effetto chemiotattico ü >40 tipi diversi di chemochine e >20 recettori ü 4 diverse famiglie in base alla posizione dei 4 residui di Cisteina C ü C-X-C o a-chemochine (Es. IL-8) ü C-C o b-chemochine (MCP-1, MIP1; Rantes) ü C o g-chemochine, specifiche per linfociti ü C-X3-C (fractalchina) 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25  AMINE VASOATTIVE: ISTAMINA E SEROTONINA ISTAMINA ü Rilasciata da mastiociti, in maggior misura, da basofili e piastrine ü Viene liberata dai granuli in cui è incamerata in risposta a vari stimoli: Lesioni fisiche (traumi, caldo, freddo) Legame di anticorpi ai mastiociti (IgE) Legame di fattori del Complemento Citochine (IL-1, IL-8) ü Il suo principale effetto è la vasodilatazione e l’aumentata permeabilità indotta dal legame ai recettori H presenti sulle cellule dell’endotelio SEROTONINA (5-idrossitriptamina) ü Mediatore preformato presente nei granuli delle piastrine ü La degranulazione piastrinica può essere indotta dal danno endoteliale (esposizione collagene) o da 07-11-24 mediatori Carmela De Marco a.a. 2024/25(PAF secreto dai mastiociti)  NO: OSSIDO DI AZOTO ü Gas solubile ü Prodotto dalla NO sintetasi: eNOS, nNOS e iNOS ü é Vasodilatazione e rilassamento muscolatura ü ê Aggregazione piastrinica e reclutamento leucocitario 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25  I PRINCIPALI MEDIATORI DELL’INFIAMMAZIONE 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25  IL SISTEMA DEL COMPLEMENTO 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25  IL SISTEMA DEL COMPLEMENTO Carmela De Marco a.a. 2024/25 07-11-24  IL SISTEMA DEL COMPLEMENTO Via Classica: è indotta dalla formazione di complessi antigene anticorpo (risposta immunitaria acquisita). 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25  IL SISTEMA DEL COMPLEMENTO Via Alternativa: si basa sulla presenza in circolo del fattore C3 che può andare incontro ad un’idrolisi spontanea. 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25  IL SISTEMA DEL COMPLEMENTO Via Della lectina: una lectina plasmatica riconosce e lega i residui di mannosio presenti esclusivamente sulla superficie dei batteri. Viene attivato il fattore C1 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25  IL SISTEMA DEL COMPLEMENTO L’attivazione del C3 è il punto in cui le tre vie convergono, sebbene attraverso la formazione di Convertasi diverse. La C3 convertasi genera C3a e C3b. La via prosegue con l’attivazione della C5 convertasi che produce C5a e C5b. C3a e C5a (anafilotossine) mediano la funzione pro-infiammatoria C3b e C5b mediano il processo di opsonizzazione. I restanti componenti della via (C6, C7, C8 e C9) contribuiscono all’assemblaggio del MAC che crea un foro nella parete della 07-11-24 cellula bersaglio Carmela De Marco a.a. 2024/25  IL SISTEMA DEL COMPLEMENTO 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25  IL SISTEMA DELLA COAGULAZIONE ü Può essere innescata da un meccanismo intrinseco ed uno estrinseco. ü Le due vie convergono su quella Comune che parte con il Fattore X, responsabile dell’attivazione della Trombina. ü La Trombina innesca la formazione di polimeri di Fibrina (coagulo). 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25 LA TROMBINA Oltre la sua azione propriamente associata al processo coagulativo, svolge un ruolo chiave anche in quello infiammatorio. Interagisce con recettori specifici sulle cellule endoteliali inducendo: vasodilatazione adesione dei neutrofili reclutamento chemiotattico di leucociti (neutrofili, monociti/macrofagi) 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25 RIASSUMENDO… 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25  INFIAMMAZIONE: effetti sistemici L’infiammazione anche se localizzata è associata a reazioni sistemiche che vanno sotto il nome di reazioni di fase acuta. Si tratta di una vasta e complessa serie di risposte fisiologiche aspecifiche, che iniziano immediatamente dopo che l’organismo è stato colpito da un trauma, un’infezione o qualunque causa che produca danno. La risposta acuta deve essere considerata un processo dinamico che altera l’omeostasi e coinvolge quasi tutti gli organi. Mediante meccanismi di auto-mantenimento e di amplificazione la risposta infiammatoria si può accentuare, producendo uno stato patologico generalizzato. ü FEBBRE ü PROTEINE DI FASE ACUTA ü LEUCOCITOSI 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25  REAZIONI DI FASE ACUTA: citochine infiammatorie LE PRINCIPALI CITOCHINE RESPONSABILI DELLLE REAZIONI DI FASE ACUTA SONO TNFa, IL-1 ED IL-6 Queste citochine attraverso il sangue raggiungono vari organi (effetto endocrino), stimolando le cellule che ne esprimono i recettori specifici a livello di fegato, midollo osseo, apparato muscolo-scheletrico, SNC e cuore. 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25  ATTIVAZIONE DELLA RISPOSTA DI FASE ACUTA Linfociti T Aumentata attivazione Linfociti B Diminuita replicazione Mobilizzazione di proteine batterica e virale Tessuto adiposo ed energia per permettere un aumento della temperatura Aumentata processazione Muscoli corporea dell’antigene IL-1 Aumentata risposta IL-6 Aumento di temperatura immunitaria Ipotalamo corporea TNFa Midollo osseo Fagocitosi Mobilizzazione dei neutrofili Endotelio Attivazione del complemento Fegato Proteine di fase acuta Opsonizzazione 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25  EFFETTI SISTEMICI: leucocitosi LEUCOCITOSI AUMENTO DI NUMERO DI LEUCOCITI NEL SANGUE Aumento dei neutrofili (neutrofilia): maggior parte delle infezioni batteriche. Aumento dei eosinofili (eosinofilia): asma bronchiale, infiammazioni da parassiti. Aumento dei linfociti (linfocitosi): infezioni virali (mononucleosi infettiva, rosolia). Aumento dei monociti (monocitosi): nelle infiammazioni croniche. 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25  EFFETTI SISTEMICI: proteine di fase acuta Le citochine infiammatorie stimolano l’aumento o la nuova sintesi di proteine indicate come proteine di fase acuta Queste proteine vengono sintetizzate e secrete nel sangue dagli epatociti una volta che essi sono stati stimolati da citochine, soprattutto IL-1, IL-6 e TNF. Ø Aumento della proteina C reattiva (PCR): si lega a numerosi tipi di superfici (funziona da opsonina, influenza l’aggregazione piastrinica) Ø Aumento del C3: componente fondamentale del complemento Ø Aumento della alfa1-antitripsina: inattiva numerose proteasi che potrebbero danneggiare i tessuti Ø Aumento della proteina A amiloide del siero: funziona da opsonina Ø Aumento del fibrinogeno: si lega ai globuli rossi aumentandone la velocità di eritrosedimentazione (VES) 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25  EFFETTI SISTEMICI: la febbre La febbre è una forma di ipertermia che si distingue per il suo meccanismo patogenetico Innalzamento reversibile del valore di soglia a cui viene regolata la temperatura corporea da parte dei neuroni dei centri regolatori Fisiologicamente l'innesco delle risposte termo-conservativa e termo-dispersiva avviene rispettivamente quando la temperatura corporea si abbassa al di sotto o si eleva al di sopra di 37°C. Nella febbre esso si attua non più a 37°C ma ad una temperatura più elevata La febbre si può manifestare in numerose condizioni patologiche e rappresenta un sintomo costante nel corso delle malattie infettive ü Alcuni microrganismi muoiono a temperature raggiunte durante la febbre (spirochete > 41°C; pneumococchi 40°C). ü La funzionalità dei leucociti è fortemente aumentata (es. > mobilità) dall’aumento della temperatura. 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25  EZIOPATOGENESI DELLA FEBBRE Le sostanze in grado di produrre la febbre sono distinte in: pirogeni esogeni che si formano al di fuori dell'organismo pirogeni endogeni che si formano all'interno dell'organismo Pirogeni esogeni Endotossine dei batteri gram-negativi (LPS, lipopolisaccaride) Polipeptidi di alcuni batteri gram-positivi prodotti virali Pirogeni endogeni Comprendono molecole di origine cellulare rilasciate nel processo di necrosi che a loro volta stimolano la produzione di citochine pirogeniche Interleuchine: IL-1, IL-6 Interferone: IFN-g TNF-a 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25  PATOGENESI DELLA FEBBRE 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25  IL DECORSO DELLA FEBBRE ü Fase del rialzo termico o fase prodromica ü Fase del fastigio ü Fase della defervescenza o caduta della febbre La fase del rialzo termico corrisponde al momento in cui, per effetto delle prostaglandine, i neuroni dei centri termoregolatori innalzano la temperatura di riferimento. È caratterizzata da: sensazione soggettiva di freddo eventuale comparsa del brivido pallore cutaneo che consegue alla vasocostrizione (riduzione della termo-dispersione) La fase del fastigio è il periodo durante il quale la termoregolazione rimane regolata ad un livello di riferimento superiore a 37°C. In questa fase manca la sensazione di freddo e compare quella di caldo. La fase di defervescenza corrisponde all’abbassamento della soglia di riferimento (nei neuroni dei centri termoregolatori si riduce la produzione di PGE2). La caduta della febbre può avvenire gradualmente (per lisi) ovvero bruscamente (per crisi). Sensazione di caldo Sudorazione per favorire la dispersione del calore 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25  CID 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25 SHOCK SETTICO: Condizione estrema che si verifica in presenza di livelli molto elevati di citochine e mediatori infiammatori (sopratutto infezioni da Gram-) Coagulazione Intravascolare Disseminata (CID): trombi ed emorragie Riduzione pressione arteriosa (NO e PGI2 rilasciati dalle cellule endoteliali) Compromissione funzione cardiaca (shock emodinamico) 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25  ESITI DELL’INFIAMMAZIONE Sebbene il processo infiammatorio sia suscettibile a tante variabili (natura e intensità della lesione, sede e tessuti interessati, responsività del soggetto) tre sono i possibili ESITI: ü COMPLETA RISOLUZIONE ü GUARIGIONE MEDIANTE SOSTITUZIONE CON TESSUTO CONNETTIVO (FIBROSI) ü PROGRESSIONE AD INFIAMMAZIONE CRONICA 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25  ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25  INFIAMMAZIONE CRONICA: Cause L’ INFIAMMAZIONE CRONICA PUO’ INSTAURARSI IN CASO DI: ü PROGRESSIONE DI UN’INFIAMMAZIONE ACUTA ü INFEZIONI PERSISTENTI: reazione granulomatosa ü MALATTIE INFIAMMATORIE IMMUNO-MEDIATE ü PROLUNGATA ESPOSIZIONE AD AGENTI TOSSICI 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25 INFIAMMAZIONE CRONICA: Caratteristiche ü INFILTRAZIONE DI CELLULE MONONUCLEATE ü DANNO TISSUTALE (Istoflogosi) ü RIPARAZIONE DELLA LESIONE CON TESSUTO CONNETTIVO E RIGENERAZIONE VASI SANGUIGNI ü RUOLO PREMINENTE DI MACROFAGI E LINFOCITI T 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25  INFIAMMAZIONE CRONICA: il Granuloma Il granuloma svolge una funzione protettiva che ha il compito di isolare la causa del danno persistente, prevenirne la disseminazione e limitare il processo infiammatorio. 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25  IL GRANULOMA Es. Infezione tubercolare Cellula di Langhans Cellula multinucleata derivante dalla fusione di piu cellule epitelioidi. I nuclei della cellula si distribuiscono nella tipica forma di ferro di cavallo Cellula epitelioide Macrofagi che inglobano i microorganismi o gli elementi non degradabili. 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25 07-11-24 Carmela De Marco a.a. 2024/25