Mediatori dell'infiammazione

Introduzione all'infiammazione

• L'infiammazione è una reazione dei tessuti vascolarizzati a uno stimolo lesivo, con l'obiettivo di rimuoverlo.
• È una reazione complessa che avviene nei tessuti, in corrispondenza del microcircolo, cioè capillari e venule post-capillari.

Segni cardinali dell'infiammazione

• Arrossamento (Rubor)
  • Si verifica a causa dell'iperemia nella sede infiammatoria dovuta alla dilatazione vascolare.
• Calore (Calor)
  • Si verifica perché l'aumento del flusso ematico genera un gradiente termico tra le zone infiammate e quelle circostanti.
• Tumefazione (Tumor)
  • Si verifica a causa dell'accumulo di fluidi per aumentata permeabilità vascolare.
• Dolore (Dolor)
  • Si verifica a causa della stimolazione e/o modificazione della sensibilità dei recettori esposti a mediatori flogistici e alla pressione dei liquidi accumulati.
• Perdita della funzione (Functio laesa)
  • Si verifica a causa dell'alterazione delle funzioni fisiologiche a causa di tutti i meccanismi precedenti.

Stimoli principali dell'infiammazione acuta

• Infezioni
• Necrosi tissutale, inclusa l'ischemia e il danno fisico o chimico
• Corpi estranei
• Reazioni immunitarie

Recettori di riconoscimento dei Pattern (PRR)

• PAMP (Pathogen Associated Molecular Pattern)
  • Sono brevi sequenze conservate che caratterizzano le proteine prodotte dai patogeni.
  • Sono contenute in strutture essenziali per la sopravvivenza o la patogenicità del microrganismo e non soggette a variabilità.
• DAMP (Damage Associated Molecular Pattern)
  • Sono sequenze che contraddistinguono molecole rilasciate da cellule danneggiate o necrotiche.

Inflammasoma

• Diversi stimoli, come prodotti batterici, cristalli e ROS, possono indurre l'assemblaggio dell'inflammasoma.
• Il complesso contiene NLRP-3 (recettore tipo NOD) e la caspasi 1 che attiva l'IL-1, promuovendo il processo infiammatorio.

Processo dell'infiammazione acuta

• Agenti patogeni o prodotti del danno tissutale reclutano macrofagi e cellule dendritiche.
• Le cellule mediano l'eliminazione dei microrganismi e dei detriti cellulari.
• I mediatori chimici inducono le modificazioni vascolari e sostengono l'attivazione delle diverse popolazioni cellulari coinvolte.

Ruolo dei vasi sanguigni

• Lo scambio di liquido tra letto vascolare e interstizio è regolato dalla legge di Starling.
• La legge di Starling descrive come la quantità di liquido che filtra all'estremità arteriolare dei capillari equivale a quella riassorbita all'estremità venulare.
• Due forze opposte mantengono l'equilibrio:
  • Pressione idrostatica intravasale regola la fuoriuscita di liquidi dal letto vascolare.
  • Pressione osmotica delle proteine plasmatiche (pressione oncotica) favorisce l'entrata di liquido nel letto vascolare.
• L'equilibrio tra queste due pressioni garantisce il riassorbimento di circa il 90% del liquido, mentre il restante 10% viene drenato dal circolo linfatico.

Variazioni a livello del letto vascolare nell'infiammazione acuta

• Vasocostrizione
  • È transitoria e non sempre presente.
• Vasodilatazione
  • È l'alterazione principale.
  • Incoraggia la dilatazione dei letti capillari e l'aumento del flusso ematico.
• Rallentamento del flusso
  • Dipende dall'aumentata permeabilità vasale, che porta a stasi, fuoriuscita di essudato e aumento della viscosità del sangue.
• Marginazione dei leucociti

Alterazioni della permeabilità: cause

• Contrazione delle cellule endoteliali
  • È indotta da vari mediatori come bradichinina, leucotrieni e istamina.
  • È immediata e di breve durata.
• Danno endoteliale
  • Una lesione diretta delle cellule endoteliali, come necrosi indotta da ustioni.

Reclutamento dei leucociti

• Adesione
• Migrazione
• Chemiotassi

Fasi del reclutamento dei neutrofili

• Rotolamento: mediato dalle selectine (E e P).
• Adesione: Le integrine si legano alle Ig-like molecules (ICAM, VCAM).
• Diapedesi

Chemiotassi

• I leucociti si muovono lungo un gradiente crescente di mediatori chimici.
• Questi includono citochine (es. IL-8), proteine del complemento (es. C5a) e metaboliti dell'acido arachidonico (es. LTB4).
• Sostanzialmente i neutrofili, per chemiotassi, fagocitano batteri, detriti cellulari o particelle di materiale estraneo nel focolaio infiammatorio.

Fasi della fagocitosi

• Riconoscimento
• Legame
• Inglobamento
• Fagosoma
• Fagolisosoma
• Degradazione

Meccanismi della fagocitosi

• Ossidativo
• Non ossidativo

Principali mediatori dell'infiammazione

• Di origine cellulare
  • Sono incamerati in granuli (es. istamina) o sintetizzati de novo in risposta a uno stimolo.
  • Includono derivati dell'acido arachidonico (prostaglandine e leucotrieni), citochine, ammine vasoattive e NO.
• Di origine plasmatica
  • Sono sintetizzati a livello epatico e immessi in circolo in forma inattiva.
  • Comprendono chinine, il sistema della coagulazione e sistema fibrinolitico, e il complemento.

Metabolismo dell'acido arachidonico

• Trasformato tramite lipoossigenasi in Leucotrieni (chemotassi, aumento permeabilità)
• Trasformato tramite cicloossigenasi in Prostaglandine (vasodilatazione, aumento permeabilità, dolore)
• I FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei) sono un fattore inibitore delle ciclooosigenasi
  • Esempi: Acido acetil salicilico (aspirina), Ibuprofene, Nimesulide, Diclofenac
• I COXIB sono FANS inibitori selettivi della COX-2

Citochine

• Sono proteine prodotte principalmente da macrofagi e linfociti che modulano la funzione di altre cellule.
• Hanno un ruolo chiave nella risposta immunitaria e nell'infiammazione.

Chemochine

• Sono piccole proteine con effetto chemiotattico.
• Esistono più di 40 tipi diversi e più di 20 recettori.
• Vi sono 4 diverse famiglie in base alla posizione dei 4 residui di cisteina C.

Amine vasoattive: istamina e serotonina

• Istamina:
  • Rilasciata da mastiociti, basofili e piastrine.
  • Viene liberata dai granuli in risposta a lesioni fisiche, legame di anticorpi ai mastociti (IgE), legame di fattori del complemento e citochine.
  • Provoca vasodilatazione e aumento della permeabilità indotta dal legame ai recettori H presenti sulle cellule dell'endotelio.
• Serotonina:
  • Mediatore preformato presente nei granuli delle piastrine.
  • La degranulazione piastrinica può essere indotta dal danno endoteliale (esposizione collagene) o da mediatori (PAF secreto dai mastociti).

Ossido di azoto (NO)

Caratteristiche

• Gas solubile
• Prodotto dalla NO sintetasi (eNOS, nNOS e iNOS) Funzione
• Vasodilatazione e rilassamento muscolatura
• Riduzione dell'aggregazione piastrinica e del reclutamento leucocitario

Sistema del complemento

• Può essere attivato attraverso tre vie:
  • Classica
  • Alternativa
  • Della Lectina
• Funzioni effettrici:
  • C5a e C3a provocano infiammazione
  • C3b favorisce la fagocitosi
  • MAC causa la lisi del microbo

Cascata della coagulazione

• Può essere innescata da un meccanismo intrinseco ed uno estrinseco.
• Le due vie convergono su quella Comune che parte con il Fattore X, che produce Trombina.
• La Trombina innesca la formazione di polimeri di Fibrina (coagulo).
• La trombina interagisce con recettori specifici sulle cellule endoteliali inducendo la vasodilatazione, l'adesione dei neutrofili ed il chemiotattismo.

Effetti sistemici

• L’infiammazione sistemica può portare a febbre, aumento proteine di fase acuta ed leucocitosi.
• È necessario considerare la risposta infiammatoria acuta come un processo dinamico che può alterare l'omeostasi corporea.
  • Febbre
  • Proteine di fase acuta: proteina C reattiva PCR, attivazione C3, inattivazione alfa1-antitripsina
  • Leucocitosi
• Effetti sistemici patologici possono essere shock settico, ipotensione e compromissione cardiaca

Decorso della febbre

• Fase del rialzo termico o fase prodromica
• Fase del fastigio
• Fase della defervescenza o caduta della febbre

Esiti dell'infiammazione acuta

• Risoluzione completa
• Guarigione mediante sostituzione connettivale (fibrosi)
• Progressione verso l'infiammazione cronica

Infiammazione cronica

• Si instaura in caso di progressione di un'infiammazione acuta, infezioni persistenti, malattie infiammatorie immuno-mediate ed esposizione a tossici.
• Si caratterizza per:
  • Infiltrazione di cellule mononucleate
  • Danno tissutale (Istoflogosi)
  • Riparazione della lesione con tessuto connettivo e rigenerazione vasi sanguigni
• Il granuloma ha il compito di isolare la causa del danno persistente, prevenirne la disseminazione e limitare il processo infiammatorio.

Granuloma

• Il granuloma è una funzione protettiva che ha il compito di isolare la causa del danno persistente, prevenirne il dissaminazione e limitare il processo infiammativo.

Cellule del granuloma

• Cellula epitelioide: Macrofagi che inglobano i microorganismi o gli elementi non degradabili.
• Cellula di Langhans sono cellule epitelioide in fase finale di attivazione.
• Le cellule multinucleata derivante dalla fusione di piu cellule epitelioidi.
• I macrofagi che inglobano i microorganismi o gli elementi non degratabili.
• La necrosi caseosa nei bacili tubercolari nell'area centrale.

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