LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE.docx

**[LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE]** **PR KOFFI GUSTAVE ** **TEL : 07082833/ mail [[guskof1\@yahoo.fr]](mailto:[email protected])** **[INTRODUCTION]** La leucémie lymphoïde chronique est une hémopathie maligne caractérisée par une prolifération monoclonale de lymphocytes B d'aspect morphologiquemen...

**[LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE]** **PR KOFFI GUSTAVE ** **TEL : 07082833/ mail [[guskof1\@yahoo.fr]](mailto:[email protected])** **[INTRODUCTION]** La leucémie lymphoïde chronique est une hémopathie maligne caractérisée par une prolifération monoclonale de lymphocytes B d'aspect morphologiquement mature. C'est une affection chronique, d'évolution lente pouvant atteindre 10 ans, qui est émaillée de complications diverses, dominées par les complications immunologiques, néoplasiques, hématologiques et infectieuses. Elle a été Individualisée par **EHRLICH** en 1845 au sein des Leucémies Intérêt : - Diagnostic rôle de l'immunophénotypage (Score de Matutes) - Pronostique nouveaux critères pronostiques - Thérapeutique traitement bien codifié et ajout des analogues des purines et des anticorps monoclonaux. I. **[GENERALITES]** C'est une affection ubiquitaire. Il existe une rareté dans les populations orientales et plus précisément au Japon. Malgré de nombreux travaux, les causes de la leucémie lymphoïde chronique ne sont pas connues de façon précise. Cependant, un rôle favorisant est attribué au benzène et à ses dérivés ainsi qu'aux radiations ionisantes (dont l'implication est moins certifiée comme c'est le cas dans les syndromes myéloprolifératifs). **I.2 Pathogénie-physiopathologie** 1. [Affection Monoclonale] La Leucémie Lymphoïde Chronique est une affection monoclonale. Les preuves de cette monoclonalité sont les suivantes : Existence d'un seul type de chaîne lourde et de chaines légères le plus souvent Kappa. - Existence d'une faible expression de l'immunoglobuline de surface. - Présence sur toutes les cellules d'un marqueur d'activation CD23 - Existence d'anomalie chromosomique dans toutes les cellules appartenant à la prolifération leucémique. 2. [Existence d'un défaut d'apoptose] 3. [Existence d'un déficit Immunitaire] Les lymphocytes de la LLC sont immunologiquement incompétents et ont une longue durée de vie expliquant la tolérance clinique et l'évolution chronique de la maladie. La présence du CD5 sur des marqueurs B témoigne de la dysrégulation immunitaire. Les perturbations immunologiques sont les suivantes: - Fréquence des phénomènes auto-immuns - Baisse de l'immunité humorale et cellulaire expliquant les complications infectieuses et néoplasiques. Il s'agit d'une prolifération médullaire de petits lymphocytes en excès, responsables d'une accumulation progressive dans la moelle osseuse, le sang et dans les organes lymphoïdes avec pour conséquences : - une hyper lymphocytose sanguine. - un syndrome tumoral. Les lymphocytes de la L.L.C immunologiquement incompétents sont à l'origine des perturbations immunologiques : - Fréquence des phénomènes auto-immuns responsables des complications auto-immunes. - Baisse de l'immunité cellulaire et humorale responsable des complications infectieuses. II. **DIAGNOSTIC** 1. ***[Circonstances de découverte]*** Le plus souvent, il s'agit d'un sujet qui consulte pour : - un syndrome tumoral (adénopathies, splénomégalie, etc.) - des manifestations en rapport avec les complications (anémie, et surtout infection à répétition) - la découverte fortuite d'une hyper lymphocytose à l'occasion d'un bilan de santé est la principale circonstance de découverte observée dans 2/3 des cas. L'examen clinique présente : un patient en bon état général et menant une vie tout à fait normale. L'infiltration lymphocytaire est habituellement responsable de manifestations composées d'un syndrome tumoral fait de : Les adénopathies superficielles sont bilatérales, symétriques, indolores, mobiles, et de consistance ferme. Elles sont le plus souvent généralisées, de taille variable, mais non compressive. Les adénopathies profondes évoluent parallèlement aux adénopathies superficielles. Ces adénopathies profondes sont le plus souvent médiastinales et abdominales, mais également rétro péritonéales. La splénomégalie, en général de volume modéré. Elle est prise en compte au même titre qu'un territoire ganglionnaire dans l'estimation de la masse tumorale. Rare, et de volume modéré, l'hépatomégalie est considérée comme un élément de pronostic péjoratif. Elle correspond histologiquement à un infiltrat portal et péri portal. Les autres localisations viscérales n'ont de traduction clinique qu'à une phase évoluée de l'affection. Il s'agit de localisations pulmonaires et digestives. A ce stade tumoral classique s'ajoute parfois une infiltration des amygdales, des glandes salivaires et lacrymales : c'est le **syndrome de MICKUTLITZ**. L'hémogramme montre : - une hyper-leucocytose variant de 30.000 à 300.000 éléments/mm^3^ avec une hyper-lymphocytose à petits lymphocytes (70 à 95%). Pour affirmer une LLC, il faut exiger un nombre absolu de lymphocytes supérieur à 4000/mm^3^, persistant depuis au moins un mois. - Une anémie, généralement modérée est normochrome, normocytaire arégénérative. Elle est observée aux stades évolués de la maladie. Sa présence constitue toujours un élément de pronostic défavorable. Il importe d'en savoir le mécanisme. Elle est habituellement liée à l'insuffisance médullaire secondaire, à un envahissement ou d'origine auto-immune. - Le nombre de plaquettes normal aux stades précoces, diminue au cours de l'évolution. ------ ------------- ---------------- 1 Point 0 Point IgS Faible modérée à fort CD5 **+** \- CD23 **+** \- FMC7 \- **+** CD22 Faible ou - modérée à fort ------ ------------- ---------------- Score de 4 ou 5 en faveur d'une LLC **La moelle est riche avec une hyper lymphocytose médullaire importante. Pour affirmer une LLC, il faut une lymphocytose médullaire \>25 %. Par ailleurs, les autres lignées sont relativement diminuées. Une moelle normale n'exclut pas le diagnostic car une répartition nodulaire est possible.**  d) [Cy**togénétique**] Les anomalies cytogénétiques les plus habituelles sont une anomalie du bras long du chromosome 13q14 et une trisomie du chromosome 12 ou des anomalies du bras long du chromosome 14q. Il s'agit d'anomalies sans valeur pronostique parfaitement définie. On note qu'à l'exception de l'anomalie isolée du chromosome 13, la présence d'une anomalie cytogénétique est un facteur de mauvais pronostic et tout particulièrement lorsqu'il s'agit d'anomalies complexes. **Elle permet de confirmer le diagnostic dans le cas où le myélogramme est normal, et de mieux quantifier l'importance de l'infiltration médullaire.** - - 2. ***[Les formes médullaires pures]*** **On note une absence du syndrome tumoral. Il s'agit d'une hyperlymphocytose sanguine et une infiltration lymphocytaire médullaire. Très souvent il s'agit de forme de début.** 3. ***[Les formes T ou LLC de type T]*** **Aujourd'hui considéré dans le groupe des lymphomes T, elles sont caractérisées par l'importance du syndrome tumoral avec :** - **une splénomégalie volumineuse,** - **des adénopathies,** - Une localisation médiastinale et souvent une infiltration cutanée par les lymphocytes donnant une hématodermie. L'hyperlymphocytose est médullaire et sanguine mais reste modérée. Cependant, la neutropénie semble ici plus prononcée. D'autre part, cette forme est réfractaire aux traitements, et s'accompagne souvent d'une hypercalcémie. C'est une forme de très mauvais pronostic. Ce diagnostic différentiel se fait devant une hyper lymphocytose sanguine et médullaire. On distingue : Il s'agit essentiellement de causes des hyper lymphocytoses réactionnelles aux infections : - virales : hépatite virale, varicelle, MNI, CMV ; - bactériennes : coqueluche, tuberculose, syphilis, brucellose ; - parasitaires : toxoplasmose. Il s'agit d'une prolifération de cellules lymphocytaires B caractérisées par la présence de prolongements membranaires au niveau des cellules, leur donnant ainsi un aspect chevelu, d'où le nom de tricholeucocytes. Le diagnostic est fait grâce à la leucoconcentration suivie de l'étude cytologique et/ou grâce à la biopsie ostéo-médullaire qui met en évidence les tricholeucocytes regroupés en amas avec un aspect particulier dit « en nid d'abeilles ». Ici on est souvent en face d'une lymphoplasmocytose modérée avec prédominance lymphocytaire dans le sang périphérique. Le diagnostic est facilement mis en évidence par. - les signes cliniques d'hyper viscosité sanguine ; - le myélogramme qui met en évidence une prolifération lymphoplasmocytaire ; - l'étude des protéines sanguines qui met en évidence une hyper protidémie avec une immunoglobuline monoclonale de type M. [La leucémie prolymphocytaire B de GALTON] Elle se caractérise par une hyper lymphocytose massive, supérieure à 100 000 éléments/mm3 associée à une neutropénie et à une splénomégalie. Les ganglions sont absents ou peu volumineux. L'altération de l'état général est habituelle. La cellule caractéristique est le prolymphocyte qui représente 50% à 70% des cellules sanguines ; il se caractérise par une grande taille, un noyau ovalaire, avec un nucléole bien visible, une chromatine peu mottée et un cytoplasme plus étendu que dans le petit lymphocyte de la L.L.C. En outre, l'âge des malades est plus avancé et il existe une prédominance masculine. Les facteurs pronostiques classiques sont cliniques et biologiques et repose sur le nombre d'aires ganglionnaires atteints, le taux d'hémoglobine et le nombre de plaquette. Elles sont regroupées dans une classification internationale appelée Classification anatomo-clinique de Binet. - ***Classification anatomo-clinique de BINET*** Classification de BINET --------------------------------- ----------------- ---------------- --------------------------------------------- **Stade Critères pronostiques** **A** **B** **C** **Aires ganglionnaires** \< 3 ≥3 Quelque soit le nombre d'aire ganglionnaire **Taux d'hémoglobine** \>10g/dl ≥10g/dl \100 000/mm^3^ ≥100 000/mm^3^ \10 ans 7 ans \< 2 ans --------------------------------- ----------------- ---------------- --------------------------------------------- De nouveaux facteurs pronostiques ont été identifiés : Le temps de dédoublement des lymphocytes sanguins, le ZAP70, le caractère muté ou non des chaines d'immunoglobulines, le marqueur CD38 et le 17p. L'évolution de la L.L.C est lente et prolongée, pouvant s'étendre sur10 ans. Elle est émaillée de nombreuses complications qu'on peut regrouper en 3 catégories qui sont les complications immunologiques ; complications hématologiques et complications néoplasiques. 4. ***[Les complications immunologiques]*** **Il s'agit de :** - **L'hypogammaglobulinemie** C'est la forme la plus fréquente des complications immunologiques avec 60% des cas. Elle est responsable des infections à répétition. Elle est mise en évidence par l'électrophorèse des protéines et l'immunoélectrophorèse qui vont montrer la baisse du taux des immunoglobulines (Ig) en précisant les types abaissés. Cette hypogammaglobulinemie persiste même si, la rémission est obtenue. Sa disparition doit faire craindre l'apparition du syndrome de RICHTER. - **La dysgammaglobulinémie** C'est l'apparition d'une Ig de type monoclonal IgM ou IgG dont le diagnostic repose sur l'électrophorèse et l'immunoélectrophorèse des protéines qui objective le plus souvent un pic dans la zone gamma. L'immunoélectrophorèse des protéines montre une Ig de type IgM ou IgG. - **L'anémie hémolytique auto-immune (AHAI),** Il s'agit d'auto-anticorps chauds de spécificité anti-rhésus. Elle est détectée par le test de coombs direct qui est positif. - **La thrombopénie auto-immune** Il s'agit d'auto anticorps mis en évidence par le test de DIXON. Lorsque la thrombopénie auto-immune est associée à l'anémie auto-immune, elle réalise le **syndrome d'EVANS.** Elles sont au nombre de 2 : - la transformation exceptionnelle de la L.L.C en leucémie aiguë - **La survenue de cancers** Il s'agit surtout dans le cas le plus fréquent du cancer de la peau (épithélioma basocellulaire ou spinocellulaire), mais on peut observer également les cancers de tous les organes (cancers bronchiques, cancers génitaux,...). Elle caractérise la phase terminale de la L.L.C. La pauvreté de la moelle se manifeste à l'hémogramme par une thrombopénie associée à une anémie. L'hyperlymphocytose est rarement retrouvée ; le nombre de globules blancs ayant tendance à baisser. La survenue de cette insuffisance médullaire entraîne rapidement la mort du fait du risque hémorragique et surtout du risque infectieux lié à la neutropénie et aggravé par l'hypogammaglobulinémie et le déficit humoral et cellulaire. Il correspond à l'apparition au cours d'une L.L.C traitée ou non, d'un lymphome, le plus souvent diffus à grandes cellules souvent immunoblastiques (LMNH de haut grade de malignité). C'est une complication peu fréquente (3 à 10% des L.L.C). Ce syndrome doit être évoqué devant : une altération de l'état général ; l'apparition d'adénopathies asymétriques qui inquiète le malade par leur taille croissante, leur caractère douloureux et compressif; Le diagnostic sera apporté par la biopsie avec étude histologique mettant en évidence le LMNH de type immunoblastique. La mort survient le plus souvent assez rapidement (au maximum au bout de quelque mois). - Supprimer la prolifération maligne afin d'obtenir la rémission hématologique complète. - Traiter les complications 5. ***[Abstention thérapeutique]*** Elle consiste en une surveillance biologique rapprochée afin de dépister une quelconque évolution. Il s'agit d'une « expectative armée » 6. ***[Chimiothérapie ]*** a. Les drogues sont essentiellement : - Chlorambucil : Chloraminophène 0,1 mg/kg (comp 2mg) PO - Cyclophosphamide : Endoxan 300 mg/m², per os j1 à j4 \- Fludarabine mono phosphate : Fludarabine 25mg /m² /j pendant 5 jours PO ou IV. b. cyclophosphamide (Endoxan) 400 mg/m², J1 à J5 en per os. Vincristine (Oncovin) 1mg/m² /J en IV àJ1. Prednisone (Cortancyl) 40 mg/m² J1 à J5 per os. Adriblastine = 25mg / m² IV jl 3. ***[Immunothérapie Anticorps monoclonaux]*** ***Anticorps anti CD20 Rituximab : Mabthera 375mg/m2 IVL*** 4. ***[La splénectomie]*** Elle est réservée au cas où il existe une anémie hémolytique ou une thrombopénie auto-immune et lorsque la splénomégalie est volumineuse ***5. G[reffe de moelle]*** Encore appelé **allogreffe de moelle osseuse (**elle a pour but l'éradication complète de la population tumorale du receveur et le remplacement de la moelle par les cellules souches provenant du donneur) **ou Autogreffe (elle est réalisée avec un greffon provenant du malade lui-même. Le greffon étant prélevé lorsque le malade est en rémission complète).** Les indications sont fonction du stade évolutif  selon la classification de BINET 1. Stade A asymptomatique : abstention thérapeutique. 2. Stade A évolutif : mono chimiothérapie (chlorambucil). 3. Stade B : protocole COP voir mini CHOP en cas d'échec. 4. Stade C : mini CHOP 5. En cas d'hypersplénisme : splénectomie 6. Traitement des complications en fonction du type de complication **NB : TENDANCE ACTUELLE LE PROTOCOLE RFC (Rituximab, Fludarabine, Cyclophosphamide) en cas d'ECHEC**