Riassunto Patologia Infiammazione PDF

infiammazione L'infiammazione è una risposta protettiva del corpo a un danno tissutale causato da infezioni, lesioni fisiche, chimiche o stimoli immunitari. Il suo obiettivo principale è eliminare la causa del danno, rimuovere i tessuti necrotici e avviare la riparazione. Fasi dell'infiammazione:...

infiammazione L'infiammazione è una risposta protettiva del corpo a un danno tissutale causato da infezioni, lesioni fisiche, chimiche o stimoli immunitari. Il suo obiettivo principale è eliminare la causa del danno, rimuovere i tessuti necrotici e avviare la riparazione. Fasi dell'infiammazione: 1. Inizio: o Coinvolge il rilascio di mediatori chimici (es. istamina, prostaglandine) da mastociti e altre cellule. Questi mediatori aumentano la permeabilità dei vasi e dilatano i capillari, favorendo il reclutamento di leucociti. 2. Amplificazione: o Reclutamento di cellule immunitarie, principalmente neutrofili, che migrano verso il sito del danno. 3. Risoluzione: o Rimozione dei detriti cellulari e riparazione dei tessuti grazie a macrofagi e mediatori della risoluzione (lipossine, resolvine). Segni cardinali: Rossore (aumento del flusso sanguigno). Calore (vasodilatazione). Gonfiore (aumento della permeabilità vascolare). Dolore (mediato da prostaglandine e bradichinina). Perdita di funzione (nei casi più gravi). L’infiammazione può essere acuta (rapida e transitoria) o cronica (prolungata e associata a danni permanenti). Diapedesi La diapedesi è il processo attraverso il quale i leucociti migrano dal sangue ai tessuti danneggiati o infetti. Questo passaggio è fondamentale per la risposta immunitaria. Fasi della diapedesi: 1. Rolling (rotolamento): o I leucociti, sotto l’azione delle selectine (proteine endoteliali), rotolano lungo la superficie dei vasi.  2. Adesione stabile: o Le integrine sui leucociti si legano a molecole di adesione endoteliali (ICAM-1, VCAM-1), stabilizzando l’interazione. 3. Transmigrazione: o I leucociti attraversano le giunzioni tra le cellule endoteliali grazie a segnali di chemochine e alla riorganizzazione del citoscheletro. 4. Chemiotassi: o Una volta nei tessuti, i leucociti si dirigono verso il sito del danno seguendo un gradiente di citochine e chemochine. Questo processo è essenziale per il reclutamento di neutrofili e monociti nelle prime fasi dell’infiammazione. Macrofagi M1 e M2 I macrofagi, derivati dai monociti, sono cellule essenziali per la risposta immunitaria. Possono differenziarsi in due principali fenotipi: 1. Macrofagi M1 (pro-infiammatori): o Attivati da segnali come interferone-γ e PAMPs (es. LPS). o Producono citochine pro-infiammatorie (TNF-α, IL-1, IL-6) e specie reattive dell’ossigeno (ROS). o Funzione: eliminare patogeni e cellule infette. 2. Macrofagi M2 (anti-infiammatori): o Attivati da IL-4, IL-13 e altri segnali riparativi. o Producono citochine antinfiammatorie (IL-10, TGF-β). o Funzione: promuovere la riparazione tissutale e la risoluzione dell’infiammazione. Importanza clinica: Un equilibrio tra M1 e M2 è cruciale. Troppi M1 causano infiammazione cronica, mentre un eccesso di M2 può favorire la progressione tumorale o l’immunosoppressione. Risoluzione dell'infiammazione acuta: mediatori e meccanismi La risoluzione dell’infiammazione non è un processo passivo ma attivamente regolato da specifici mediatori. Principali mediatori: Lipossine: Derivate dall’acido arachidonico, inibiscono il reclutamento di neutrofili. Resolvine e maresine: Derivate dagli acidi grassi omega-3, favoriscono la fagocitosi dei detriti. IL-10 e TGF-β: Citochine antinfiammatorie che spengono la risposta immunitaria. Meccanismi: 1. I neutrofili muoiono per apoptosi e vengono fagocitati dai macrofagi. 2. I macrofagi passano da un fenotipo M1 a M2, favorendo la riparazione tissutale. 3. Viene ripristinata la normale struttura del tessuto. Se la risoluzione è inefficace, l’infiammazione può diventare cronica, causando danni permanenti ai tessuti. PRR (Pattern Recognition Receptors) e il loro ruolo nell'infiammazione acuta I PRR (recettori di riconoscimento del pattern) sono proteine che riconoscono segnali di pericolo associati a infezioni o danni cellulari. Cosa riconoscono? PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns): Molecole caratteristiche dei patogeni (es. LPS dei batteri Gram-negativi). DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns): Molecole rilasciate da cellule danneggiate (es. HMGB1). Tipi di PRR: 1. Toll-Like Receptors (TLR): Localizzati sulla membrana plasmatica o endosomiale, attivano citochine pro-infiammatorie. 2. NOD-Like Receptors (NLR): Intracellulari, attivano l’inflammasoma. 3. RIG-I-Like Receptors (RLR): Rilevano RNA virale nel citoplasma. Ruolo nell’infiammazione: I PRR attivano percorsi che portano al rilascio di citochine, all’espressione di molecole co- stimolatorie e all’attivazione dell’immunità innata. Un’iperattivazione può causare malattie autoimmuni o infiammazioni croniche. Inflammasoma e ruolo nella risposta infiammatoria L'inflammasoma è un complesso multiproteico che rileva segnali di pericolo e attiva la risposta infiammatoria. Componenti principali: 1. Recettori sensori: Es. NLRP3 (il più studiato). 2. Proteina adattatrice: ASC, che collega i recettori alla pro-caspasi-1. 3. Pro-caspasi-1: Viene attivata per scindere precursori di citochine. Attivazione: L’inflammasoma si attiva in risposta a segnali come cristalli di acido urico, tossine batteriche o ROS. Questo porta all’attivazione della caspasi-1, che a sua volta converte pro-IL-1β e pro- IL-18 nelle loro forme attive, stimolando l’infiammazione. Rilevanza clinica: Un’iperattivazione dell’inflammasoma è coinvolta in patologie come la gotta, il diabete di tipo 2 e malattie autoimmuni. Mediatori dell'infiammazione acuta I mediatori chimici regolano l’intero processo infiammatorio. Possono essere prodotti localmente dalle cellule o derivare dal plasma. Principali mediatori: 1. Istamina: Prodotta dai mastociti, aumenta la permeabilità vascolare. 2. Prostaglandine: Derivate dall’acido arachidonico, causano dolore e febbre. 3. Leucotrieni: Promuovono la chemiotassi e l’aumento della permeabilità vascolare. 4. Citochine: Come TNF-α, IL-1 e IL-6, attivano cellule immunitarie e promuovono la febbre. 5. Chemochine: Attirano leucociti verso il sito dell’infiammazione. Derivati dell'acido arachidonico: L'acido arachidonico è un lipide presente nelle membrane cellulari, precursore di importanti mediatori come: Prostaglandine e trombossani (via COX): Vasodilatazione, febbre, dolore. Leucotrieni (via LOX): Chemiotassi e permeabilità vascolare. Questi mediatori orchestrano l'inizio e la risoluzione dell'infiammazione. Manifestazioni sistemiche dell'infiammazione acuta L'infiammazione acuta non è limitata al sito di danno, ma può avere effetti sistemici. Principali manifestazioni: 1. Febbre: o Indotta da citochine come IL-1, TNF-α e IL-6, che agiscono sull’ipotalamo per aumentare la temperatura corporea. 2. Leucocitosi: o Aumento del numero di globuli bianchi (neutrofili, monociti) nel sangue. 3. Proteine di fase acuta: o Molecole prodotte dal fegato, come la proteina C-reattiva (PCR) e il fibrinogeno. 4. Alterazioni metaboliche: o Mobilizzazione di grassi e zuccheri per sostenere la risposta immunitaria. Questi effetti migliorano la capacità dell'organismo di affrontare l'infezione ma, se eccessivi, possono causare danni collaterali. HIF1-alfa e ipossia HIF1-alfa (Hypoxia-Inducible Factor 1-alpha) è un fattore di trascrizione cruciale per la risposta cellulare all’ipossia, una condizione di carenza di ossigeno. In normossia (livelli normali di ossigeno), HIF1-α viene continuamente degradato attraverso l’ubiquitinazione mediata dal complesso VHL (Von Hippel-Lindau). In ipossia, HIF1-α si stabilizza, entra nel nucleo e forma un complesso con HIF1-β, attivando l’espressione di geni target. Effetti principali di HIF1-alfa: 1. Angiogenesi: o Induce l’espressione di VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), promuovendo la formazione di nuovi vasi sanguigni. 2. Metabolismo: o Favorisce la glicolisi anaerobica aumentando l’espressione di enzimi glicolitici. 3. Adattamento cellulare:  o Regola geni che aumentano la capacità delle cellule di sopravvivere in ambienti ipossici. Rilevanza clinica: HIF1-α è spesso iperattivato nei tumori, consentendo alle cellule cancerose di crescere in microambienti poveri di ossigeno. Pertanto, rappresenta un potenziale bersaglio terapeutico. Radiazioni eccitanti e ionizzanti: effetti biologici diretti e indiretti Radiazioni eccitanti: Queste radiazioni (es. ultraviolette) trasferiscono energia sufficiente per eccitare gli elettroni senza ionizzare gli atomi. Possono causare: Danni al DNA: come i dimeri di timina, che interferiscono con la replicazione e la trascrizione. Formazione di ROS: che amplificano il danno cellulare. Radiazioni ionizzanti: Hanno energia sufficiente per rimuovere elettroni dagli atomi, causando ionizzazione. Gli effetti biologici si distinguono in: 1. Diretti: o Rottura di legami covalenti nel DNA, causando rotture a singolo o doppio filamento. 2. Indiretti: o Generazione di ROS che danneggiano lipidi, proteine e DNA. Conseguenze cliniche: Esposizione acuta: sindrome da irradiazione acuta, con effetti su midollo osseo, tratto gastrointestinale e sistema nervoso centrale. Esposizione cronica: rischio aumentato di tumori solidi e leucemie. Virus oncogeni a DNA Alcuni virus a DNA sono in grado di integrare il proprio genoma in quello della cellula ospite, interferendo con i meccanismi di controllo della proliferazione cellulare. Esempi principali: 1. HPV (Human Papillomavirus):  o Alcuni ceppi (es. HPV-16, HPV-18) producono oncoproteine (E6, E7) che inattivano p53 e Rb, promuovendo la trasformazione neoplastica. 2. Virus di Epstein-Barr (EBV): o Associato al linfoma di Burkitt e al carcinoma nasofaringeo. 3. Epatite B (HBV) e Epatite C (HCV): o Promuovono il carcinoma epatocellulare attraverso infiammazione cronica e danno epatico. Meccanismi oncogeni: Inattivazione di geni soppressori tumorali. Induzione di instabilità genomica. Promozione di infiammazione cronica. Hallmarks del cancro Gli hallmarks del cancro descrivono le caratteristiche distintive che consentono alle cellule tumorali di proliferare e sopravvivere. Tra i principali: 1. Proliferazione incontrollata: o Attivazione di oncogeni (es. Ras) che stimolano la divisione cellulare. 2. Evasione dell’apoptosi: o Alterazioni in geni come p53 impediscono la morte cellulare programmata. 3. Angiogenesi: o Secrezione di VEGF per favorire l’apporto di ossigeno e nutrienti. 4. Immortalità replicativa: o Attivazione della telomerasi per prevenire l’accorciamento dei telomeri. 5. Invasione e metastasi: o Degradazione della matrice extracellulare e migrazione verso altri tessuti. 6. Resistenza alle terapie: o Modifiche genetiche che riducono l’efficacia di farmaci e trattamenti. Alterazioni epigenetiche nella progressione tumorale Le alterazioni epigenetiche regolano l’espressione genica senza modificare la sequenza del DNA. Nel cancro, queste modifiche contribuiscono alla crescita e progressione tumorale. Principali meccanismi epigenetici: 1. Metilazione del DNA: o L’ipermetilazione dei promotori spegne geni oncosoppressori (es. p16). 2. Modifiche degli istoni: o L’acetilazione favorisce l’espressione genica, mentre la deacetilazione la reprime. 3. RNA non codificanti: o MiRNA e lncRNA possono modulare l’espressione di oncogeni e geni oncosoppressori. Rilevanza clinica: Le alterazioni epigenetiche sono reversibili e rappresentano un bersaglio terapeutico promettente (es. inibitori delle DNA-metiltransferasi). Anemie e patologie del sangue Anemia da infiammazione cronica L'anemia da infiammazione cronica si verifica in condizioni come malattie autoimmuni, infezioni croniche e tumori. È causata dall'aumento di citochine pro-infiammatorie (es. IL-6), che stimolano la produzione di hepcidina. Questa proteina inibisce il rilascio del ferro dai depositi e riduce l'assorbimento intestinale del minerale, portando a una ridotta disponibilità per l'eritropoiesi. Caratteristiche principali: Ridotto ferro sierico. Ferritina normale o aumentata (il ferro è bloccato nei depositi). Bassa saturazione della transferrina. Il trattamento si concentra sulla gestione della malattia sottostante e, nei casi gravi, sulla somministrazione di eritropoietina o ferro per via endovenosa. Differenze tra anemia sideropenica e anemia da infiammazione cronica 1. Anemia sideropenica:  o Causata da carenza di ferro (emorragie, dieta inadeguata). o Ferritina bassa. o Transferrina aumentata. 2. Anemia da infiammazione cronica: o Causata dall'infiammazione. o Ferritina normale o alta. o Transferrina ridotta. Queste caratteristiche aiutano a distinguere tra le due condizioni e guidano il trattamento. Alfa-talassemia L'alfa-talassemia è una malattia genetica caratterizzata da una ridotta o assente produzione delle catene alfa dell'emoglobina. È causata da mutazioni o delezioni nei geni HBA1 e HBA2. Classificazione: 1. Portatore silente: perdita di un gene, senza sintomi. 2. Trait talassemico: perdita di due geni, con anemia lieve. 3. Emoglobina H: perdita di tre geni, con anemia moderata-severa. 4. Idrope fetale: perdita di tutti e quattro i geni, incompatibile con la vita. Il trattamento varia dalla gestione dei sintomi alla trasfusione di sangue nei casi gravi. Deficit di G6PDH Il deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PDH) è una condizione genetica legata al cromosoma X, che rende i globuli rossi vulnerabili allo stress ossidativo. La G6PDH è fondamentale per la produzione di NADPH, che protegge i globuli rossi dai danni ossidativi. Cause di crisi emolitiche: Infezioni. Farmaci ossidanti (es. sulfamidici, chinina). Consumo di fave (favismo). Manifestazioni cliniche: Ittero. Anemia emolitica acuta. Emazie "a morsi" visibili allo striscio di sangue. La gestione prevede l'evitamento dei trigger e, nei casi gravi, trasfusioni di sangue. Anemia falciforme L'anemia falciforme è causata da una mutazione nel gene HBB, che porta alla produzione di emoglobina S (HbS). In condizioni di ipossia, l'HbS forma polimeri che deformano i globuli rossi, conferendo loro una forma "a falce". Conseguenze: Fragilità dei globuli rossi, con emolisi cronica. Ostruzione dei capillari, causando crisi dolorose e danni agli organi. Complicanze: Ictus. Necrosi ossea. Infezioni frequenti. Il trattamento include farmaci come l'idrossiurea, trasfusioni di sangue e trapianto di midollo osseo nei casi più gravi. Anemia perniciosa È una forma di anemia megaloblastica causata dalla carenza di vitamina B12. La causa principale è un deficit del fattore intrinseco, necessario per l'assorbimento della vitamina B12 a livello intestinale. È spesso associata a gastrite atrofica autoimmune. Sintomi: Anemia. Danni neurologici (neuropatia periferica, difficoltà di equilibrio). Glossite (lingua liscia e dolente). Il trattamento consiste nella somministrazione di vitamina B12 per via intramuscolare. CID (Coagulazione intravascolare disseminata) La CID è una sindrome caratterizzata da un'attivazione sistemica della coagulazione, che porta alla formazione diffusa di trombi nei vasi sanguigni. Questa condizione consuma i fattori della coagulazione, causando successivamente sanguinamenti gravi. Cause principali: Sepsi. Traumi. Complicazioni ostetriche (es. distacco di placenta). Tumori. Manifestazioni cliniche: 1. Trombosi: ischemia tissutale e danno multiorgano. 2. Emorragie: petecchie, ematomi, sanguinamenti gastrointestinali. La gestione richiede il trattamento della causa scatenante, supporto con plasma fresco congelato e piastrine, e inibizione della coagulazione con eparina nei casi selezionati. Processi degenerativi e accumuli Ruolo dell'autofagia in patologie umane L'autofagia è un meccanismo cellulare essenziale per il riciclaggio di organelli e proteine danneggiate. È regolata da geni chiamati ATG (Autophagy-Related Genes). Ruolo positivo: Rimozione di proteine tossiche. Adattamento a condizioni di stress (es. carenza di nutrienti). Ruolo negativo: L'eccessiva autofagia può portare alla morte cellulare programmata (autofagia patologica). Difetti nell'autofagia sono implicati in malattie neurodegenerative (es. Alzheimer, Parkinson) e nel cancro. Cachessia e patogenesi della cachessia neoplastica La cachessia è una sindrome metabolica complessa caratterizzata da perdita di peso, massa muscolare e grasso corporeo, nonostante un apporto calorico adeguato. È spesso associata al cancro. Cause principali: Aumento delle citochine infiammatorie (es. TNF-α, IL-6). Alterazioni metaboliche che favoriscono il catabolismo muscolare e lipidico. Conseguenze: Debolezza estrema. Ridotta tolleranza ai trattamenti oncologici. Prognosi peggiorata. Il trattamento prevede supporto nutrizionale, farmaci antinfiammatori e, in alcuni casi, steroidi anabolizzanti. Malnutrizione primaria e secondaria 1. Primaria: causata da insufficiente apporto di nutrienti (es. fame, diete sbilanciate). 2. Secondaria: dovuta a malattie che interferiscono con l'assorbimento, il metabolismo o l'utilizzo dei nutrienti (es. insufficienza pancreatica, neoplasie). Conseguenze: Riduzione della massa muscolare. Alterazioni immunitarie. Ritardi nella guarigione delle ferite. La gestione dipende dalla causa e include supplementazione nutrizionale e trattamento della patologia sottostante. Patologie cardiovascolari Placca aterosclerotica La placca aterosclerotica si forma quando lipidi, cellule infiammatorie e tessuto fibroso si accumulano nella parete dei vasi arteriosi. Fasi della formazione: 1. Danno endoteliale:  o Fumo, ipertensione, ipercolesterolemia causano disfunzione dell’endotelio. 2. Accumulo di LDL: o Le lipoproteine a bassa densità si ossidano e richiamano macrofagi. 3. Formazione della placca: o I macrofagi diventano cellule schiumose, rilasciando citochine infiammatorie che promuovono la crescita della placca. Complicanze: Ischemia (ridotto apporto di sangue). Rottura della placca, con formazione di trombi e rischio di infarto o ictus. Il trattamento include farmaci ipolipemizzanti (es. statine), antiaggreganti e, in casi avanzati, interventi chirurgici (angioplastica, bypass). Immunoediting e meccanismi di evasione tumorale L'immunoediting descrive le complesse interazioni tra il sistema immunitario e le cellule tumorali, articolandosi in tre fasi principali: Fasi dell'immunoediting 1. Eliminazione: o Il sistema immunitario riconosce e distrugge le cellule tumorali attraverso l'azione di linfociti T citotossici, cellule NK e macrofagi. o Le cellule tumorali vengono eliminate prima che possano proliferare. 2. Equilibrio: o Alcune cellule tumorali sopravvivono e restano in uno stato dormiente, mantenute sotto controllo dal sistema immunitario. o Durante questa fase, le cellule tumorali accumulano mutazioni genetiche che consentono loro di adattarsi e resistere all'azione del sistema immunitario. 3. Evasione: o Le cellule tumorali sviluppano meccanismi per sfuggire al controllo immunitario, proliferando in modo incontrollato. Meccanismi di evasione tumorale  1. Riduzione dell'antigenicità: o Le cellule tumorali riducono o perdono l'espressione di antigeni tumorali, rendendosi meno riconoscibili ai linfociti T. 2. Inibizione della risposta immunitaria: o Espressione di molecole immunosoppressive, come PD-L1, che legano il recettore PD-1 sui linfociti T, bloccandone l'attivazione. o Secrezione di citochine immunosoppressive (es. IL-10, TGF-β) che inibiscono l'azione delle cellule immunitarie. 3. Creazione di un microambiente tumorale immunosoppressivo: o Reclutamento di cellule regolatorie, come Treg e MDSC (Myeloid-Derived Suppressor Cells), che sopprimono l'attivazione delle risposte immunitarie. 4. Resistenza all'apoptosi: o Alterazioni nei segnali intracellulari impediscono la morte cellulare programmata. Implicazioni cliniche L'immunoediting ha portato allo sviluppo di terapie immunologiche mirate, come: Inibitori di checkpoint immunitari: farmaci che bloccano PD-1/PD-L1 o CTLA-4 per ripristinare l'attivazione dei linfociti T. Vaccini antitumorali: progettati per stimolare una risposta immunitaria contro antigeni tumorali specifici. Questi approcci rappresentano un'importante evoluzione nella lotta contro il cancro, migliorando la capacità del sistema immunitario di riconoscere ed eliminare le cellule tumorali. Ittero e Bilirubina L'ittero è una condizione clinica caratterizzata dalla colorazione giallastra di pelle, sclere e mucose, causata dall'aumento della bilirubina nel sangue („iperbilirubinemia“). La bilirubina è il prodotto della degradazione dell'emoglobina derivante dai globuli rossi. Fasi del metabolismo della bilirubina 1. Produzione:  o I globuli rossi invecchiati vengono distrutti nella milza e l'emoglobina rilasciata si scompone in eme e globina. o L'eme viene convertito in bilirubina non coniugata (indiretta), una molecola liposolubile e potenzialmente tossica. 2. Trasporto: o La bilirubina non coniugata si lega all'albumina e viene trasportata al fegato. 3. Coniugazione: o Nel fegato, la bilirubina viene resa idrosolubile grazie alla coniugazione con l'acido glucuronico, mediata dall'enzima UDP-glucuronosiltransferasi, formando la bilirubina coniugata (diretta). 4. Escrezione: o La bilirubina coniugata viene secreta nella bile e passa nel tratto intestinale, dove viene trasformata in urobilinogeno e stercobilina. Questi metaboliti vengono eliminati con le urine e le feci. Classificazione dell'ittero 1. Pre-epatico: o Dovuto a un'eccessiva produzione di bilirubina, spesso causata da emolisi (es. anemia emolitica, sferocitosi). o Si osserva un aumento della bilirubina indiretta. 2. Epatico: o Causato da alterazioni nella captazione, coniugazione o secrezione della bilirubina (es. epatite virale, cirrosi, sindrome di Gilbert). o Possono essere alterati sia la bilirubina diretta che indiretta. 3. Post-epatico: o Dovuto a un'ostruzione delle vie biliari extraepatiche (es. calcoli, tumori). o Aumento predominante della bilirubina diretta. Manifestazioni cliniche Pelle e sclere giallastre: dovute all'accumulo di bilirubina. Urine scure: per la presenza di bilirubina coniugata. Feci ipocoliche: nei casi di ostruzione biliare. Prurito: associato alla colestasi. Diagnosi Esami del sangue: o Bilirubina totale, diretta (coniugata) e indiretta (non coniugata). o Enzimi epatici (ALT, AST, ALP, GGT). Imaging: o Ecografia addominale, TAC o RM per identificare ostruzioni delle vie biliari. Trattamento Dipende dalla causa: 1. Pre-epatico: o Gestione delle condizioni emolitiche sottostanti. 2. Epatico: o Trattamento della patologia epatica (es. antivirali, corticosteroidi). 3. Post-epatico: o Rimozione dell'ostruzione (es. ERCP per calcoli, intervento chirurgico per stenosi o tumori).