Les 1_ notities kwaliteitszorg en kwaliteitscontroles PDF

Kwaliteitszorg en kwaliteitscontroles Samenvatting: kwaliteitszorg Kwaliteitszorg: De acties/handelingen die men stelt om de kwaliteit van het eindproduct te waarborgen. Voorbeelden eindproduct: - Experimenteel resultaat - Afgewerkt geneesmiddel - AP...

Kwaliteitszorg en kwaliteitscontroles Samenvatting: kwaliteitszorg Kwaliteitszorg: De acties/handelingen die men stelt om de kwaliteit van het eindproduct te waarborgen. Voorbeelden eindproduct: - Experimenteel resultaat - Afgewerkt geneesmiddel - API productie - Distributieproces - Klinisch onderzoek GxP richtlijnen: Een reeks richtlijnen om kwaliteit te waarborgen in verschillende contexten - GMP: Good Manufacturing Practices - GDP: Good Distribution Practices - GDP: Good Documentation Practices - GCP: Good Clinical Practices - GLP: Good Laboratory Practices GMP: Good Manufacturing Practices a. Geneesmiddelen commercialiseren vereist een ‘marketing authorization’ - vergunning voor het op de markt brengen - bewijs dat geneesmiddel door regelgevende instantie beoordeeld werd op vlak van veiligheid, kwaliteit en effectiviteit. - ≠ toelating om het geneesmiddel te produceren! b. Productie / invoer van vergunde geneesmiddelen mag enkel gebeuren door fabrikanten met een ‘manufacturing authorization’ - vergunning voor het produceren van geneesmiddelen - bewijs dat … - fabrikant op regelmatige basis overheidsinspecties ondergaat - fabrikant principes van kwaliteitsrisicobeheer toepast GMP richtlijnen: kapstok/richtsnoer aan de hand waarvan regelgevende instanties beoordelen of een fabricatievergunning wordt verleend aan de aanvrager (+ basis bij inspecties) Regionale verschillen in GMP richtlijnen: Richtlijnen grotendeels gelijkaardig in verschillende regio’s van de wereld, maar soms met andere klemtonen - EU: Eudralex Volume 4 – Guidelines for good manufacturing practices for medicinal products for human and veterinary use. - VS: GMP 21CFR Parts 210 and 211 (FDA) - Japan: Ministerial Ordinance No. 179, 2004 – “The GMP ordinance”. CFR: Code of Federal Regulations FDA: Food and Drug Administration; regelgevende authoriteit inzake geneesmiddelen in de VS EMA: European Medicines Agency; regelgevende authoriteit inzake geneesmiddelen in de EU  Fabrikant moet voldoen aan de GMP richtlijnen die gelden in de regio waar men het product op de markt wil brengen Mogelijk scenario: » Na inspectie door zowel EMA- als FDA-inspecteurs van de productiefaciliteiten wordt een fabricatievergunning verkregen voor de EU-regio maar niet voor VS. GMP principes zijn continu in verandering → cGMP: current Good Manufacturing Practices - Nieuwe inzichten, nieuwe technologieën, verbeterde goede praktijken, etc.) Principes van GMP zullen uitgelegd worden aan de hand van de Europese richtlijn: - Eudralex Volume 4 – Guidelines for good manufacturing practices for medicinal products for human and veterinary use. - Algemene principes van toepassing op geneesmiddelen voor humaan én dierlijk gebruik - 2 extra annexes specifiek voor veterinaire geneesmiddelen - Deze richtlijnen werden goedgekeurd door de Europese Commissie en zijn van toepassing in alle EU-landen Richtlijn ≠ regelgeving! - Indien er andere manieren / methoden zijn die (op zijn minst) resulteren in een equivalent kwaliteitsniveau, dan zijn deze aanvaardbaar. Eudralex Volume 4 - Opbouw: I. Part I – basisvereisten voor geneesmiddelen - Principes die gevolgd dienen te worden om de kwaliteit van het geneesmiddel te garanderen - Toegespitst op diverse facetten van het productieproces II. Part II – basisvereisten voor actieve bestanddelen gebruikt als startmateriaal - Principes die gevolgd dienen te worden om de kwaliteit van het actieve bestanddeel te garanderen - Toegespitst op diverse facetten van het productieproces - Ontvangst van materialen, productie, (her-)verpakking, (her-)labeling, kwaliteitscontrole, vrijgave, opslag en distributie III. Part III – GMP-gerelateerde documentatie - Verduidelijking van verwachtingen met betrekking tot documenteren van GMP-activiteiten a. Annexes (bijlagen): Gedetailleerde beschrijving GMP principes met betrekking tot specifieke activiteiten - Bv. productie van steriele medicinale producten, radiopharmaca, medicinale gassen, etc. IV. Part IV – GMP vereisten for ATMPs - Specifieke vereisten voor geneesmiddelen gebaseerd op genen, weefsels of cellen → bv. CAR-T celtherapie ATMP: Advanced Therapy Medicinal Products CAR: Chimeric Antigen Receptor FOCUS VAN DEZE CURSUS: Part I – basisvereisten voor geneesmiddelen!!  Hoofdstuk 1: Kwaliteitsbeheer Principe: - Het bedrijf moet medicinale producten produceren volgens de vereisten van de marktvergunning - Patiënt mag geen risico lopen ten gevolge van onvoldoende veilig, kwaliteitsvol en/of effectief product - Eindverantwoordelijkheid ligt bij senior management, maar is even goed de verantwoordelijkheid van al het personeel - GMP is onderdeel van een groter ‘Pharmaceutical Quality System’ om kwaliteit van medicinale producten te waarborgen Pharmaceutical Quality System: - Alle organisatorische acties die men onderneemt om ervoor te zorgen dat het medicinaal product de kwaliteit heeft die vereist is voor het doelgebruik - Toepassingsgebied: van ontwikkeling (R&D) over productie en distributie tot discontinuatie van het product 1. Good Manufacturing Practices (GMP) - Garantie dat medicinaal product steeds geproduceerd én gecontroleerd wordt volgens de kwaliteitsstandaarden zoals het geregistreerd werd (marktvergunning, vergunning klinische studie, specificatie). - Delen van toepassing op R&D, focus op productie Kwaliteitscontrole (QC)! 2. Quality risk management - Systematische aanpak voor het evalueren, controleren, communiceren en reviewen van risico’s voor de kwaliteit van het product. - Proactief en retrospectief te gebruiken. Hoofdstuk 2: Personeel Principe: - De fabrikant dient te beschikken over voldoende en gekwalificeerd personeel. - Individuele verantwoordelijkheden moeten duidelijk zijn en moeten worden gedocumenteerd. - Personeel dient getraind te zijn in de principes van GMP die voor hen van toepassing zijn (+ continue bijscholing) Specifieke acties / vereisten: a. Definiëren van verantwoordelijkheden: - Gekwalificeerd personeel met de nodige ervaring. - Verantwoordelijkheden moeten proportioneel zijn (kwaliteit niet in gevaar brengen). - Hiërarchie en verantwoordelijkheden moeten duidelijk gedocumenteerd zijn - Wie legt verantwoording af aan wie? - Verantwoordelijkheden opgenomen in jobomschrijving b. Personeel op sleutelposities: - Gekwalificeerd personeel met de nodige ervaring. - Belangrijke posten ingenomen door voltijds werkend personeel (continuïteit) - Belangrijke functies: - Hoofd Productie: eindverantwoordelijke productie geneesmiddelen - Hoofd Kwaliteitscontrole: eindverantwoordelijke kwaliteitscontrole op geneesmiddelen - Bevoegd Persoon (Qualified Person): eindverantwoordelijk vrijgave geneesmiddelenbatch  c. Training: - Alle personeelsleden met mogelijks een impact op de kwaliteit van het product moeten voldoende getraind zijn: - Personeel aan productielijnen, personeel in opslagplaatsen (warehouses), personeel werkend in kwaliteitscontrole-labs - Technisch-, onderhouds- en schoonmaakpersoneel met toegang tot bovenstaande locaties! - Consultants - Basis GMP- en kwaliteits-training + training toegespitst op specifieke verantwoordelijkheden (bv. cleanrooms) - Periodieke herhaling van trainingen - Trainingen moeten gedocumenteerd worden (+ trainingsplannen goedgekeurd door hoofd Productie / Kwaliteitscontrole) - Bezoekers / niet-opgeleiden: bij voorkeur geen toegang tot productie- en QC-omgeving. d. Hygiëne: - Duidelijke instructies op maat gemaakt van de faciliteit waarvoor ze gelden - Te volgen maatregelen en procedures zijn een belangrijk onderdeel van training personeel - Betrekking op: - Gezondheid: medisch onderzoek bij aanwerving + op regelmatige basis indien nodig - Persoonlijke hygiëne: » geen toegang tot productie voor personen met infectieuze ziekte(n) en/of open wonden, wassen van handen » Niet eten, drinken of roken in de productie-omgeving en opslagruimten » Handhygiëne - Kledij: dragen van beschermende kledij geschikt voor de uit te voeren handelingen - Vestimentaire maatregelen om contaminatie (bacteriën, virussen, vuil, stof, etc.) van het product te voorkomen: - Geen direct contact tussen handen van de operator en het product / de apparatuur (handschoenen) - Bedekken / verwijderen van bronnen van contaminatie: » labojas, handschoenen, mondmasker (neus én mond), haarnet, baardnet, overschoenen / schoenen die enkel in de productiefaciliteit gedragen mogen worden Hoofdstuk 3: Gebouwen en apparatuur Principe: - Zodanig gelokaliseerd, ontworpen en onderhouden dat de uit te voeren handeling(en) kwaliteitsvol uitgevoerd kan worden. - Zodanig ontworpen dat het risico op fouten minimaal is - Zodanig ontworpen dat het eenvoudig te onderhouden en schoon te maken is → (kruis)contaminatie vermijden Acties / vereisten voor gebouwen/lokalen: a. Zorgvuldig onderhouden en schoongemaakt volgens gedetailleerde procedures - vb. schoonmaakprocedure cleanroom: https://www.youtube.com/watch?v=XqCk1JMBuJE b. Adequate verlichting, verluchting, temperatuur en vochtigheid - Geen negatief effect op kwaliteit van product tijdens productie en/of bewaring (stabiliteit!) - Correct functioneren van toestellen c. Geen toegang voor onbevoegden + ongedierte (insecten, dieren) Specifieke acties / vereisten voor productie-afdelingen: a. Maatregelen om risico op contaminatie te minimaliseren - Voorbeelden contaminatie: micro-organismen (schimmels, bacteriën), partikels (stof, vuil) - Voorbeelden maatregelen: - Vloeren met afgeronde hoeken - Vermijden van kieren en spleten bij het ontwerpen van lokalen (verlichtingspunten, leidingen, ventilatiepunten) - Makkelijk schoon te maken ruimtes b. Afgebakende zones voor specifieke activiteiten + logische sequentiële opeenvolging van zones - bv. goederenontvangst, weegkamers voor het afwegen van startmaterialen, opslag materialen, verpakkingsafdeling, etc. c. Maatregelen om risico op kruiscontaminatie te minimaliseren - Voorbeelden kruiscontaminatie: verwisselen labels, verpakkingsmateriaal, grondstoffen, etc. - Voorbeelden maatregelen: logische en ordelijke positionering van materialen en apparatuur d. Adequate verlichting om visuele controle mogelijk te maken tijdens productie Specifieke acties / vereisten voor opslagruimtes: a. Voldoende groot om ordelijke opslag van materialen mogelijk te maken - Startmaterialen, verpakkingsmateriaal, intermediaire producten, finaal product, etc. b. Temperatuur- en vochtigheid-gereguleerd om de juiste opslagcondities te verzekeren - Stabiliteit van materialen en finaal product verzekeren! c. Duidelijk gescheiden zones indien nodig - Aparte zone voor afgekeurde batches, producten in quarantaine, potente stoffen/producten, verpakkingsmateriaal Specifieke acties / vereisten voor QC zones: a. Afgescheiden van productiezone b. Voldoende ruim: - Vermijden vergissingen en kruis-contaminatie - Voldoende opslagcapaciteit voor stalen en documentatie c. Aparte ruimtes voor ‘gevoelige’ toestellen - Bv. vibraties, vochtigheid Specifieke acties / vereisten voor nevenruimtes: a. Ontspanningsruimten en kantines zijn gescheiden van andere ruimten b. Kleedruimten: makkelijk toegankelijk en voldoende groot c. Toiletten: geen rechtstreekse verbinding met productie- of opslagruimten d. Onderhoudswerkplaatsen zoveel mogelijk gescheiden van productieruimten e. Dierenfaciliteiten: geïsoleerd van andere zones en mét aparte ingang en ventilatie Specifieke acties / vereisten voor apparatuur: a. Ontworpen, gelokaliseerd en onderhouden om het bedoelde gebruik (intended purpose) mogelijk te maken b. Apparatuur moet onderhoudsvriendelijk zijn - Schoonmaken volgens vastgelegde procedures en met materiaal dat geen bron van verontreiniging vormt  c. Onderdelen van apparatuur die in contact komen met product mogen niet met het product reageren → meestal inox (roestvrij staal) d. Meet-, weeg-, registratie- en controleapparatuur dient een geschikt bereik te hebben en moet gekalibreerd zijn en regelmatig gecontroleerd worden - Documentatie van gebruik/onderhoud in een logboek is van groot belang! → Wie, wat, wanneer? e. Vaste leidingen dienen geëtiketteerd te zijn met aanduiding van inhoud en – indien van toepassing – van de stroomrichting f. Defect materiaal dient uit de ruimte verwijderd te worden of duidelijk geëtiketteerd te worden als zijnde defect Hoofdstuk 4: Documentatie Principe: - Het documentatiesysteem moet toelaten om alle activiteiten vast te leggen, controleren, monitoren en documenteren die direct of indirect impact kunnen hebben op de kwaliteit van het geneesmiddel. - Implementatie van controles om de kwaliteit van documenten te vrijwaren (accuraat, leesbaar, beschikbaar) Document types: Twee primaire types van documenten gedefinieerd: 1. Instructies (aanwijzigingen, vereisten): - Hoe een bepaalde activiteit uitgevoerd dient te worden - Aan welke vereisten een bepaalde activiteit (handeling, experimenteel resultaat) moet voldoen - Instructies moeten duidelijk en niet voor interpretatie vatbaar zijn! 2. Records / Reports ([gegevens]registraties en rapporten) - Weergave van de uitgevoerde activiteit - Bewijs dat een activiteit uitgevoerd werd volgens de bijhorende instructies Instructies: enkele voorbeelden a. Procedures (Standard Operating Procedures, SOPs): - Aanwijzigingen voor het uitvoeren van (een) bepaalde actie(s). - Bijvoorbeeld: ‘maak een acetaatbuffer pH 4’ b. Protocols (Work Instructions, WIs): - Erg gedetailleerde beschrijving voor het uitvoeren van specifieke handelingen. - Bijvoorbeeld: stap-voor-stap beschrijving hoe een buffer te maken c. Specificatie: beschrijft in detail de vereisten aan dewelke het eindresultaat van het productieproces (finaal product / API / intermediair product) moet voldoen. Records/reports: enkele voorbeelden I. Records: leveren het bewijs dat verscheidene acties werden ondernomen om te voldoen aan de bijhorende instructies. II. Reports: weergave van de uitgevoerde oefeningen, projecten of onderzoeken inclusief resultaten, conclusies en aanbevelingen. III. Certificate of Analysis (CoA): samenvatting van testresultaten op het eindproduct van het productieproces + evaluatie of deze in overeenstemming is met de bijhorende specificatie. Vereisten qua inhoud - Zijn afhankelijk van het type document - Voorbeelden zijn beschreven in de GMP richtlijn Archivering van documentatie - Controles moeten aanwezig zijn (en gevalideerd) om de integriteit van een document te garanderen gedurende de periode van archivering - Archiveringsduur afhankelijk van het type document, e.g.: - Batchdocumentatie: tot 1 jaar na het vervallen van de batch (met een minimum van 5 jaar na certificatie) - IMPs (Investigational Medicinal Products): tot 5 jaar na beëindigen van de laatste klinische studie in dewelke deze batch werd gebruikt. - Archiveringsduur afhankelijk van het type product: - Bijvoorbeeld: Advanced Therapy Medicinal Products (ATMPs) - Archiveringsduur afhankelijk van de bedrijfsactiviteit die het document ondersteunt: - Kritische documenten (incl. ruwe data) die de informatie in de Marketing Authorisation ondersteunen moeten bewaard blijven zolang de vergunning geldig is. Good Documentation Practices = richtlijnen om de integriteit van data te garanderen Voorbeelden van documenten waarop GDP van toepassing is: - Analytische methoden (=beschrijving) - Batch records - Certificate of Analysis (CoA) - Certificate of Compliance (CoC) - Laboschriften (elektronisch én papier) - Logboeken (toestellen, ruimten) - Protocollen - Standard Operating Procedures (SOPs) - Werkinstructies (WIs) - Trainingsdocumenten - Validatiedocumenten - Labels op producten en stalen Good Documentation Practices → Richtlijnen om de integriteit van data te garanderen: ALCOA(+): Attributable Legible Contemperaneous Original Accurate Attributable = ‘toekenbaar’ Identiteit van de persoon die de data genereerde/collecteerde/aanpaste /reviewde moet buiten twijfel staan. - Papieren data: bijv. papieren laboschrift, printout balans, papieren logboek toestel - Electronische data: bijv. elektronische laboschrift, software toestellen Opgelet bij maken van wijzigingen aan geschreven data → ‘Foutief schrijfsel’ moet leesbaar blijven + identiteit van persoon die data wijzigde moet toegevoegd worden! Legible = ‘leesbaar’ De data moet gedurende de gehele levensduur van het record leesbaar zijn → Belang van leesbaar schrijven in je laboschrift! Voornamelijk kritiek bij papieren stukken - geen notities maken met potlood en/of vulpen - geen gebruik van thermaal papier voor printouts Opgelet bij maken van wijzigingen aan geschreven data → ‘Foutief schrijfsel’ moet leesbaar blijven + identiteit van persoon die data wijzigde moet toegevoegd worden! Contemporaneous = ‘gelijktijdig’ a. Data moet vastgelegd worden onmiddellijk nadat deze vergaard wordt. b. Waarnemingen moeten genoteerd worden onmiddellijk nadat de waarneming gedaan wordt. - Verzekeren correctheid van data / waarnemingen: Bijvoorbeeld: noteren afgewogen hoeveelheden, waarnemingen tijdens laboproeven, etc. - In elektronische systemen wordt de datum en tijdstip waarop data werd gecollecteerd / gewijzigd / … vaak automatisch opgeslagen. Original Data moet beschikbaar zijn voor een gespecificeerde periode in zijn originele vorm: - De eerste keer dat de data vastgelegd werd - 2 5, 10, 20, … jaar later nog steeds → afhankelijk van het type document Papieren data: a. Data wordt genoteerd op een gecontroleerde drager - Laboschrift, specifiek formulier, … - Niet eerst op je hand, een stukje papier, labojas, post-it, etc.! b. Kopie en origineel moeten duidelijk van elkaar te onderscheiden zijn - bijv. watermerk op kopie - Kopie wordt gegenereerd volgens een formele procedure Elektronische data a. Data wordt opgeslagen op een gecontroleerde drager - Elektronische laboschrift, software toestel b. Kopie en origineel moeten duidelijk van elkaar te onderscheiden zijn Opgelet: - Chromatogram op PC → origineel - Printout chromatogram → kopie - Kopie wordt gegenereerd volgens een formele procedure Accurate = Data moet juist, volledig en betrouwbaar zijn - Mag geen fouten bevatten - Verbeteringen en wijzigingen moeten duidelijk aangegeven worden Hoofdstuk 5: Productie Principe: - Productie dient plaats te vinden volgens duidelijk afgelijnde procedures - Volgens GMP principes om kwaliteit van eindproduct te garanderen - Moet in overeenstemming zijn met toegekende markt- en fabricatievergunning Specifieke vereisten / acties: a. Uitgevoerd en gesuperviseerd door gekwalificeerd en bevoegd personeel b. Procedures voor het ontvangen, samplen, opslaan, labelen, afleveren, processen, verpakken, verdelen en in quarantaine plaatsen van materialen en producten c. Quarantaine van materialen en producten - Alle (inkomende) materialen en producten worden onmiddellijk in quarantaine geplaatst na ontvangst of productie - Enkel na officiële vrijgave (na kwaliteitscontrole) mogen deze worden gebruikt / gedistribueerd d. Preventie (kruis)contaminatie tijdens productie- en verpakkingsproces - Geen opslag/productie van pesticiden en herbiciden in productie- en opslagruimtes - Risico voor (kruis)contaminatie dient in kaart gebracht te worden (Quality Risk Management): - Ontwerp van gebouwen, apparatuur en het productieproces zelf - Flow van personeel en materialen - Microbiologische controles en schoonmaakprotocollen - Karakteristieken van API, productieproces e. (re-)Validatie van productie-processen en –procedures f. Startmaterialen: - Vereisten voor leveranciers van startmaterialen (excipiënten, API) - Labelling - Startmaterialen moge pas gebruikt worden na vrijgave: - Verantwoordelijkheid voor het test van startmaterialen ligt bij de producent van het finale geneesmiddel! g. Intermediaire producten (bijv. granules): - Bewaard onder geschikte omstandigheden (temperatuur, vochtigheid, licht, etc.) - Onderworpen aan in-process controles en omgevingscontroles indien nodig - Afwijkingen van de verwachte opbrengst (yield) dienen gedocumenteerd en onderzocht te worden h. Verpakkingsmaterialen: - Belangrijk onderdeel van het eindproduct! - Geen ongeautoriseerde toegang tot verpakkingsmaterialen - Vrijgegeven door bevoegd personeel volgens gedocumenteerde procedure  i. Verpakken van geneesmiddelen: - Voorzorgen om (kruis)contaminatie, verwisselingen, etc. te voorkomen - Werkruimte en te gebruiken materialen en toestellen dienen proper te zijn - Geen overbodige materialen aanwezig in werkruimte → Verwisselingen voorkomen - Al het verpakkingsmateriaal wordt nagekeken bij ontvangst → hoeveelheid, identiteit en conform de verpakkingsinstructies - Labelen zo snel mogelijk na afvullen en verzegelen van de verpakking → verwisselingen / vergissingen vermijden - On-line controle van het product tijdens het verpakkingsproces: - Algemeen uitzicht, volledigheid, correcte producten en verpakkingsmaterialen, etc. - Documenteren en onderzoeken van onregelmatigheden - Te veel aan verpakkingsmateriaal (met batch-nummer) dient vernietigd te worden volgens een gedocumenteerde procedure. j. Afgewerkte producten: - In quarantaine geplaatst tot vrijgave door de bevoegde persoon → na kwaliteitscontrole (hoofdstuk 6) - Opslag onder geschikte condities k. Afgewezen en geretourneerde materialen: - Duidelijk gelabeld en opgeslagen als dusdanig - Hergebruik van dergelijke materialen enkel uitzonderlijk toegelaten - Enkel indien de kwaliteit van het eindproduct gegarandeerd kan worden - Bijkomend testen kwaliteit is mogelijk → verantwoordelijkheid kwaliteitscontrole-afdeling - In geval van twijfel: hergebruik van deze materialen niet toegestaan Hoofdstuk 6: Kwaliteitscontrole (QC) Quality Control is that part of Good Manufacturing Practice which is concerned with sampling, specifications and testing, and with the organisation, documentation and release procedures which ensure that the necessary and relevant tests are actually carried out and that materials are not released for use, nor products released for sale or supply, until their quality has been judged to be satisfactory. - GMP Hoofdstuk 1 - Kwaliteitsbeheer → Een meer uitgebreide beschrijving van het kwaliteitscontrole-proces komt later in deze cursus nog aan bod Principe: - Materialen en producten mogen niet vrijgegeven worden voor gebruik/verkoop vooraleer de kwaliteit ervan is aangetoond - API - Intermediaire producten - Verpakkingsmateriaal - Geneesmiddel - Kwaliteitscontrole-afdeling dient onafhankelijk te zijn van de productie-afdeling Specifieke vereisten / acties: Good Quality Control Laboratory Practice a. Gebouwen en apparatuur: volgens algemene vereisten in Hoofdstuk 3 b. Documentatie: volgens principes in Hoofdstuk 4 (GDP!) c. Staalname: - Volgens procedure: methode, te gebruiken apparatuur, aantal stalen, recipiënt, labeling, opslag, etc. - Staal moet representatief zijn voor het hele lot  d. Testen: - Test methodes moeten gevalideerd zijn - Methodes gebruikt voor in-process controles tijdens productie moeten goedgekeurd zijn door QC - Specifieke vereisten voor documentatie e. Stabiliteitstesten: - Ook na het op de markt brengen is men verplicht de stabiliteit van het geneesmiddel te blijven monitoren → Verzekeren dat het product kwaliteitsvol blijft gedurende de toegekende shelf-life (houdbaarheid) - Focus op geneesmiddel in finale verpakking, maar kan ook op bulk (intermediair) product indien nodig - Significante negatieve trends of buiten-specificatieresultaten moeten gemeld worden bij de bevoegde autoriteiten f. Technische transfer van test methoden: = officiële overdracht van test methode van het ene (transferring lab) naar het andere labo (receiving lab) » bijv. toevoegen van een tweede QC-lab bij uitbreiden verkoop geneesmiddel naar andere werelddelen - Enkel na een succesvolle transfer mag het ontvangende lab de testmethode uitvoeren voor officiële doeleinden - Wordt uitgevoerd aan de hand van een geverifieerd en gedetailleerd protocol Hoofdstuk 7: Uitbestede activiteiten Principe: - Uitbestede activiteiten moeten duidelijk gedefinieerd zijn, overeengekomen tussen beide partijen en gecontroleerd worden om de kwaliteit van het product / de uitbestede activiteit te verzekeren. - Duidelijk afgebakende verantwoordelijkheden van beide partijen Voorbeelden van uitbestede activiteiten: - Productie van API, intermediaire producten - Verpakken van geneesmiddel - Kwaliteitscontrole op API, intermediaire producten en/of geneesmiddel Hoofdstuk 8: Klachten en recalls Principe: - Het bedrijf dient een systeem en geschikte procedures te implementeren om klachten (incl. mogelijke kwaliteitsdefecten) vast te leggen, te evalueren, te onderzoeken en te reviewen. - Het bedrijf dient een systeem en geschikte procedures te implementeren om – indien nodig - op een effectieve en tijdige manier medicinale producten uit het distributienetwerk te halen. CHIPPING BARSTEN Voorbeelden van kwaliteitsdefecten: a. Fysieke defecten:  b. Contaminatie: - Viable contaminanten (bacteriën, virussen, schimmels) - Non-viable contaminanten (bv. vreemde partikels) c. Verpakkingsdefecten: - Verkeerde etikettering - Vervalsingen - Lekkage, beschadigingen, … - Primaire vs. secundaire verpakking d. Degradatie van actief bestanddeel: - Patiëntenrisico: veiligheid en therapeutische efficaciteit e. Verkeerde dosering: - Onderdosering: risico voor therapeutische efficaciteit - Overdosering: risico op bijwerkingen / toxiciteit Specifieke vereisten / acties: a. Klachten worden onderzocht door getraind en ervaren personeel: - Onafhankelijk van commerciële afdelingen van het bedrijf (i.e., sales en marketing) - Qualified Person dient betrokken te worden / op de hoogte te zijn van onderzoek - Inter-disciplinaire teams b. Behandelen van klachten: - Volgens geschreven procedure - Alle klachten moeten behandeld worden c. Onderzoeken van klachten: Volgens geschreven procedure - Alle klachten moeten onderzocht worden - Reikwijdte van mogelijks kwaliteitsdefect ( → andere batches?) - Eerdere gelijkaardige klachten? - Te ondernemen actie: - Proportioneel met het risiconiveau - Effectief en tijdig om veiligheid patiënt te waarborgen - Op de hoogte brengen betrokken autoriteit(en) in geval van herroepen product d. Root-cause analysis (RCA) en CAPAs - Root-cause analysis = oorzaakanalyse - Onderzoek naar de onderliggende oorzaak van een kwalititeitsdefect » Verschillende methodes bijv. fishbone diagram (‘vissengraat diagram’) → Algemene aanpak oorzaakanalyse volgens het fishbone principe  - CAPAs = Corrective And Preventive Actions - Corrective action(s) = actie(s) om het gestelde probleem (= kwaliteitsdefect) onmiddellijk op te lossen (→ reactief) - Preventive action(s) = actie(s) om te voorkomen dat eenzelfde/gelijkaardig probleem opnieuw opduikt in de toekomst (→ proactief) - Gebaseerd op conclusie(s) van root-cause analyse - Effectiviteit dient gemonitord en geëvalueerd te worden. - Review en trending om na te gaan of bepaalde kwaliteitsdefecten een terugkerend probleem vormen e. Product recalls en andere risico-verminderende acties: - Procedures om proces te sturen (regelmatig gereviewed en geüpdatet) - Herroepen van het product moet efficiënt en tijdig gebeuren → traceerbaarheid! - Reikwijdte van de herroeping in overleg met betrokken autoriteiten - Één lot, meerdere loten, alle loten, … ? - Herroepen producten moeten als dusdanig geïdentificeerd worden en apart gestockeerd worden in afwachting van vernietiging of hergebruik - Effectiviteit van acties om producten te herroepen moet regelmatig geëvalueerd worden - Bijv. aan de hand van ‘mock recalls’ Hoofdstuk 9: Zelfinspectie Principes: - Dienen uitgevoerd te worden om de implementatie van GMP principes te monitoren en correcties door te voeren indien nodig. - Alle GMP principes (hoofdstukken 1 t.e.m. 8) moeten op regelmatige basis geëvalueerd worden. - Zelfinspecties moeten op een onafhankelijke en gedetailleerde manier plaatsvinden - Bijv. audit door een externe partij - Zelfinspecties moeten gedocumenteerd worden incl. observaties, acties ter verbetering, etc.